5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Синдром_отмены_опиоидов_Ережепов_Н_Б_,_Кусаинов_А_А_,_Прилуцкая

УДК 616 ББК 54.10 К 94

Ережепов Н.Б., Кусаинов А. А., Прилуцкая М. В., Рамм А. Н.

Синдром отмены опиоидов (патогенез, клиника, лечение): Методические рекомендации. – Павлодар, 2010. – 42 с.

ISBN 9965 – 08 – 386 – Х

Методические рекомендации разработаны Н.Б. Ережеповым, А.А. Кусаиновым, М.В. Прилуцкой, А.Н. Раммом.

Предлагаемые методические рекомендации предназначены для практикующих врачей психиатров, наркологов, токсикологов, реаниматологов.

Данное пособие направлено на устранение пробелов в системе знаний в области патогенеза, клиники и подходов к лечению синдрома отмены, развивающегося у больных с зависимостью от опиоидов. Представленные в данной работе методики были разработаны и апробированы в отделении психотерапии и медикаментозной коррекции и отделении психотерапии реабилитации РГКП «Республиканский научно-практический Центр медико-социальных проблем наркомании» и имеют практическую направленность.

УДК 616 ББК 54.10

Рецензенты:

Доктор медицинских наук Б.Б. Джарбусынова Доктор медицинских наук Ю.А. Россинский

Методические рекомендации рассмотрены на заседании Учёного совета Республиканского научно-практического центра медико-социальных проблем наркомании (председатель учёного совета – А. Л. Катков, протокол № 233 от 1 октября 2010 г.).

Одобрено и рекомендовано Республиканским центром инновационных технологий медицинского образования и науки Министерства здравоохранения Республики Казахстан (протокол от «19» ноября 2010 года № 12).

4108000000

К 00(05) − 09

ISBN 9965 – 08 – 386 – Х

© РГКП “Республиканский научно-практический Центр медико-социальных проблем наркомании” Республика Казахстан, Павлодар, 2010

Оглавление

Актуальность проблемы Патогенез опийного синдрома отмены

Клиника опийного синдрома отмены Лечение опийного синдрома отмены Список используемой литературы

Приложение № 1. Шкалы определения степени тяжести психопатологических расстройств в абстинентном периоде (по Р. А. Кардашяну)

Актуальность проблемы

Проблема наркомании, в последние годы, достигнув глобальных масштабов, обрела многогранный характер, включая экономический, медицинский, социальный, правовой, а также воспитательный аспекты (Бохан Н. А., Катков А. Л., Россинский Ю. А., 2005) [3]. Не смотря на регистрируемое незначительное снижение заболеваемости лиц, страдающих опийной зависимостью в 2007 году по сравнению с 2006 годом (с 37,1 до 35,6 на 100 000 населения) [16], данная форма наркомании остаётся одной из самых распространенных форм зависимости в Республике Казахстан (далее РК). Соответственно, поиск современных методов лечения является наиболее важной задачей для наркологической службы РК.

Согласно современным представлениям, основными принципами лечения наркологических заболеваний, сформулированными в 1990 году академиком Н. Н. Иванцом, являются добровольность, индивидуальность, комплексность и полный отказ от употребления наркотиков и других психоактивных веществ (далее ПАВ). Исходя именно из принципа комплексности, становится понятным, почему наряду с психотерапевтическими и другими реабилитационными мероприятиями, не менее важное значение имеет и медикаментозное сопровождение больного на всех, особенно на начальных этапах лечения. Ещё в 1900 году исследователями D. Gerstein и H. Harwood [23] подчеркивалось, что на дезинтоксикационно-стабилизационном этапе (абстинентный и постабстинентный периоды) главными целями должны быть: безопасное лечение осложнений, обеспечение воздержания и формирование установки на реализацию стратегий осуществления когнитивных и поведенческих изменений, которые должны лечь в основу дальнейших усилий по реабилитации.

Современное представление об опийной наркомании, как одной из форм химической зависимости, базируется на представлении, что любая хроническая интоксикация наркотическими препаратами вызывает дисбаланс в определённых нейрохимических системах мозга, и в восстановлении данного дисбаланса ведущая роль принадлежит психофармокотерапии.

В данном пособии нами сделана попытка систематизировать современные представления о патогенезе и клинике опийного абстинентного синдрома, а так же представлено описание лучших методик его коррекции, в том числе и тех, что были апробированы в РНПЦ МСПН. Помимо этого, в работе приведён краткий перечень препаратов, используемых при детоксикации, и дано описание их терапевтической эффективности, возможных осложнений и побочных эффектов.

Патогенез опийного абстинентного синдрома

Доминирующие в клинической наркологии синдромологические построения, к сожалению, в большей своей части патогенетически достаточно не обоснованы, не объяснены. Учеными предпринимаются попытки систем-

ной интерпретации синдромов зависимости с позиций психологических, клинико-психопатологических и биолого – физиологических выкладок. Последнее направление среди прочих находится в выгодном положении в виду собственной эксвизитности, объективности и доказательности. Именно в рамках данного направления представляется возможным вычертить ряд основных, если даже не узловых, патогенетических звеньев зависимости.

Влияние ПАВ на организм человека проявляется в трех различных аспектах:

1)влияние на системы и структуры мозга → синдром зависимости;

2)воздействие на внутренние органы → коморбидная патология, осложнения токсического генеза;

3)воздействие на генетический аппарат → генетическая патология →

трансляция зависимости и иных поведенческих и характерологических расстройств в восходящих поколениях.

Согласно теории «функциональной системы» (П. К. Анохин, 1970) инициация и закрепление новых форм поведения, потерявшего адаптационную ценность, реализуется через механизмы подкрепления. Подкрепляющие агенты, генерируя эмоциональное состояние положительной модальности, закрепляют ту или иную поведенческую реакцию, автоматически повышая повторение её при повторном предъявлении стимула. Таким образом, формируется аддиктивное поведение, сутью которого является направленный поиск и самовведение ПАВ. Искусственный химический агент становится «суррогатом» естественного подкрепления. Хроническое введение ПАВ приводит к развитию толерантности, проявляющейся ослаблением специфических центральных эффектов. «Вторичный дефицит» преодолевается увеличением дозы и усиливает мотивацию. Одновременно формируется синдром отмены, включающий в себя аверсивные черты, которые также стимулируют самовведение наркотика и соответственно аддиктивное поведение. Итог – формирование нового гомеостаза организма на фоне хронического введения ПАВ.

Любая функциональная система, в том числе патологическая, по своей природе гомеостатична: гомеодинамика – удел организма в целом. Целью любой гомеостатической системы является недопущение дефицита чеголибо. Она способна лишь удерживать некий параметр в пределах некой полосы. Её конечные цели никогда не могут быть выражены в категориях присутствия. «Положительные цели» (присутствия чего-либо) всегда продукт интеграции всех уровней организма в целом. «Наркотическая программа» имеет одну цель – недопущение прекращения поступления в организм наркотиков. Поэтому, воспроизводя саму себя, она полностью игнорирует интересы целостного организма [1].

Нейрофизиологические механизмы развития зависимости от ПАВ базируются в стволовых и лимбических структурах мозга (система положительного подкрепления). Нейрональные связи между этими центрами, именуемые подкрепляющими системами, имеют различную химическую принадлежность [21]. Образования этих областей участвуют в регуляции эмо-

ционального состояния, настроения, мотивационной сферы, психофизиологического тонуса, поведения человека в целом, его адаптации к окружающей среде. Фокусом нейробиологических механизмов для положительно подкрепляющих эффектов ПАВ являются: мезокортиколимбическая система и её связь с базальной частью переднего мозга (ядра и подушка миндалины, обонятельная система, структуры гиппокампа, перегородка, таламус, вентротегментальная область и прилежащее ядро) [22]. Последние исследования доказали участие в патогенезе зависимости клеток голубого (синего) пятна, отвечающего за регуляцию памяти, внимания, участвующего в формировании реакции на стресс и в организации вегетативных и гормональных функций. Вместе с тем, механизмы активации систем вознаграждения для различных ПАВ могут различаться. Например, для амфетаминов инициация процесса контролируется прилежащим ядром, а для кокаина – префронтальной корой. Для опиатов/опиоидов такими "критическими" структурами считаются вентральная область покрышки, прилежащее ядро, гиппокамп, гипоталамус [2].

Механизмы подкрепления в зависимости от модальности трансформируемого ими эмоционального компонента подразделяются на положительные и отрицательные. Поэтому считается, что мезокортиколимбическая система является и звеном сложного механизма изменения эмоциональности в сторону её возрастания или убывания. ПАВ обладают положительными подкрепляющими свойствами (positive reinforcement, rewarding effects, pleasurable effects, hedonic effects), благодаря способности вызывать яркие эмоциональные реакции.

Значительная роль в патогенезе зависимости отводится различным нарушениям функционирования нейромедиаторных систем (дофамин-, опиоид- , гамма-аминомаслянокислотно (ГАМК)- и глутаматергической), центральных механизмов стресса (система кортиколиберин – адренокортикотропного гормона (АКТГ) - глюкокортикоиды), а также нейропептидам (субстанция P, тахикинины, энкефалины), участвующим в формировании боли и аналгезии. Большая часть классических исследований прошлых десятилетий была посвящена выявлению роли лишь дофаминовой медиации как основного механизма реализации подкрепляющего стимула. Необходимо добавить, что эти системы не в одинаковой степени вовлекаются в формирование патологического процесса. Специфика разных видов наркоманий определяется долевым или преимущественным вовлечением той или иной медиаторной системы в патогенез зависимости. Если при алкоголизме и зависимости от стимуляторов, в первую очередь - вовлекается дофаминергическая система мозга, то при опийной зависимости - опиоидная и глутаматергическая системы, а при зависимости от транквилизаторов и барбитуратов – ГАМКергическая система головного мозга [10].

С другой стороны, в норме изменение параметров функционирования одной системы сопровождается немедленным компенсаторным ответом со стороны других систем. Этот механизм позволяет организму не только оптимально реагировать на раздражитель, но и возвращаться к исходному уровню

функционирования. Межмедиаторные взаимодействия осуществляются через ионные каналы, вторичные мессенджеры, G - протеины (гуанозинтрифосфат / гуанозиндифосфат - связующие белки), а также с помощью других участников нейромедиации. При этом серотонинергическая и ГАМКергическая системы наделены специализированными функциями регуляции межмедиаторного баланса. Вовлечение межмедиаторных взаимоотношений в патогенезе зависимости подтверждается и тем обстоятельством, что ПАВ, будучи лигандами различных медиаторных систем, вызывают сходные нейрофизиологические феномены.

Таким образом, рассмотрение механизма формирования зависимости в контексте комплексной медиаторной системы, воспроизводящей модель целостного клеточного ответа, позволяет приблизиться к пониманию развития зависимости, а в рамках этого и вскрытию механизмов роста толерантности, абстиненции, постабстинентных проявлений, ремиссии, срыва.

Дофаминовый механизм генеза опиоидной зависимости

Дофаминергические нейроны А10 вентральной области покрышки и проекции этих нейронов в прилежащее ядро (в основном в его кору), в префронтальную кору, другие лимбические структуры являются центральным звеном системы вознаграждения. Тоническая активация системы вознаграждения медиируется высвобождающимся в прилежащем ядре дофамином через D1- и, возможно, через D2-рецепторы. К нейроанатомическим субстратам системы награды относят также голубое пятно, миндалину, околопроводное серое вещество, латеральный гипоталамус, шов, бледный шар.

В регуляции функциональной активности дофаминергической (ДАергической) мезолимбической системы вознаграждения принимают участие опиоидные рецепторы всех трех типов (ми, дельта и каппа). µ и δ - опиоиды активируют дофаминергические нейроны А10 вентральной области покрышки опосредованно – за счёт блокирования тормозных ГАМК - интернейронов. При этом усиливается базальная секреция дофамина в nucleus accumbens (прилежащее ядро), и активируется система вознаграждения. Каппа - рецепторы тормозят экзоцитоз дофамина в прилежащем ядре (пресинаптическое торможение). Подавление выброса дофамина в nucleus accumbens сопровождается развитием синдрома отмены (дисфория, тревожность и др.). Такие эффекты вызывают каппа - агонисты. Активация ДА - ергической мезолимбической системы награды связана с µ и δ1-опиоидными рецепторами, а δ2 - агонисты могут инициировать эффекты вознаграждения и без участия дофаминовой нейротрансмиссии. Системы вознаграждения имеют определенный уровень реагирования на внешние воздействия. Повышению этого порога могут соответствовать состояния дисфории и ангедонии. Считается, что ДАергический мезолимбический путь - общая мишень для веществ, влияющих на мотивации (аддиктивные или наркогенные агенты), а активация дофаминергической нейротрансмиссии является нейрохимической основой эйфории от психоактивных веществ.

Воздействие наркотиков приводит к интенсивному выбросу катехоламиновых нейромедиаторов из депо, а, следовательно, к более сильной активации системы подкрепления. Такое возбуждение сопровождается положительно окрашенными эмоциональными переживаниями. Свободные катехоламины подвергаются действию ферментов метаболизма и быстро разрушаются. Повторные приёмы ПАВ приводят к истощению запасов нейромедиаторов, что проявляется недостаточно выраженным возбуждением системы подкрепления при поступлении «нормального импульса». Клинически это проявляется в сниженном настроении, ощущении вялости, слабости, переживаниях скуки, эмоционального дискомфорта. Приём наркотика на таком фоне вновь вызывает дополнительное высвобождение нейромедиаторов из депо, что временно компенсирует их дефицит в синаптической щели и нормализует деятельность лимбических структур мозга. Этот процесс сопровождается субъективным ощущением улучшения состояния, эмоциональным и психическим возбуждением. Однако свободные катехоламины вновь быстро разрушаются, что приводит к дальнейшему уменьшению их содержания, ухудшению психоэмоционального состояния и, соответственно, к стремлению вновь использовать наркотик. При длительном употреблении наркотиков может развиться дефицит нейромедиаторов, сам по себе угрожающий жизнедеятельности организма. В качестве механизма компенсации этого явления выступает усиленный синтез катехоламинов и подавление активности ферментов их метаболизма, в первую очередь моноаминооксидазы и дофамин – β - гидроксилазы, контролирующих превращение дофамина в адреналин. Таким образом, стимулируемый очередным приемом наркотиков выброс катехоламинов и их ускоренное, избыточное разрушение сочетаются с компенса- торно-усиленным синтезом этих нейромедиаторов.

При прекращении приёма наркотиков усиленного высвобождения катехоламинов из депо не происходит, но сохраняет их ускоренный синтез. В биологических жидкостях и тканях накапливается дофамин. Этот процесс обусловливает развитие основных клинических признаков абстинентного синдрома – высокой тревожности, напряженности, возбуждения, подъема артериального давления, учащение пульса, появления других вегетативных расстройств, нарушения сна.

Уровень дофамина в крови четко коррелирует с клинической тяжестью абстинентного синдрома. Превышение его вдвое против исходного сопровождается картиной тяжёлого абстинентного синдрома, а при превышении в три раза, как правило, развивается острое психотическое состояние.

Исследования последних лет показали, что вариабельность, патокинез клинической картины опийных абстинентных синдромов определяется не столько уровнем абсолютного прироста дофамина при медиаторном «взрыве», но и, в большей части, его увеличением относительно других представителей катехоламиновой системы. Наиболее тяжелая клиническая картина абстинентного синдрома с выраженными алгическимим расстройствами сопровождается усилением экскреции одного из метаболитов дофамина – 3,5 - диоксифенилуксусной кислоты. Выраженная активность симпатоадреналовой

системы и норадреналина обуславливает нарастание тяжести психосоматовегетативных расстройств. Чем выше соотношение дофамин/норадреналин (ДА/НА), тем сильнее проявляются алгические и вегетативные расстройства. Алгические нарушения усиливаются и при резком возрастании уровня адреналина. Изменение коэффициента норадреналин/адреналин (НА/А) в сторону снижения отражает более высокую реактивность мозгового слоя надпочечников с более выраженным усилением секреции адреналина на фоне выброса и быстрого разрушения в синапсах норадреналина. Корреляция уровня экскреции катехоламинов, особенно адреналина, со степенью выраженности клинических проявлений синдрома отмены объясняется гиперфункционированием адаптационных систем организма, усиливающих работу при любых, неспецифических стрессорных воздействиях. Симпатоадреналовая система с адреналином в качестве основного гормона играет одну из определяющих ролей при адаптации к неблагоприятным воздействиям на организм. Увеличение уровня дофамина и его метаболитов отражает состояние центральных дофаминовых нейрональных систем.

Роль адренергической системы в развитии опиоидной зависимости

Всвязи с появлением исследований, определяющих важную роль в подкрепляющем эффекте наркотиков дофаминовой системы мозга, дофамин стал считаться основным медиатором формирования зависимости. Норадренергической системе отводилась роль вторичного регулятора неспецифических эффектов опиатов и стимулятора вегетативных и двигательных компонентов абстинентного синдрома. Получены данные, свидетельствующие об особенностях изменений функционального состояния α2 - адренорецепторов

впериод длительного употребления наркотических соединений. Выявлена десенситизация указанных рецепторов на постсинаптическом уровне. Определено, в частности ослабление воздействия агонистов (клонидин) на указанные рецепторы. При длительном введении опиоидов наркотик вызывает гиперчувствительность α2 - адренорецепторов на пресинаптическом уровне. Основная задача пресинаптических α2 - адренорецепторов заключается в торможении выделения норадреналина. Постсинаптические α2 - адренорецепторы участвуют в регуляции выделения медиаторов других медиаторных систем. Десенситизация на постсинаптическом уровне и гиперчувствительность на пресинаптическом отражает процессы, связанные с адаптацией рецепторов к функционированию в условиях со сниженной норадренергической активностью, обусловленной длительным действием наркотика. В период отнятия наркотика количество тормозящих рецепторов увеличивается, что является компенсаторным механизмом на гипочувствительность рецепторов к действию норадреналина в условиях повышенного содержания его в мозге.

Впериод формирования ремиссий активность α2- адренорецепторов гипоталамуса сокращается, снижается также и способность к их восстановлению. Следствием снижения активности норадреналовой системы является высокий риск психоэмоциональных нарушений в ремиссионный период [10].

Роль серотонинергической системы в патогенезе зависимости от опиоидов

Интерес представляет исследования места серотониновой системы в развитии симптомов отмены. У всех пациентов с синдромом отмены достоверно определяется повышенный уровень экскреции свободного серотонина. Известно, что серотониновая система является одной из универсальных тормозных систем головного мозга, поэтому увеличение её активности при развитии синдрома отмены, скорее всего, означает компенсаторную активизацию тормозных механизмов на фоне гиперактивации нейронных систем. Резкое увеличение уровня серотонина говорит о хорошей сохранности функции серотонинергической системы и, возможно, является одной из причин быстрой редукции умеренно выраженных проявлений абстинентного синдрома. В этом смысле делаются предположения, что непосредственного участия в патогенезе синдрома отмены серотониновые системы головного мозга не принимают, а их реакция на формирование абстинентного состояния имеет адаптивный характер. В ходе ряда исследований получены данные о снижении силы и выраженности серотонинового ответа по мере увеличения стажа наркотизации. Особенно выраженным медиаторный дефицит становится после редукции симптомов отмены. Отсюда закономерен вывод, что данная медиаторная система имеет основополагающее значение в определении динамики постабстинентных проявлений, а именно, симптомов дефицитарного круга [10].

Роль системы ГАМК - глутамат в развитии опиоидной зависимо-

сти

Глутамат и гамма - аминомасляная кислота (ГАМК) – самые распространенные информационные посредники (нейромедиаторы) в головном мозге. ГАМК – основной нейромедиатор локальных сетей коры, создающий таким образом матрицы лексикона, а глутамат – основной посредник пирамидных путей и корково - подкорковых связей, обеспечивающий тот сегмент долговременной памяти, где хранится информация о постпроизвольных действиях. Кроме того, установлено, что в мозге ГАМК является основным тормозным нейромедиатором, а глутамат – основным возбуждающим. ГАМК действует через систему хлоридных каналов («анионных шлюзов»), а глутамат – через систему кальциевых каналов. При воздействии глутамата на его рецепторы в клетку устремляются ионы кальция. Некомпенсированный избыток глутамата может вызвать массовую гибель нейронов. В основе данного процесса – «эксайт» - феномена - лежат три механизма: с одной стороны - неконтролируемое возбуждение клеток, с другой - блокада внутриклеточных энергетических циклов, с третьей – запуск каскада синтеза оксида азота.

В нервной системе, в частности, в мозге, оксид азота (NO) является одним из важнейших факторов энергоинформационного сопряжения – подобно нейропептидам и семейству глутамата. Окись азота также обеспечивает метаболический контроль информационных потоков. Она образуется в определённых условиях под воздействием определённых сигналов, например, под