5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Руководство_по_психофармакотерапии

установленном водителе ритма. Иногда для лечения биполярного расстройства используется блокатор кальциевых каналов верапамил. Описаны случаи выраженной брадикардии при сочетании этого препарата с литием.

Опубликовано несколько сообщений о развитии желудочковых аритмий во время приема лития. В ряде описанных случаев больные получали также нейролептики. В настоящее время известно, что некоторые нейролептики (например, тиоридазин или трифлуперазин) являются антагонистами кальция. Вполне возможно, что причиной возникновения аритмий мог быть эффект нейролептиков или комбинированная токсичность.

Кожные реакции

Кожные реакции появляются при индивидуальной непереносимости лития и не зависят от дозы препарата. Чаще всего возникают акне и псориаз (наиболее частая реакция), макулопапулезная сыпь и фолликулит. В очень редких случаях возможно развитие эксфолиативного дерматита — потенциально смертельно опасной реакции гиперчувствительности. Больным, перенесшим эксфолиативный дерматит, не следует принимать литий в последующем.

Акне

Угреподобные высыпания являются наиболее распространенной кожной реакцией на литий. Если не проводить интенсивного лечения этих высыпаний, они становятся главным препятствием для проведения терапии литием у подростков и молодых людей. Обычно в начале заболевания появляется мономорфная сыпь (все очаги в одинаковой стадии развития), локализующаяся на лице, шее, плечах и спине. Это может быть впервые возникшая сыпь или обострение предшествующего акне. Обычно акне поддается интенсивному лечению стандартными противоугревыми средствами. При устойчивой форме акне следует проконсультироваться у дерматолога, особенно если косметические дефекты являются причиной отказа от приема лития.

Псориаз

Литий может быть причиной появления псориаза или усиливать уже существующий псориаз. Вызванный приемом лития псориаз плохо поддается лечению. Однако после отмены препарата псориаз, как правило, проходит. Принимая решение об отмене лития, необходимо учитывать тяжесть аффективного расстройства. Противосудорожные препараты не влияют на течение псориаза. У некоторых больных с псориазом состояние не ухудшается при приеме лития. Поэтому псориаз не является абсолютным противопоказанием к терапии литием. Однако больным с тяжелой формой заболевания или с псориатическим артритом безопаснее принимать противосудорожные препараты, такие как вальпроаты, карбамазепин, габапентин или ламотриджин.

Другие кожные реакции

Иногда в начале лечения возникают макулопапулезные высыпания (обычно с зудом). В большинстве случаев они проходят самостоятельно. Сообщалось о случаях возникновения бессимптомного фолликулита, который проявляется в виде гиперкератозных эритематозных фолликулярных папул на разгибательных поверхностях, животе и ягодицах. Эти кожные реакции не являются серьезной проблемой и не требуют изменений в терапии литием.

Выпадение волос (алопеция) — редкий побочный эффект лития. При этом необходимо исключить гипотиреоз и другие возможные причины алопеции.

Гематологические эффекты

Литий вызывает небольшой относительный лейкоцитоз с увеличением нейтрофильной массы, но без нарушения функции. Неблагоприятные последствия этого эффекта неизвестны. Фактически, вызванный литием лейкоцитоз используется для лечения лейкопении. Этот эффект лития необходимо знать для того, чтобы не проводить дополнительные исследования при увеличении числа лейкоцитов. Во время терапии литием общее число лейкоцитов редко превышает 15 000.

Увеличение массы тела

Увеличение массы тела является крайне неприятным побочным эффектом, который часто служит причиной отказа от приема лития (Garland et al., 1988). По данным некоторых исследований, у 20% больных, длительно принимающих литий, масса тела увеличивается более чем на 10 кг. Было показано, что литий обладает инсулиноподобным действием на метаболизм углеводов. Нейролептики и циклические антидепрессанты также могут вызывать ожирение (предполагаются гипоталамические механизмы этого побочного эффекта). Больные с полиурией не должны компенсировать потерю жидкости высококалорийными напитками, такими как пиво или лимонад. Некоторым больным полезно проконсультироваться у диетолога. При выраженном ожирении литий можно заменить другим препаратом.

Метаболизм кальция

В единичных случаях и нескольких небольших исследованиях описано незначительное увеличение концентрации кальция и паратиреоидного гормона при приеме лития. Этот эффект появляется крайне редко, если вообще имеет клиническое значение. Однако, так как изменение концентрации кальция в крови связано с некоторыми нервно-психическими расстройствами, при изменении состояния, особенно при появлении депрессии, необходимо измерить концентрацию кальция в плазме крови.

Диагностика и лечение интоксикации, вызванной повышением концентрации лития в плазме крови

При легкой степени интоксикации следует временно прекратить прием лития до нормализации концентрации. Если причина повышения концентрации не обнаружена, следует проверить работу почек

— провести анализ мочи и определить клиренс креатинина.

При интоксикации средней и тяжелой степени больной должен быть госпитализирован. Необходимо назначить натрий и несколько раз в день измерять концентрацию лития в плазме крови. При отсутствии сердечной и почечной недостаточности для быстрого снижения концентрации лития часто эффективно введение физиологического раствора внутривенно со скоростью 150-200 мл в час. Данный метод безопасен при адекватном диурезе.

Острое отравление литием

Острое отравление литием — критическое состояние, которое проявляется характерным клиническим синдромом и развивается при концентрации лития выше 3,0 ммоль/л. Тяжесть и обратимость интоксикации определяются концентрацией лития и продолжительностью приема высоких доз препарата. Поэтому даже при отсутствии клинических проявлений необходимо экстренное лечение. Действительно, на ранних стадиях отравления, несмотря на высокий уровень лития, клинические проявления могут быть относительно легкими, поэтому врач может недооценить опасность ситуации. Для тяжелого отравления характерны как общие, так и неврологические симптомы: тошнота, рвота, диарея, почечная недостаточность, повышение нервно-мышечной возбудимости или мышечная слабость, атаксия, дизартрия, крупный тремор, спутанность сознания, делирий, галлюцинации, эпилептические припадки и ступор. Описаны случаи длительной комы и интолерантности глюкозы. Тяжелое отравление литием может также стать причиной смерти. У больных, переживших тяжелое отравление литием, может развиться длительная мозжечковая атаксия и тяжелая антероградная амнезия.

При лечении острой литиевой интоксикации основной целью является скорейшее удаление лития из организма. Необходимо сделать токсикологическое обследование, для того чтобы выяснить, какие еще препараты принимал больной. Это особенно важно в случае преднамеренной передозировки. Если больной находится в состоянии комы или ступора, в первую очередь следует обеспечить проходимость дыхательных путей (при необходимости с интубацией) и кардиореспираторную помощь. Если с момента отравления прошло менее 4 часов, у больных, находящихся в сознании, необходимо

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

стимулировать рвоту, а больным в коматозном состоянии — сделать промывание желудка. Так как в желудочном соке часто выявляется высокая концентрация лития, показана длительная аспирация желудка.

Несмотря на то что литиевая интоксикация — редкое в настоящее время явление, необходимо соблюдать меры предосторожности. Если концентрация лития не превышает 3 ммоль/л и признаки интоксикации выражены слабо, можно скорректировать нарушения водно-электролитного баланса и нормализовать диурез, вводя физиологический раствор со скоростью 150-200 мл/ч (при адекватном диурезе). В случаях, когда концентрация лития превышает 3 ммоль/л и признаки интоксикации выражены значительно, а также в случаях сниженного диуреза или почечной недостаточности необходимо немедленно провести диализ. Если концентрация лития выше 4 ммоль/л и не снижается в течение нескольких часов при скорости введения физиологического раствора 250 мл/ч, диализ проводится независимо от клинических проявлений. Наиболее эффективным методом является гемодиализ, однако можно применять и перитонеальный диализ. После проведения диализа литий поступает в кровь из тканей, поэтому необходимо определять концентрацию лития в плазме крови. Если через 6 часов после диализа концентрация лития снизилась до 1,0 ммоль/л или менее, можно прекращать проведение диализа.

Причины интоксикации

Хотя повышение концентрации может произойти в результате передозировки, чаще это происходит в результате нарушения баланса натрия. Повышение концентрации лития могут вызывать любые причины, приводящие к истощению натрия, например дегидратация, изменение диеты (либо с целью ограничения соли, либо для снижения веса) или применение диуретиков, вызывающих потерю натрия. Предполагалось, что литиевая интоксикация может возникать при повышенном потоотделении вследствие выполнения тяжелых физических упражнений или жары. Вместе с тем, с потом выделяется достаточное количество лития, поэтому повышенное потоотделение не увеличивает концентрации лития. Литий задерживается в организме в результате нарушения почечного кровотока, которое может быть вызвано приемом большого количества НПВП (кроме аспирина) у восприимчивых больных, больных с заболеваниями почек и системными заболеваниями (сердечная недостаточность и цирроз).

Лекарственные взаимодействия

Этиловый спирт и другие средства, угнетающие ЦНС, включая психотропные и антигипертензивные препараты, взаимодействуют с литием, вызывая седацию или спутанность сознания. Нестероидные противовоспалительные препараты и тиазидные диуретики повышают концентрацию лития и приводят к интоксикации (табл. 4.5). Описаны случаи тяжелой почечной интоксикации при комбинированном применении лития с метронидазолом.

Таблица 4.5. Фармакокинетические взаимодействия с литием

Препараты, повышающие концентрацию лития

Диуретики

-Тиазидные

-Этакриновая кислота

-Спиронолактон

-Триамтерен

Нестероидные противовоспалительные препараты Антибиотики

-Метронидазол (флагил)

-Тетрациклины

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Препараты, снижающие концентрацию лития

Ацетазоламид Теофиллин, аминофиллин Кофеин (слабый эффект)

крови в ионизированной форме. Вальпроевая кислота быстро всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 1-2 часа после приема на пустой желудок и через 4-5 часов после приема с пищей. Дивальпроэкс натрия всасывается медленнее, достигая максимального сывороточного уровня за 3-8 часов.

Таблица 4.6. Препараты вальпроевой кислоты и карбамазепина

*— Препарат не зарегистрирован в России

**— Препарат введен редактором как наиболее известный генерик в России

80-95% вальпроевой кислоты связывается с белками плазмы. Препарат быстро метаболизируется в печени. Активные метаболиты неизвестны. Возможно взаимодействие с другими препаратами, связывающимися с белками плазмы или метаболизируемыми в печени. Период полувыведения вальпроевой кислоты составляет 8 часов, поэтому для лечения эпилепсии рекомендуется принимать препарат 3 раза в сутки. Необходимость разделения дозы на трехкратный прием при биполярном расстройстве не установлена.

Зависимость между концентрацией в плазме крови и антиманиакальным эффектом вальпроевой кислоты выражена слабо. Обычно концентрация поддерживается в диапазоне от 50 до 150 мкг/мл. Для измерения концентрации в плазме крови используют иммунологический анализ или газовую хроматографию.

Точный механизм действия вальпроевой кислоты при биполярном расстройстве неизвестен, однако есть данные, что она повышает синаптическую концентрацию гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) — основного тормозного нейромедиатора головного мозга. Экспериментально показано, что вальпроевая кислота блокирует судорожные эффекты антагонистов ГАМК-А рецептора — пикротоксина и бикукулина. Возможно, вальпроевая кислота и литий имеют некоторые общие механизмы (например, КГС-3β/wnt механизм). Такая возможность активно исследуется в настоящее время.

Показания

Биполярное расстройство

Как упоминалось выше, многие врачи рассматривают вальпроевую кислоту как препарат первого выбора при лечении биполярного расстройства. Если монотерапия вальпроевой кислотой не дает хороших результатов, возможно сочетание с литием, карбамазепином или другими препаратами. Вальпроевая кислота переносится значительно лучше лития и в отличие от карбамазепина редко вызывает развитие толерантности. Вальпроаты часто применяют для длительной профилактики, несмотря на недостаточное количество хорошо спланированных исследований. По данным открытых исследований, вальпроаты более эффективны для предотвращения развития маниакальных, а не депрессивных фаз. Открытые исследования и клинические наблюдения не подтверждают антидепрессивное действие вальпроевой кислоты. Однако при комбинированном использовании вальпроевой кислоты и антидепрессантов риск развития маниакальных эпизодов у биполярных больных может снижаться.

Шизоаффективный психоз

самостоятельно. К ним относятся желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, потеря аппетита, изжога, диарея), седация, тремор и атаксия (табл. 4.7). Для уменьшения желудочно-кишечных симптомов можно принимать вальпроевую кислоту во время еды или использовать такие препараты, как дивальпроэкс, который покрыт оболочкой, растворяющейся в кишечнике. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина, например, ранитидин, также могут ослаблять желудочно-кишечные расстройства, однако имеется риск лекарственных взаимодействий. В начале терапии примерно у половины больных отмечается седативный эффект. При постоянном использовании вальпроевой кислоты этот эффект уменьшается. Седативный эффект может стать серьезной проблемой в том случае, если вальпроевая кислота используется совместно с другими противосудорожными препаратами, особенно фенобарбиталом, который не применяется для лечения биполярного расстройства. Длительное употребление препаратов вальпроевой кислоты может привести к некоторому нарушению когнитивных функций. В этом отношении они несколько хуже карбамазепина, но лучше фенитоина или барбитуратов. Другими побочными эффектами вальпроевой кислоты являются алопеция и увеличение массы тела.

Таблица 4.7. Побочные и токсические эффекты вальпроевой кислоты

Типичные побочные эффекты

Желудочно-кишечные: тошнота, рвота, потеря аппетита, изжога, диарея Гематологические: тромбоцитопения, нарушение агрегации тромбоцитов Печеночные: небольшое повышение активности трансаминаз Неврологические: седация, тремор, атаксия Другие: алопеция, увеличение массы тела

Менее распространенные побочные эффекты

Гематологические: кровоточивость Метаболические: гипераммониемия

Неврологические: нарушение координации, «порхающий» тремор, ступор, кома, поведенческий автоматизм

Тяжелые идиосинкразические побочные эффекты

Гепатит / печеночная недостаточность Панкреатит Высыпания, включая экссудативную эритему

Гепатотоксичность

У 15-30% больных вальпроевая кислота вызывает обратимое бессимптомное повышение активности аспартат-трансаминазы и аланин-трансаминазы, которое служит сигналом для проведения мониторинга, но не для прекращения терапии. Наиболее выраженные нарушения лабораторных показателей отмечаются в течение первых 3 месяцев лечения. Изолированная гипераммониемия, которая может сопровождаться спутанностью сознания или летаргией, встречается редко. Печеночные анализы обычно улучшаются при уменьшении дозы. Описаны случаи летального токсического поражения печени при применении вальпроевой кислоты. За период с 1978 по 1984 годы было зарегистрировано 37 случаев токсического поражения печени со смертельным исходом. У всех больных, за исключением одного, имелись медицинские показания, помимо эпилепсии, для лечения которых назначалась вальпроевая кислота. Эти показания включали задержку умственного и общего развития, врожденные нарушения и другие неврологические заболевания. За период с 1985 по 1986 год доля летального токсического поражения печени составила 2,5 на 100 000 больных. У пациентов, принимающих вальпроевую кислоту как единственный противосудорожный препарат, доля летального токсического поражения печени составила 0,85 на 100 000 больных. За следующие 10 лет не было зарегистрировано ни одного случая токсического поражения печени со смертельным исходом у больных, употребляющих вальпроевую кислоту как единственный противосудорожный препарат. Проводились исследования по применению комбинированной терапии литием и вальпроевой кислотой при лечении психических заболеваний (не эпилепсии). Показано, что риск токсического поражения печени невысок, и несомненно ниже, чем риск для жизни вследствие биполярного расстройства. Небольшое повышение активности печеночных трансаминаз является обычной реакцией при терапии вальпроевой кислотой и не должно рассматриваться как симптом ухудшения функции печени. При

Ингибиторы микросомальных ферментов печени, например СИОЗС, могут вызывать повышение концентрации вальпроевой кислоты.

Необходимо отметить, что вальпроевая кислота частично выделяется с мочой в форме кетометаболита, что иногда приводит к неправильной интерпретации теста на содержание кетоновых тел в моче.

Карбамазепин

Карбамазепин (Финлепсин) — противосудорожный препарат иминостильбенового ряда, похожий по структуре на трициклический антидепрессант имипрамин. Обычно карбамазепин рассматривается как препарат первого выбора при лечении парциальной эпилепсии как с комплексной симптоматикой, так и без нее. Он также эффективен при первичной генерализованной эпилепсии. Карбамазепин является препаратом выбора при невралгии тройничного нерва и используется для купирования острой боли при различных невропатиях.

В нескольких работах, опубликованных по неврологии, было показано, что карбамазепин улучшает настроение у больных эпилепсией. Впервые карбамазепин был использован как основной препарат при лечении биполярного расстройства в Японии в начале 70-х годов. С тех пор было проведено множество исследований, в которых изучалось действие карбамазепина при маниях, хотя только несколько из них отличалось хорошо спланированным дизайном. Эффективность карбамазепина при лечении маниакальных состояний превышает плацебо. Остается неясным, насколько эффективен карбамазепин по сравнению с литием. Карбамазепин применяют при длительной профилактике биполярного расстройства, однако в целом его пригодность для этой цели достоверно не установлена. Кроме того, по некоторым данным, эффективность карбамазепина снижается при длительном применении. На основе небольших исследований и клинических наблюдений было сделано предположение, что карбамазепин может с успехом применяться при лечении биполярных больных, резистентных к терапии литием (т. е. у больных со смешанными аффективными состояниями, дисфорической манией и быстрой цикличностью). В настоящее время исследуется возможность применения карбамазепина при других психических заболеваниях, помимо биполярного расстройства.

Фармакология

Для перорального применения карбамазепин выпускается в таблетках по 100, 200 и 400 мг, а также в форме суспензии (табл. 4.6). Препараты для парентерального введения не выпускаются. Карбамазепин всасывается медленно и с непостоянной скоростью. Максимальный уровень в крови обычно обнаруживается через 4-8 часов, но иногда позже. Более стабильная концентрация в плазме крови достигается при использовании пролонгированных форм. Карбамазепин плохо растворяется в жидких средах желудочно-кишечного тракта. После приема внутрь 15-20% препарата в неизмененном виде выделяется с фекалиями. Влияние пищи на всасывание клинически незначимо. В крови от 65 до 80% препарата связывается с белками плазмы.

Для измерения концентрации препарата в плазме крови используют газово-жидкостную хроматографию, жидкостную хроматографию под давлением и иммунологические методы. Терапевтическая концентрация для лечения эпилепсии составляет 4-12 мкг/мл (основной диапазон 6-12 мкг/мл). Нижняя граница терапевтического диапазона соответствует концентрации, эффективной для лечения тонико-клонической эпилепсии, а верхняя граница — концентрации, эффективной при парциальной эпилепсии как с тонико-клоническими припадками, так и без них. По данным первых исследований, при биполярном расстройстве терапевтическая концентрация находится в диапазоне от 8 до 12 мкг/мл. Позже было показано, что эта зависимость не столь однозначна. При концентрации менее 4 мкг/мл достижение терапевтического эффекта маловероятно. Тем не менее многие врачи не рекомендуют использовать концентрацию карбамазепина в плазме крови для определения его эффективности при биполярном расстройстве.

Карбамазепин метаболизируется в печени. Его метаболит 10,11-эпоксид, концентрация которого может составлять 20% от концентрации исходного препарата, обладает противосудорожной активностью; наличие у него антиманиакальной активности не доказано. Период полувыведения карбамазепина при однократном приеме у здоровых добровольцев составляет от 18 до 55 часов. При повторном приеме препарата период полувыведения снижается до 5-20 часов (у пожилых дольше).