1 курс / Психология / Руководство_по_аддиктологии_Практическое_пособие_Менделевич

12.1.Общиепредставленияобопиоидах

Специфические места связывания опиоидов, расположенные в различных зонах нервной системы млекопитающих, были идентифицированы в 1973 г. и получили название опиоидныхрецепторов (Pert, Snyder, 1973; Simon etal., 1973; Terenius, 1973; Hughes et al., 1975). Вскоре после этого открытия были обнаружены эндогенные нейропептиды, имеющие сродство с опиоидными рецепторами — эндорфины.

Максимальная концентрация опиоидных рецепторов отмечается в структурах ЦНС, осуществляющих болевую,

эмоциональную, температурную регуляцию, а также регуляцию уровня сознания, пищевого и сексуального поведения,

сосудистого тонуса, иммунной защиты и ряда других физиологических функций. Наконец, что наиболее важно для аддиктивнои патологии, опиоидные рецепторы и их эндогенные лиганды играют ключевую роль в функционировании церебральной

«системы вознаграждения» (reward system), включающей нейроны locus coeruleus, миндалины, tegmentum, nucleus accumbens и

префронтальных отделов мозговой коры. Изменение активности нейронов «системы вознаграждения» лежит в основе психической зависимости от ПАВ, о чем подробнее говорится ниже.

Опиоидергические нейроны, опиоидные рецепторы и эндогенные опиоиды принимают непосредственное участие не только в формировании зависимости от экзогенных опиоидов (например, героина или алкалоидов снотворного мака), но и в развитии зависимости от любых других ПАВ, в том числе алкоголя. Эта же мозговая система опосредует процессы формирования т. н.

нехимических аддиктивных расстройств, существование которых не связано со злоупотреблением ПАВ. Пример нехимических аддиктивныхфеноменов — болезненное пристрастие к азартным играм (pathological gambling).

Есть несколько типов опиоидных рецепторов, имеющих разное физиологическое предназначение и неидентичным образом распределенных в ЦНС. Активирующее или, напротив, ингибирующее воздействие на отдельные типы рецепторов определяетразличие в фармакологических эффектах различных опиоидов.

В настоящеевремявыделяютц-(мю), к-(каппа)и 5- (дельта) типы опиоидныхрецепторов. Каждый тип имеет различающиеся в функциональном отношении субтипы (ц,'-, ц2-, к,-, к2-, к3-, 8,- и 62-рецепторы). Наряду с перечисленными тремя типами идентифици-

рованы о- (сигма) и Б- (эпсилон) типы опиоидных рецепторов, однако их биологическая роль и таксономическая принадлежность

(а, с точки зрения некоторых исследователей, и правомерность отнесения к опиоидной группе) нуждаются в уточнении.

Показано, в частности, что фармакологические эффекты сг-агонистов не блокируются налоксоном (Snyder, 1984; цит. по: Brust, 2004).

Имеются основания для предположения о том, что психотомиметические эффекты некоторых синтетических опиоидов (в

частности, меперидина) обусловлены их а-агони-стическим действием. Примечательно, что агонистическую активность в отношении ст-рецепторов проявляют не только опиоиды, но и некоторые галлюциногены, например фенциклидин.

Типология и функциональное предназначение отдельных типов опиоидныхрецепторов отражены в табл. 8.

Отдельные семейства эндогенных опиоидов происходят от собственных полипептидных предшественников,

неидентичным образом (подобно местам их связывания) распределены в структурах ЦНС и другихсистемах организма и имеют

различное физиологическое предназначение.

Олигопептидный предшественник энкефалинов — проэнкефалин (обозначаемый в некоторых классификациях как проэнкефалин А). Энкефалины обнаруживаются в нервных образованияхорганов пищеварительной системы, в симпатических ганглиях и мозговом веществе надпочечников, а также в структурах ЦНС, участвующих в восприятии и регуляции боли и, кроме того, формирующих т. н. церебральную «систему вознаграждения»: в гиппокампе, в области миндалины, в

околоводопроводном сером веществе, в ростровентрикулярной части продолговатого мозга и в пластинах Рекседа.

Родоначальник всех эндогенных опиоидов, р-эндорфин происходит от проопиоме-ланокортина (ПОМК). Помимо этого пептида, ПОМК служит предшественником эндогенному синтезу меланоцитостимулирующего гормона, адренокортикотропного гормона (АКТГ) и Р-липотропина. В-эндорфин секретируется гипофизом одновременно с АКТГ и проявляет максимальную среди эндогенных пептидов опиоидную активность, обнаруживая более высокую степень связывания с ц-рецеторами и менее выраженную — с 8-рецепторами. Р-эндорфин и неоэндорфины находятся в промежуточной и дистальной частях гипофиза, в

дугоообразном ядре гипоталамуса, в ядре одиночного тракта, в гиппокампе, в околоводопроводном сером веществе и в области

locuscoeruleus.

Предшественником семейства динорфинов служит продинорфин (обозначаемый в ряде классификаций как проэнкефалин В). Продинорфин выступает в роли предшественника не только динорфинов, но также лей-энкефалина, а-неоэндорфина и Р-

неоэндор-фина. Динорфины обнаруживаются в тех же отделах ЦНС, что и другие эндогенные опиоиды, обладают выраженным сродством с опиоидными рецепторами к-типа и проявляют слабое взаимодействие с ц-рецепторами.

Физиологическое значение динорфинов в настоящее время остается неясным. Можно высказать предположение, что с уча-

стием этихвеществ происходятнекоторые психопатологические процессы употребителей наркотических веществ.

Систематическое употребление экзогенных опиоидов (при опийной наркомании или ятрогенном развитии опиоидной зависимости) приводит благодаря механизму отрицательной обратной связи (negative biofeedback) к подавлению синтеза эндогенных опио-идных пептидов. С недостаточным синтезом эндорфинов (наряду с другими причинами) принято связывать возникновение отдельных патологических феноменов (в первую очередь аффективных расстройств), развивающихся в

структуре абстинентных и постабстинентных состояний у больных опийной наркоманией.

Экзогенные опиоиды подразделяются по происхождению (природные, полусинтетические, синтетические) и по типу фармакологического действия (полные и частичные агонисты опиоидных рецепторов, антагонисты и препараты смешанного —

опий; омнопон; морфин; кодеин; тебаин.

Б. Полу синтетические опиоиды: героин; гидрокодон; гидроморфон; оксикодон; оксиморфон; бупренорфин; эторфин.

ный препарат, так и распространяемые российскими продавцами наркотиков кустарно изготовленные субстанции неуточненной химической принадлежности с метадонопо-добной активностью).

В соответствии с типом воздействия на специфические рецепторы, опиоиды подразделяются на агонисты, антагонисты,

частичные агонисты и препараты смешанного (аго-нист-антагонистического) действия.

Опиоидами-агонистами называют вещества, действующие по принципу активации опиоидных рецепторов. Именно агонисты опиоидных рецепторов образуют категорию типичных наркотических анальгетиков, родоначальник и типичный представитель которых — морфин. Героин (диацетилморфин) фармакологически неактивен, но его активные метаболиты, втом числе и морфин, проявляют типичные агонистические эффекты. В эту же категорию входит метадон, широко используемый в заместительной терапии героиновой наркомании.

Антагонисты опиоидных рецепторов. Препараты этой группы связываются с опи-оидными рецепторами по типу конкурентного ингибирования и препятствуют связыванию и фармакологическому действию агонистов. При этом они имеют структурное сходство с опиоидами-агонистами. Антагонисты могут быть полными (налтрексон) или способны проявлять умеренную внутреннюю агонистическую активность, не имеющую практического значения (налоксон). Антагонисты способны блокировать рецепторы по типу конкурентного ингибирования, препятствуя проявлению наркотических эффектов героина и других агонистов, и благодаря этому применяются в превентивной (противорецидивной) терапии опиоидной зависимости.

Частичные (парциальные) агонисты обладают ограниченным или т. н. субмаксимальным действием на опиоидные рецепторы. Связываясь с рецепторами, они оказывают на них агонистическое влияние, но не такое выраженное, как полные агонисты. Агонисти-ческое действие препаратов этой группы проявляется при их изолированном введении или одновременном назначении с малыми дозами полных агонистов. На фоне действия больших доз полных агонистов парциальные агонисты проявляют антагонистическое действие. Способность частичных агонистов к антагонистическому влиянию при взаимодействии с полными агонистами позволяет использовать эти препараты в качестве антидотов при передозировке наркотиков в условиях отсутствия опиоидных антагонистов. Антагонистической активностью парциальных агонистов объясняется их способность усиливать симптомы абстинентного синдрома при назначении в ранней фазе острой отмены героина или других опиоидов.

Типичный парциальный ц-агонист— бупренорфин.

Препараты смешанного (агонист-антагонистического) действия. Эти лекарственные средства проявляют агонистическую активность в отношении одних типов опиоидных рецепторов и антагонистическую — в отношении других. Так, налбуфин выступает частичным агонистом к-рецепторов и антагонистом ц-рецепторов. Благодаря сметанному спектру опиоидной активности налбуфин действует обезболивающе за счет активации к-рецепторов (агонистический эффект), но при этом устраняет супрессию внешнего дыхания, вызванную влиянием ц-агонистов (антагонистический эффект). Антагонистическими эффектами опиоидов смешанного типа объясняется способность препаратов этой группы провоцировать или усиливать синдром отмены наркотиков (например,героина).

Фармакологическое действие парциальных агонистов и агонистов-антагонистов опиоидных рецепторов характеризуется т. н. «потолочным эффектом» (ceiling effect), при котором увеличение дозы вещества выше определенного предела («потолка») не сопровождается увеличением степени обезболивания или нарастанием респираторной су-

препараты снотворного мака — относятся к агонистам опиоидных рецепторов. Главную роль в регуляции боли и формировании опиоидной зависимости играет ц-агонис-тическое действие наркотиков.

Типичным ц-агонистом служит морфин. Он — основной алкалоид снотворного мака, определяющий его наркогенные свойства, и метаболит второго по значимости алкалоида снотворного мака — кодеина. Кроме того, морфин — предшественник фармакологически неактивного героина (диацетилморфина) и наряду с двумя метаболитами определяет высокую степень наркогенного потенциала этого наркотика.

Морфин был выделен из снотворного мака В. Сертюрнером в 1806 г. и стал первым алкалоидом опия, полученным в очищенном виде (Харкевич, 1999). Впоследствии подобным же образом были получены кодеин (1832) и папаверин (1848). В

анестезиологии морфин рассматривается в качестве эталонного наркотического анальгетика, и эффективность других официальных опиоидов оценивается по отношению к т. н. морфиново-му стандарту (10 мг морфина, введенного парентерально).

Метадон (опиоидный агонист, широко применяемый в заместительной терапии героиновой наркомании) имеет профиль фармакологического действия, идентичный таковому у морфина и, следовательно, у героина. Основное различие между морфином и метадоном при их полном фармакодинамическом сходстве заключается в фармакокине-тических свойствах:

метадон, в отличие от морфина, эффективен при приеме внутрь и имеет продолжительный период полувыведения, что лежит в основе его длительного фармакологического действия.

Фармакологическое действие морфина и его аналогов включает следующие основные компоненты.

Психотропные эффекты. Специфическое психотропное действие опиоидов, с которым связана их способность вызывать наркотическую зависимость, проявляется благодушием, безмятежностью, ощущением общего психического и физического комфорта. Снижение уровня сознания при действии опиоидов наблюдается в сонливости и «клевках носом».

Снотворно-седативное действие опиоидов характеризуется определенной обратимостью. Эта обратимость выражается повышением уровня сознания («пробуждаемо-стью») лиц, находящихся в состоянии наркотического опьянения, при воздействии внешних стимулов (например, когда обращаются к ним вслух или при тактильном раздражении). Лабильность уровня бодрствования, в зависимости от внешних стимулов при сохранности болеутоляющего действия, составляет принципиальное отличие опиоидов от средств для наркоза, анальгетические эффекты которых неотделимы от фармакоген-ного угнетения сознания.

Чрезмерная сонливость и недостаточная «пробуждаемость» могут свидетельствовать об угрозе передозировки опиоидов или сочетанной интоксикации; и то и другое представляет угрозу для жизни больных и требует проведения неотложных токсикологических мероприятий.

У здоровых лиц, интактных к опиоидам и не предрасположенных к злоупотреблению ПАВ, первые пробы этих веществ часто сопровождаются неприятными ощущениями.

Чрезвычайно интересна и далека от понимания универсальность психотропного действия морфина и его аналогов, иногда достигающая степени парадоксальности. Так, опиоиды у одного и того же больного проявляют гипноседативное действие в вечернее и ночное время, и возбуждающее, взбадривающее — в утренние и дневные часы. Иными словами, в разное время суток наркотик демонстрирует наиболее востребованные,

ния. Выраженное превышение индивидуального порога дозы приводит к остановке дыхания как наиболее типичной причине смерти больныхопийной наркоманией.

Максимальное урежение ЧДД достигается в течение 5-10 минут после внутривенного введения, в течение 30 минут — после внутримышечного и 90 минут — после подкожного введения морфина. Респираторные эффекты героина развиваются еше быстрее в связи с более высокой липофильностью,обеспечивающей ускоренное поступление наркотика в мозг.

Респираторная супрессия быстрее развивается при синергическом взаимодействии опиоидов с транквилизаторами,

снотворными средствами и алкоголем. Сочетанный прием опиоидов и другихсупрессоров ЦНС повышает риск развития апноэ и летального исхода даже при употреблении относительно небольшихдоз наркотика.

Подавление кашлевого рефлекса связано с прямым угнетающим влиянием опиои-дов-агонистов на кашлевой центр продолговатого мозга и не обнаруживаетпрямой связи с респираторной супрессией.

Глазные эффекты. Главный и наиболее наглядный офтальмологический эффект опи-оидов-агонистов, способствующий наряду с другими клиническими признаками распознаванию опийной наркомании, — миоз.

Сужение зрачков связано с активацией парасимпатическихнейронов сегмента Эдин-гера—Вестфаля ядра глазодвигательного нерва. Как и многие другие эффекты ц-агонис-тов, миоз представляет собой дозозависимую реакцию. «Точечный зрачок» —

патогно-моничный симптом острого массивного отравления опиоидами, угрожающего жизни больного и требующего проведения неотложных реанимационных мероприятий.

Сужение зрачков, вызванное опиоидами, устраняется атропином (препараты, содержащие атропин, иногда используются больными опийной наркоманией с цельюднесимуляции наркотического опьянения).

Необходимо принимать во внимание, что при развитии комы у лиц с передозировкой наркотиков миоз может сменяться мидриазом,что объясняется нарастанием церебральной гипоксии.

Опиоиды повышаютспособность каккомодации и снижаютвнутриглазноедавление.

Влияние на желудочно-кишечный тракт. Благодаря центральному и периферическому действию опиоиды подавляют продольную перистальтику тонкого и толстого кишечника (при этом поперечная перистальтика обычно усиливается). Под действием опиоидов возрастает тонус гладкой мускулатуры отдельных сегментов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), и в первую очередь антрального отдела желудка. Базальная секреция желез ЖКТ подавляется. Замедление пассажа кишечного содержимого способствует усилению абсорбции воды, повышению вязкости и плотности каловых масс, что приводит к развитию обстипации (запоров).

Под влиянием опиоидов значительно (в 10 и более раз) повышается тонус гладкой мускулатуры желчных путей, что может послужить причиной развития желчной колики. Сокращение сфинктера Одди под влиянием опиоидов может вызвать билиарный и панкреатический рефлюкс.

Сердечно-сосудистая система. Супрессивное действие опиоидов на гемодинамику обусловлено многими механизмами,

в том числе подавлением обратного захвата (reuptake) норадреналина симпатическими нервными окончаниями (Nagaoka et al., 2002).

Отрицательное хронотропное влияние опиоидов на миокард приводит к развитию брадикардии. Системное артериальное давление благодаря прямому и опосредованному влиянию опиоидов на гладкие мышцы сосудов и уменьшению периферического сосудистого сопротивления снижается.