5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

ДЕПРЕССИВНЫЕ СИНДРОМЫ, ВЫЗВАННЫЕ ПРИМЕНЕНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Òерàпия подобных рàсстройств в первую очередь предполàгàет выявление вызвàвшего его лекàрственного средствà, (нàпример, резерпин, à-метилдопà). Âо многих случàях отменà тàкого препàрàтà и нàзнàчение общеукрепляющего лечения приводит к улучшению состояния в течение нескольких дней. Â тех же случàях, когдà это не приносит ожидàемых результàтов, многие врàчи прибегàют к нàзнàчению àнтидепрессàнтов.

Åсли депрессивные состояния возникàют в результàте длительного применения психоàктивных веществ (нàпример, àлкоголя), помимо общеукрепляющего лечения и методов, нàпрàвленных нà преодоление лекàрственной зàвисимости, следует провести дезинтоксикàцию. Ó большинствà больных àлкоголизмом депрессивные признàки формируются срàзу после прекрàщения длительного и тяжелого зàпоя. Ýтà депрессивнàя симптомàтикà в большинстве случàев купируется в течение двух недель после проведения дезинтоксикàции и нàзнàчения общеукрепляющей терàпии (см. рàзд. "Áольные àлкоголизмом" гл. 14). Â тех случàях, когдà этого не происходит, можно предполàгàть нàличие рàннее существовàвшего депрессивного рàсстройствà, которое сàмо по себе могло привести к формировàнию явлений зàвисимости, поскольку тàкие больные чàсто прибегàют к сàмолечению, прежде чем обрàтиться к врàчу. Ýту возможность всегдà необходимо учитывàть при сборе àнàмнестических сведений. Åсли у больного после соответствующей терàпии àбстинентного состояния по-прежнему сохрàняются признàки депрессии, то следует перейти к пробному нàзнàчению àнтидепрессàнтов, при котором необходимо учитывàть особенности сомàтического состояния больного, в чàстности, нàсколько фàрмàкодинàмические и фàрмàкокинетические свойствà выбрàнного препàрàтà могут влиять нà него (см. гл. 3).

ЛИТЕРАТУРА

1. McCombs JS, Nichol MB, Stimmei GL, Sclar DA, Beasley CM Jr, Gross LS. The cost of antidepres-

12*

Ãлàвà 7. Òерàпияàнтидепрессàнтàми 355

sant drug therapy failure: a study of antidepres-sant use patterns in a Medicaid population. J Clin Psychiatry 1990; 51 (Supp 16): 60-69.

2.Wells KB, Katon W, Rogers B, Camp P. Use of minor tranquilizers and antidepressant medications by depressed outpatients: results from the medical outcomes study. Am J Psychiatry 1994; 151 (5): 694-700.

3.MacEwan WG, Remick RA. Treatmentresistant depression: a clinical perspective. Can J Psychiatry 1988; 33: 788-792.

4.Guscott R, Grof P. The clinical meaning of refractory depression: a

review for the clinician. Am J Psychiatry 1991; 148:695-704.

5. White K, Simpson G. Treatment resistant depression. Psychiatr Ann 1987; 17: 274-278.

6. Paykel ES, Van Waerkom AE. Pharmacologic treatment of resistant depression. Psychiatr Ann 1987; 17: 327-331.

7.Nemeroff CB. Augmentation regimens for Depression. J Clin Psychiatry 1991; 52 (Suppl 5): 2127.

8.Heninger GR, Charney DS, Sternberg

DE. Lithium carbonate augmentation of antidepressant treatment. Arch Gen Psychiatry 1983; 40:1335-1342.

9. Nelson JC, Mazure CM. Lithium augmentation in psychotic depression refractory to combined drug treatment. Am J Psychiatry 1986; 143: 363-366.

10.Pope HG, McElroy SL, Nixon RA. Possible syner-gism between fluoxetine and lithium in refractory depressioa AmJ Psychiatry 1988; 145= 1292-1294.

11.Nelson JC, Mazure

CM, Bowers MB Jatlow PL A preliminary open study of the combination of fluoxetine and desirnipramine for rapid treatment of major depression. Arch

успешного лечения с применением другого препàрàтà. Ðàзъяснение и вовлечение больного в процесс принятия решения о нàзнàчении медикàментозного лечения и выборà препàрàтà является не только "политически прàвильным", но и имеет сàмостоятельное терàпевтическое знàчение, поскольку:

•Àдресуется к тàким переживàниям, кàк потеря контроля нàд собой и собственной несостоятельности.

•Äелàет больного непосредственным учàстником лечебного процессà.

•Óкрепляет готовность больного к соблюдению терàпевтического режимà.

Ðàзъяснительные мероприятия следует продолжàть дàже после формировàния кàртины ремиссии. Âàжно, чтобы больной понимàл цели поддерживàющей и профилàктической терàпии, à тàкже знàл предположительные сроки лечения. Áольной и его близкие должны тàкже уметь рàспознàть рàнние признàки возможного обострения. Ýто связàно с тем, что рàннее обнàружение обострения позволит рàньше возобновить лечение, что может сокрàтить длительность сàмого эпизодà и соответствующей медикàментозной терàпии [6].

Áолее формàльно понимàемàя психотерàпия нàзнàчàется в более сложных случàях или при нàличии длительно существующих хàрàктерологических нàрушений.

Òàкое решение должно быть принято с учетом особенностей жизненной ситуàции дàнного больного. Ïо возможности интенсивную психотерàпию нàзнàчàют после того, кàк оцененà терàпевтическàя реàкция нà медикàментозную

Ãлàвà 7. Òерàпия àнтидепрессàнтàми 357

терàпию и проведены рàзъяснительные мероприятия. Ìногие проблемы, кàжущиеся непреодолимыми, после купировàния депрессии выглядят вполне рàзрешимыми. Ýто особенно следует иметь в виду при терàпии больного с первичным депрессивным эпизодом, без вырàженных преморбидных личностных особенностей и с длительностью болезни до одного годà. Ýто тàкже относится к больным с рекуррентным депрессивным рàсстройством, которые в межприступный период отличàются хорошим уровнем социàльной реàбилитàции.

ЛИТЕРАТУРА

1.Klerman GL, Dimascio A, Weissman M, Prusoff Â, Paykel ES. Treatment of depression by drugs and psychotherapy. Am JPsychiatry 1974; 131:186-191.

2.Weissman MM, Klerman GL, Paykel ES, Prusoff B, Hanson B. Treatment effects on the social adjustment of depressed patients. Arch Gen Psychiatry 1974; 30: 771-778.

3.Klerman GL, Weissman MM, Rounsaville BJ, Chevron ES. Interpersonal psychotherapy of depression. New York: Basic Books, 1984.

4.Weissman MM, Jarrett RB, Rush JA. Psychotherapy and its relevance to the pharmacotherapy of major depression: a decade later (1976-1985).

In: Meltzer HV, ed. Psychopharmacology: the third generation of progress. New York: Raven Press, 1987; 1059-Þ69.

5.Coui L, Lipman RS, Derogatis LR, Smith JE III, Pat-tison JH. Drugs and group psychotherapy in neurotic depression. Am J Psychiatry 1974; 131:191-198.

6.Kupfer DJ, Frank E, Perel JM. The advantage of early treatment intervention in recurrent depression. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 771-775.

Ïоскольку большинство àнтидепрессàнтов прàктически не отличàются друг от другà по своей àнтидепрессивной эффективности, то одним из нàиболее сложных àспектов проведения àнтидепрессивной терàпии является проблемà выбо-

рà лекàрственного препàрàтà нà основе оценки профиля побочных свойств. Îдним из основных достижений в фàрмàкологии àнтидепрессàнтов является создàние препàрàтов с более блàгоприятным профилем побочных свойств,

чем у трàдиционных трициклических àнтидепрессàнтов и ÈÌÀÎ, вне зàвисимости от их срàвнительной эффективности [1]. Ýто стàло возможным блàгодàря создàнию веществ, которые сохрàнили способность воздействовàть нà те рецепторные зоны, которые опосредуют àнтидепрессивный эффект (нàпример, структуры обрàтного зàхвàтà серотонинà), но при этом лишены свойств действовàть нà нежелàтельные рецепторные зоны (нàпример, àцетилхолиновые рецепторы, нàтриевые кàнàльцы). Òàкой подход обеспечил лучшую переносимость и

Òàблицà 7.23.

Ïобочное действие àнтидепрессàнтовà*

большую безопàсность новых àнтидепрессивных препàрàтов. Â тàбл. 7.23 перечислены нàиболее общие возможные побочные эффекты некоторых àнтидепрессàнтов, à тàкже их относительную тяжесть.

Òочное определение побочных явлений, вызвàнных лекàрственными средствàми, осложняется тем, что чàсто жàлобы нà них (нàпример, головнàя боль, утомляемость, сухость во рту, головокружение) бывàют проявлением депрессии и могут возникàть у больных, принимàющих плàцебо препàрàты [1]. Íекоторые из

этих признàков возникàют еще до нàчàлà лечения, другие проявляются спонтàнно, но в любом случàе они не имеют отношения к действию лекàрств. Âсе это укàзывàет нà вàжность проведения исследовàний с нàлàженным контролем, что позволяет определять побочные явления, чàще возникàющие в группе с àктивными медикàментозными нàзнàчениями.

Íàиболее изучены в плàне побочного действия трициклические àнтидепрессàнты, зàтем фенилпиперàзины (трàзодон, нефàзодон), SSRI и венлàфàксин. Õотя SSRI применяются в клинической прàктике непродолжительный период времени, их широкое рàспрострàнение позволило нàкопить знàчительный мàссив дàнных о побочном действии.

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Âторичные трициклические àмины (нàпример, нортриптилин, дезипрàмин) лучше переносятся больными и до некоторой степени безопàснее третичных родонàчàльных соединений (àмитриптилинà, имипрàминà) [2, 3]. Ýто связàно с рàзличием в фàрмàкологических свойствàх, которые включàют способность последних связывàть:

•Ìускàриновые àцетилхолиновые рецепторы,

которые опосредуют их àтропиноподобное действие.

•Ïктàминовые рецепторы, которые опосредуют их седàтивное действие, что, возможно, связàно с увеличением весà.

•à-àдренергические рецепторы, которые опосредуют их ортостàтическое гипотензивное действие [4].

Äополнительно необходимо отметить, что одни из нàиболее вàжных побочных эффектов — кàрдиотоксичность и нейротоксичность — зàвисят от свойствà препàрàтов стàбилизировàть клеточные мембрàны путем подàвления àктивности нàтриевых кàнàльцев [5].

Âышеперечисленное действие третичных àминов ÒÖÀ более интенсивно, чем вторичных àминов ÒÖÀ. Ñледовàтельно, последние в целом лучше переносятся больными и более безопàс-

ны в применении. Êроме того, исследовàния уровней концентрàции препàрàтов в крови покàзàли, что вторичные àмины облàдàют более мощным àнтидепрессивным действием, чем их родонàчàльные веществà. Òàким обрàзом, они могут применяться в более низких концентрàциях, что увеличивàет их переносимость и безопàсность [6]. Ýто объясняет, почему вторичные àмины получàют все большее рàспрострàнение в клинической прàктике, à применение третичных àминов сокрàщàется.

Ìы желàли бы подчеркнуть, что вторичные àмины ÒÖÀ при передозировке могут быть весьмà токсичными, что всегдà необходимо учитывàть при их нàзнàчении больным с высоким риском совершения суицидàльных поступков. Òàкже, несмотря нà менее вырàженное побочное действие, они могут вызывàть àнтихолинергическую, àнтигистàстàминовую и ортостàтическую симптомàтику, что в некоторых случàях требует прекрàщения их приемà. Ó тàких больных для достижения оптимàльной терàпевтической реàкции и снижения вероятности рàзвития побочных эффектов необходимо контролировàть уровень концентрàции лекàрственного веществà в крови.

Íàиболее сложные проблемы применения гетероциклических àнтидепрессàнтов связàны:

•Ñ действием нà сердечно-сосудистую систему.

•Ñ действием нà центрàльную нервную систему.

•Ñ действием нà периферическую нервную систему.

•Ñ рàзличными àспектàми передозировки препàрàтов.

Äействие нà сердечнососудистую систему

Âскоре после введения ÒÖÀ в клиническую прàктику выяснилось, что понятие передозировки тàких препàрàтов чàсто является вторичным по отношению к тàким явлениям, кàк сердечнàя блокàдà и желудочковые àритмии [7]. Ýто вызвàло опàсения, что у больных с подверженным подобным сердечным зàболевàниям ÒÖÀ дàже в пределàх терàпевтически оптимàльной концентрàции в крови могут вызвàть дàнные осложнения. Îднàко к нàстоящему времени сфор-

мировàлось более четкое предстàвление о действии этих àнтидепрессàнтов нà сердечно-со- судистую систему. Ýто действие можно рàзделить нà следующие кàтегории:

•Îртостàтическàя гипотензия (знàчительнàя, дàже в пределàх терàпевтических дозировок).

•Íàрушения проводимости, àритмии (знàчительные во многих случàях передозировки).

•Íàрушения сокрàтительной способности

миокàрдà (незнàчительные зà редким исключением определенных случàев передозировки).

Îртостàтнчоскàя гипотензия

Îдним из нàиболее чàстых и потенциàльно нàиболее опàсных побочных явлений при применении гетероциклических àнтидепрессàнтов (тàкже кàк и ÈÌÀÎ) является ортостàтическàя гипотензия. Ýто явление ведет к отмене àнтидепрессàнтов приблизительно у 10% сомàтически блàгополучных больных с депрессивными рàсстройствàми. Ñ этим осложнением тàкже связывàют учàщенк4, особенно у больных пожилого возрàстà, тàких явлений, кàк переломы, рàны мягких ткàней, инфàркт миокàрдà и внезàпнàя смерть.

Ê нàстоящему времени нàиболее изученным в этом плàне препàрàтом является имипрàмин. Äàнные исследовàний свидетельствуют, что гипотензия возникàет тàкже в результàте действия àмитриптилинà и десметилимипрàминà. Â меньшей степени известно о действии нà àртериàльное дàвление доксепинà, хотя этот препàрàт очень широко используется. Åдинственным трициклическим àнтидепрессàнтом, о котором известно, что он в знàчительно меньшей степени вызывàет гипотензию, является

нортриптилин [8].

Ó больных, подверженным сердечнососудистым зàболевàниям, чàстотà возникновения и вырàженность лекàрственной гипотензии знàчительно выше. Ïри нàзнàчении имипрàминà 25 депрессивным больным, стрàдàющим сердечной недостàточностью, ортостàтический криз возник в 50% случàев [9]. Íàпротив, при нàзнàчении нортриптилинà (в пределàх терàпевтической концентрàции

препàрàтà в крови) это осложнение проявилось только у одного из 21 депрессивного больного без явлений сердечной недостàточности. 19 больных из этой группы рàнее принимàли имипрàмин, что привело к рàзвитию у 8 больных обморочных состоянии.

Ìехàнизм действия

Ìехàнизм, лежàщий в основе гипотензивного эффектà неясен, но рàзличные àвторы предполàгàют учàстие следующих процессов:

•Áлокàдà периферических à-àдренергических рецепторов.

•Óсиление стимуляции центрàльных à-àдре- нергических рецепторов.

•Íепосредственнàя àдренергическàя вàзодилятàция.

Òрàзодон, àктивность которого в этом плàне àнàлогичнà, тàкже вызывàет постурàльную гипотензию. Íо нортриптилин, действие которого в этом отношении является более блàгоприятным, блокирует à!-рецепторы в той же степени, что и другие препàрàты. Âероятное объяснение зàключàется в том, что терàпевтический уровень концентрàции нортриптилинà в крови нàмного ниже, чем трàзодонà.

Îднàко этà биохимическàя хàрàктеристикà отнюдь не ознàчàет, что терàпевтическое или побочное действие препàрàтà зàвисит именно от этого свойствà. Íеобходимо еще иметь докàзàтельство, что постурàльнàя гипотензия у больных, принимàющих àнтидепрессàнты, связàнà со свойством этих препàрàтов блокировàть à-àдренергическую систему.

Èнтересно, что существенным фàктором рискà рàзвития ортостàтических явлений при терàпии имипрàмином является сàмо депрессивное состояние. Òàк, в одном из исследовàний 22 кàрдиологическим больным с явлениями сердечной недостàточности и без признàков депрессии нàзнàчàли имипрàмин для купировàния àритмии. Òолько у одного больного (4%) препàрàт был отменен в связи с рàзвитием ортостàтических явлений [10,11]. Ýто контрàстирует с 50%-й чàстотой возникновения гипотензии у депрессивных больных с àнàлогичной степенью вырàженности сердечной недостà-

точности и сопостàвимым уровнем концентрàции имипрàминà в крови. Muller и др. (1961) тàкже обнàруживàют явления гипотензии у 24 из 37 кàрдиологических больных с признàкàми депрессивного рàсстройствà и ни у одного из кàрдиологических больных без сопутствующей депрессивной симптомàтики [12].

Ëечение

Áольной всегдà должен быть предупрежден о возможных побочных явлениях и проинструктировàн о том, что встàвàть с постели он должен постепенно, снàчàлà сàдясь и спускàя ноги нà пол. Ïри возникновении чувствà слàбости он должен немедленно лечь в постель. Ýти элементàрные инструкции очень вàжны, потому что результàтом возможного пàдения могут быть переломы конечностей и сотрясения головного мозгà.

 случàе длительного существовàния гипотензии рекомендуют использовàть костыли, инфузию жидкости, à тàкже нàзнàчение в некоторых случàях минерàлокортикоидà флуорогидрокортизонà (Florinef, 0,025-0,05 мг двà рàзà в день).

Íàрушения сердечной проводимости; àритмии

Ñлучàи внезàпной смерти возможны среди больных с сопутствующими сердечными зàболевàниями, принимàющих àнтидепрессàнты. Îднàко в этих случàях достàточно сложно устàновить причинную связь с приемом психотропных препàрàтов. Áолее того, Roose (1992), обобщив литерàтурные дàнные, укàзàл, что депрессивное рàсстройство чàсто сопутствует инфàркту миокàрдà, осложняя процесс восстàновления кàрдиологическихбольных[13].

 сàмом нàчàле клинического применения имипрàминà было устàновлено, .что у некоторых больных рàзвивàются признàки сердечной блокàды первой степени, но только спустя 15 лет удàлось подтвердить, что эти явления могут предстàвлять собой побочное действие àнтидепрессàнтà при уровне концентрàции, не превышàющем терàпевтического диàпàзонà,  нàстоящее время точно устàновлено, что все стàндàртные гетероциклические àнтидепрессàнты

при терàпевтических (или немного выше) уровнях концентрàции препàрàтов в крови вызывàют увеличение интервàлов PR, QRS или QT.

Ýлектрофизиологические исследовàния подтвердили, что гетероциклические àнтидепрессàнты проявляют свое действие в основном нà ритмику в ножкàх пучкà Ïисà. Õотя в результàте их действия у депрессивных больных с нормàльной до лечения электрокàрдиогрàммой и увеличивàются интервàлы PR и QRS, необходимо иметь в виду, что сàми по себе тàкие умеренные изменения ÝÊÃ клинического знàчения не имеют. Òем не менее этà способность лекàрств снижàть сердечную проводимость вызывàет вопрос, не влечет ли это возрàстàния рискà àтриовентрикулярной блокàды у больных с предрàсположенностью к подобной пàтологии. Ïодобные опàсения подкреплялись дàнными о чàстоте àтриовентрикулярной блокàды при передозировке ÒÖÀ, в чàстности имипрàминà.

Roose и др. (1987) исследовàли 41 больного с депрессивной симптомàтикой, у которых нàблюдàлись признàки àтриовентрикулярной блокàды первой степени или блокàды ножки пучкà Ãисà. Ýтà группà больных срàвнивàлàсь со 151 больным, у которых до проведения àнтидепрессивной терàпии электрокàрдиогрàммà былà в пределàх нормы [14]. Âсе больные получàли нàзнàчения имипрàминà или нортрипти-линà с уровнем концентрàции препàрàтà, не превышàющим терàпевтического порогà. ×àстотà возникновения àтриовентрикулярной блокàды первой и второй степени в первой группе былà знàчительно выше (9%), чем у больных с нормàльной ÝÊà (0,7%) (£<0,05, по методу Ôишерà). Êстàти, у больного во второй группе, у которого рàзвилàсь àтриовентрикулярнàя блокàдà, при обследовàнии с помощью кàтетеризàции обнàружилось нàрушение проводимости пучкà Ãисà.

Óстàновлено, что ÒÖÀ при терàпевтических уровнях концентрàции в крови окàзывàют клинически вырàженное противоàритмическое действие [15]. Èмипрàмин и нортриптилин (и, вероятно, остàльные гетероциклические àнтидепрессàнты) имеют

тàкие же электрофизиологические хàрàктеристики, что и соединения I типà (À, Â) (квинидин, прокàинàмид, дизопирàмид). Ýти ÒÖÀ дàже могут быть использовàны при лечении àритмий у кàрдиологических больных без признàков депрессии [16].

Ïрежде считàлось, что эти препàрàты противопокàзàны больным, пе;ренесшим кàрдиологические зàболевàния, тàк кàк ÒÖÀ при передозировке вызывàли тяжелые àритмии. Îднàко не обязàтельно, что их кàрдиологическое действие при терàпевтическом уровне концентрàции в крови и при токсическом уровне одинàково. Â одном из исследовàний у 17 из 22 кàрдиологических больных с желудочковыми àритмиями без признàков депрессии нà фоне лечения имипрàмином подàвлялось до 75% преждевременных вентрикулярных сокрàщений [17]. Ñ позиции врàчей-кàрдиологов особенно вàжно, что применение имипрàминà позволяет купировàть сложные типы нàрушения ритмà, à тàкже подàвляет рàзличные вàриàнты тàхикàрдии (99%±2%). Íеобходимо отметить, что совместное нàзнàчение àнàлогичных по действию веществ (нàпример, имипрàминà и квинидинà) может привести к эффекту усиления àритмии.

Ïроблемы, связàнные с сокрàтительной способностью миокàрдà

Äо недàвнего времени было принято считàть, что гетероциклические àнтидепрессàнты неблàгоприятно действуют нà функцию левого желудочкà (ËÆÔ). Äля оценки ËÆÔ использовàлся метод измерения времени систолы, который чàстично зàвисел от длительности интервàлà QRS. Ïоскольку гетероциклические àнтидепрессàнты увеличивàют интервàл QRS, то связàнный с этим явлением метод измерения времени систолы может покàзàть преувеличенный эффект ÒÖÀ нà функцию левого желудочкà.

Ïоявление методà рàдиоизотопной àнгиогрàфии обеспечило более нàдежную оценку действия лекàрственных средств нà ËÆÔ. Ïри использовàнии этой методики было покàзàно, что относительно низкие дозы имипрàминà и доксепинà не влияли нà ËÆÔ у 17 депрессивных больных. Âслед зà этим Glassman и др. (1983) сообщили о дàнных рàдиоизотопной àнгиогрàфии в процессе применения имипрàми-

нà при терàпевтических уровнях концентрàции препàрàтà в крови у 15 депрессивных больных с признàкàми нàрушения ËÆÔ средней и тяжелой степени [18]. Äействие имипрàминà никоим обрàзом не отрàзилось нà покàзàтелях измерения ËÆÔ, но в 50% случàев привело к тяжело переносимой ортостàтической гипотензии. Òàким обрàзом, ÒÖÀ в связи с их свойством вызывàть ортостàтическую гипотензию и зàмедление внутрисердечной проводимости следует применять особенно осторожно у больных с сердечной недостàточностью.

Roose и Glassman (1984) пришли к зàключению, что ÒÖÀ следующим обрàзом действуют нà сердечнососудистую систему:

•Ïроявляют себя кàк àнтиàритмические средствà, эффективные при терàпии больных с эктопической желудочковой àктивностью.

•Ïрàктически не влияют нà сердечный выброс, дàже у больных с сердечной недостàточностью.

•Çàмедляют сердечную проводимость, что увеличивàет риск появления осложнений дàнного типà у больных с признàкàми чàстичной блокàды ножек пучкà тсà [19].

Àнтихолинергическое действие

Ê типичным вегетàтивным симптомàм, являющимися следствием àнтихолинергических свойств трициклических àнтидепрессàнтов, относятся:

•Ñухость во рту.

•Íàрушения àккомодàции; в редких случàях усиление зàкрытоугольной глàукомы.

•Ñердцебиение; тàхикàрдия; головокружение.

•Çàдержки мочеиспускàния; зàпоры; изредкà непроходимость кишечникà, которàя при позднем обнàружении может окàзàться фàтàльной.

•Íàрушение пàмяти.

Íàиболее чàсто встречàющимся побочным симптомом со стороны вегетàтивной нервной системы является сухость во рту, поэтому больной всегдà должен знàть о возможности ее появления. Ìожет возникàть тàкже обильное ночное потоотделение, однàко точный мехàнизм этого явления неизвестен. Òàкже увеличивàет-

ся риск рàзвития кàриесà зубов в связи с потерей бàктериостàтического действия слюны. Âсе это в большей степени осложняется, когдà больной пытàется облегчить свои ощущения с помощью леденцовых конфет и освежительных нàпитков, следовàтельно, больным необходимо рекомендовàть огрàничить поступление сàхàрà в оргàнизм.

Ýти вегетàтивные побочные явления достàточно умеренны, не причиняют знàчительного беспокойствà и обычно проходят спустя несколько недель после нàчàлà лечения. Â любом случàе, их легко можно компенсировàть, меняя дозировку препàрàтà. Íàзнàчение бетàнехолà (UrechoJine) (25-50 мг) три-четыре рàзà в день может компенсировàть рàсстройствà мочеиспускàния.

Ïри использовàнии àнàлитических методик, измеряющих способность лекàрственных веществ связывàться с мускàриновыми рецепторàми головного мозгà, тонкого кишечникà и других ткàней, было устàновлено, что нàиболее вырàженным àнтихолинергическим действием облàдàет àмитриптилин, умеренным — доксепин, нàиболее слàбым — дезипрàмин [20]. Â ходе исследовàний in vitro и нà животных моделях было покàзàно, что ни один из новых àнтидепрессàнтов при обычных терàпевтических дозировкàх не имеет сколь-нибудь знàчимого àнтихолинергического действия (тàбл. 7.23). Â соответствии с фàрмàкологическими свойствàми их àнтихолинергическое действие не превышàет действие плàцебо. Äо нàстоящего времени трудно с уверенностью говорить о том, до кàкой степени лàборàторные дàнные коррелируют с клиническими, но в любом случàе можно допустить, что этà корреляция носит положительный хàрàктер.

Öентрàльный àнтихолинергический синдром

Ýтà интоксикàционнàя реàкция проявляется в виде:

•Âырàженных зрительных гàллюцинàций.

•Íàрушений пàмяти нà текущие события.

•Ðàстерянности.

•Äезориентировки.

Äиàгноз основывàется нà типичных клинических проявлениях и их обрàтимости под дей-

Ãлàвà 7. Òерàпияàнтидепрессàнтàми 363

ствием физостигминà — лекàрственного средствà, увеличивàющего содержàние àцетилхоли-нà в головном мозге и тàким обрàзом преодолевàющего àтропиновую блокàду. Îтменà препàрàтов с àнтихолинергическим действием приводит к исчезновению этих симптомов в течение одного или нескольких дней. Â некоторых случàях нàзнàчение физостигминà приводит почти к мгновенному облегчению состояния, но его не следует применять кàк регулярное средство, ввиду возможных ошибок при диàгностике состояния больного и собственного холиномиметического токсического действия препàрàтà.

Ñиндром отмены

Ñиндром отмены при использовàнии ÒÖÀ не нàблюдàется в том плàне, в кàком он понимàется в случàе с нàркотическими веществàми, àлкоголем или седàтивными препàрàтàми. Òем не менее, резкàя отменà трициклических препàрàтов при дозировкàх 150-300 мг/сут или более, в особенности после трех или более месяцев терàпии, может привести к возврàту вегетàтивных симптомов (нàпример, рàсстройствà желудочнокишечного трàктà, нàрушение вегетàтивных функций, тревогà и àжитàция, нàрушение снà). ×àстотà появления этих признàков вàрьирует в зàвисимости от дозировки и длительности àнтидепрессивной терàпии. Ôормировàние этого синдромà нàчинàется в течение 48 чàсов после резкой отмены нàзнàчений. Ýтà симптомàтикà может быть связàнà с àнтихолинергической àктивностью ÒÖÀ. Îтменà препàрàтà вызывàет повышение чувствительности мускàриновых рецепторов, приводящей к "холинергическому перевозбуждению". Ïри необходимости быстрой отмены àнтидепрессàнтов в случàе рàзвития противоположного фàзового состояния (мàнии или гипомàнии) крàтковременное нàзнàчение бензтропинà может уменьшить риск рàзвития вегетàтивных симптомов. Îбычно отмену àнтидепрессàнтов производят постепенно.

Íорàдренергическое действие

Ïовышеннàя тревожность, тàхикàрдия и тремор могут возникàть в нàчàле курсà лечения, в осо-