5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Метаболическая_коррекция_алкогольной_интоксикации_Лелевич_С_В_,

Табл. 3.4 Свободные аминокислоты плазмы крови крыс (мкМ/л) в условиях прерывистого режима введения этанола с 7-дневным сроком отмены

~ 91~

Продолжениетаблицы3.4

~ 92~

3.Двукратное проведение цикла «алкоголизация/отмена» приводит к накоплению аминокислот в печени в первые сутки отмены этанола.

4.В отдаленные сроки абстиненции происходит некоторое нивилирование аминокислотного дисбаланса в печени и плазме, однако сохраняется уменьшение значений индекса Фишера в плазме и в возрастание соотношения гликогенные-кетогенные аминокислоты в печени.

5.Отмена этанола в течение 7 суток после многократного повторения циклов «алкоголизация/отмена» приводит к нормализации показателей суммарного уровня аминокислот в печени и плазме, однако вызывает нарастание дисбаланса индексов АРУЦ/ААК, ГА/КА и ЗА/НА.

~ 95~

ГЛАВА 4 МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ПОСЛЕДСТВИЙ

ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ

Этанол является одновременно источником энергии и сильным фармакологическим агентом. Его избыточное поступление в организм блокирует или нарушает метаболизм, изменяя всасывание и транспорт многих незаменимых нутриентов и воздействуя на активность отдельных ферментов. В случае систематического потребления алкоголя функциональные нарушения на клеточном уровне сопровождаются патоморфологическими изменениями со стороны внутренних органов [259, 260].

Злоупотребление алкоголем приводит к токсическому поражению практически всех органов и систем организма, а у беременных также к нарушению репродуктивной функции и росту перинатальной патологии. Поскольку основным органом метаболизирующим алкоголь является печень, хроническое потребление алкоголя может, в первую очередь, вызывать целый спектр патоморфологических нарушений в этом органе, от простого стеатоза (жировая печень) до стеатогепатита, цирроза и способствует развитию гепатоцеллюлярной карциномы. Хотя стеатоз является обратимым состоянием, у пациентов, продолжающих потреблять алкоголь, в последующем на его основе формируются фиброз и цирроз, особенно в случае тяжелого стеатоза [261, 262]. Факторами риска развития тяжелого поражения печени у хронически потребляющих алкоголь является полиморфизм генов, кодирующих алкогольметаболизирующие ферменты, генетический гемахроматоз, женский пол, инфицирование вирусом гепатита С, ожирение, дополнительная нагрузка гепатотоксинами (например, ацетаминофеном), курение и ряд других. Поскольку прекращение приема алкоголя или его значительное уменьшение улучшает гистологическую картину и жизнеспособность пациентов на любой стадии алкогольной болезни [263], абстиненция является основной предпосылкой лечения больных алкоголизмом [264,

~ 96~

265]. Адекватное лечение последствий хронического алкоголизма, алкогольного абстинентного или посталкогольного синдрома во многом предопределяет дальнейшее прогрессирование патофизиологических и патоморфологических процессов, так как именно коорекция дисметаболизма позволяет предупредить рецидивы заболевания и резко снизить его последствия.

У больных алкоголизмом после прекращения приема этанола различают, по крайней мере, три относительно независимых группы патохимических нарушений. Изменение функционирования кальциевых каналов в структурах головного мозга приводит к тремору, судорожной готовности, судорогам. Возникают алкогольные галлюцинации, во многом обусловленные изменением концентраций нейротрансмиттерных аминокислот и биогенных аминов в клетках глии и нейронах. Третья группа включает в себя широкий спектр метаболических нарушений в печени и периферических органах, вследствие накопления продуктов метаболизма этанола и окислительного стресса. Поскольку инициация и последующая реализация этих нарушений имеют метаболическую основу, это предполагает широкое использование в лечении таких пациентов метаболических корректоров, включающих биологически активные соединения, аминокислотные препараты, витамины и микроэлементы, в частности, цинк и магний [266-269].

Одним из наиболее перспективных направлений в области разработок новых лекарственных средств, относящихся к препаратам метаболической терапии, является создание их на основе субстанций природного происхождения, для которых характерно практически полное отсутствие побочных эффектов, наличие высокого терапевтического индекса, возможность длительного приёма, эффективная коррекция метаболического дисбаланса и дисгомеостаза, а также модуляция действия других лекарственных соединений или предупреждение проявления их побочных эффектов [253, 269].

Метаболическая терапия подразумевает направленное воздействие на обмен веществ в клетках естественных медиаторов нервной и гуморальной регуляции, отдельных субстратов, обладающих сигнальной функцией, а также введение

~ 97~

аналогов субстратов-нутриентов. Клиническая фармакология доказала, что именно за этими препаратами будущее лекарственной терапии не только хронического алкоголизма, но и «болезней цивилизации» – Альцгеймера, Хантингтона, Паркинсона и депрессии. Метаболический компонент, определяя общую направленность восстановления нарушенных биохимических процессов и сопряженных с ними изменений функций органов и систем, составляет все более важную часть в современных схемах комплексного лечения больных.

Метаболитные препараты – многочисленная группа разнообразных лекарственных средств, действие которых основано на нормализации метаболических процессов, нарушенных при патологических состояниях. Они могут быть средством заместительной, регулирующей и модулирующей терапии, применяться с профилактической и лечебной целью. Среди них преобладают средства направленного действия (гепато-, нейро-, кардио- и иммунопротекторы), хотя их свойства как биологических регуляторов позволяют влиять на более широкий спектр гомеостатических механизмов, обеспечивая метаболическую адаптацию и восстановление нарушенных функций.

Наиболее перспективные подходы к изысканию эффективных средств метаболитной (метаболической) терапии относятся к области естественных адаптационных процессов и их взаимоотношений со специализированными системами регуляции. Доказано положительное действие метаболитных препаратов при критических состояниях: АТФ-лонга, кардиотрила при различных видах гипоксии, производных глутаминовой кислоты при алкогольной интоксикации, иммобилизации и гемической гипоксии, производных янтарной кислоты при физической нагрузке, гипо- и гипертермии и т.д.

Современная классификация препаратов метаболического типа действия, основанная на их биохимических свойствах, отражает важность метаболических мишеней для реакций адаптации и реабилитации. Помимо отдельных препаратов, представленных в таблице 4.1, широким метаболическим эффектом обладают витаминные, гормональные и ферментные препараты, считающиеся классическими адаптогенами. В

~ 98~

таблице 4.1 представлена одна из классификаций метаболитных препаратов.

Таблица 4.1 Классификация метаболитных препаратов

~ 99~

Внастоящее время получены физико-химические, биохимические и фармакологические доказательства наличия в структуре метаболитных препаратов электрофильных и нуклеофильных групп, позволяющие им взаимодействовать с широким кругом белковых молекул путем связывания с аминокислотными остатками, локализованными в непосредственной близости к активному центру, либо с сайтами, предопределяющими формирование конформации молекулярных структур, а также с липидными компонентами плазматических мембран, обеспечивая модуляцию ионных каналов.

Воснове подавляющего числа патологических процессов лежат универсальные механизмы, способствующие гибели клетки. Одним из таких механизмов является активация образования свободных радикалов. Связь антиоксидантного действия метаболитных препаратов с модуляцией метаболизма хорошо известна, хотя в каждом отдельном случае механизмы могут принципиально отличаться.

Алкогольное поражение печени является наиболее типичным последствием хронической алкогольной интоксикации, проявляющимся чаще всего в форме алкогольного гепатозогепатита. Очевидно, что одним из основных требований, предъявляемым к препаратам, используемым для метаболической терапии, должно быть наличие гепатопротекторного компонента. Гепатопротекторы должны обладать хотя бы одним из нижеперечисленных свойств:

-проявлять антиоксидантные свойства;

-оказывать мембраностабилизирующее действие;

-стимулировать процессы детоксикации;

-препятствовать накоплению липидов в печени;

-способствовать сохранению метаболического гомеостаза. Из всех препаратов, используемых для лечения пациентов с

тяжелым алкогольным стеатозогепатитом и которых можно отнести к препаратам метаболитной терапии, чаще всего применяют кортикостероиды. При сравнении эффекта кортикостероидов с действием антиоксидантного коктейля (β- каротин, витамины C и E, селен, метионин, аллопуринол, десфероксамин и N-ацетилцистеин) было показано, что терапия ими обладает большей эффективностью [274].

~100~