5 курс / Госпитальная педиатрия / Углеводная_интолерантность_у_детей_и_подростков_Князев_Ю_А_,_Бельмер

Пособие для врачей Утверждено на заседании Секции

по педиатрии Ученого Совета МЗ и СР РФ Протокол N4 от 01 ноября 2004 г. Председатель секции: д.м.н. Л.С. Балева

Данное пособие для врачей содержит сведения о роли нарушения толерантности к глюкозе и к другим углеводам (лактозе, сахарозе) в прогрессировании патологических изменений при врожденном и приобретенном синдроме нарушенного кишечного всасывания, при экзогенно-конституциональном ожирении и при отягощенной по сахарному диабету наследственности у детей и подростков. Представлены методы ранней диагностики и принципы патогенетической коррекции выявленной патологии.

Рекомендации предназначены для педиатров и эндокринологов.

Организация-разработчик:

Российский государственный медицинский университет (РГМУ).

Авторы:

проф. Ю.А.Князев, проф. С.В.Бельмер, д.м.н. Л.Л.Вахрушева, к.б.н. Е.К.Кургашева, к.м.н. Т.В.Гасилина, проф. Ю.Г.Мухина, к.м.н. Т.И.Корнева, д.б.н. Н.П.Микаэлян, к.м.н. Л.В.Демидова, проф. Е.Б.Кравец.

Под редакцией зав. ПНИЛ патологии детского возраста,

засл. деятеля науки РФ, проф. Ю.А. Князева и проф. С.В.Бельмера

ВВЕДЕНИЕ

Поддержание нормального глюкозного гомеостаза у людей зависит от трех основных процессов: секреции инсулина, стимуляции усвоения глюкозы периферическими тканями (мышцы) и внутренними органами (печень, желудочнокишечный тракт), от синтеза глюкозы печенью. К изменению глюкозного гомеостаза ведет нарушение всасывания углевода в желудочно-кишечном тракте, а также дефекты на уровне бета-клеток панкреатических островков, печени и мышц.

Нарушения переваривания и всасывания углеводов клинически проявляются с первых месяцев жизни в виде синдрома нарушенного кишечного всасывания (синдром мальабсорбции).

Механизм инициирования сигнала для освобождения инсулина включает взаимодействие глюкозы со специфическим рецептором в бета-клетке. Индуктором секреции является альфа-аномер D-глюкозы. Уменьшение количества бета-клеток или снижение их чувствительности к глюкозе ведет к развитию сахарного диабета 1 типа (инсулин-зависимого).

В норме 75% тотального усвоения глюкозы происходит в мышцах. Чтобы осуществить свое действие на метаболизм глюкозы инсулин должен прежде всего связаться со специфическими рецепторами на клеточной поверхности. После этого образуется вторичный переносчик, который начинает цепь реакций, определяющих внутриклеточный метаболизм глюкозы. Нарушение состояния инсулиновых рецепторов ведет к сахарному диабету 2 типа (инсулиннезависимому).

Во время постнатального периода в клетках появляется порог проницаемости к глюкозе разной степени. О средней концентрации глюкозы в эритроцитах в течение 2-3 месяцев можно судить по уровню гликированного гемоглобина. Основную его часть составляет стабильная фракция - кетоамин, который сохраняется до конца жизни эритроцита и отражает степень гипергликемии или ее длительность. Повышение уровня гликированного гемоглобина, гипергликемия натощак и глюкозурия свидетельствуют о заболевании сахарным диабетом. Конечно, спорадические случаи повышения гликемии и появления глюкозурии возможны при некоторых других состояниях, но требуют тщательного обследования в каждом случае для исключения диабета.

Неблагоприятное влияние на развитие детей оказывает также появление скрытых

и явных гипогликемических состояний, которые в ряде случаев могут предшествовать манифестации сахарного диабета. В патогенезе данного синдрома может лежать повреждение бета-клеток антителами к ним с последующим неадекватным потребностям выбросом инсулина, а уже позднее прогрессирование процесса приведет к гибели клеток.

Следует отметить, что нарушения углеводной толерантности (как к глюкозе, так и к другим углеводам) имеют место и при соматических заболеваниях. Актуальная проблема педиатрии - заболевания, в клинической картине которых ведущим является нарушение кишечного всасывания. Развитие синдрома нарушенного кишечного всасывания может быть обусловлено заболеваниями инфекционного и неинфекционного происхождения, что определяет полиморфизм клинической картины. В тесном взаимодействии с органами желудочно-кишечного тракта находится поджелудочная железа, которая может легко вовлекаться в патологический процесс, одним из звеньев которого является нарушение толерантности к глюкозе.

Ранняя диагностика синдрома нарушения толерантности к глюкозе является важной задачей педиатрии и эндокринологии и значительно облегчает профилактику развития как стойкой гипергликемии, так и клинических гипогликемических состояний у детей и подростков с отягощенной наследственностью по сахарному диабету, с ожирением и с синдромом нарушенного кишечного всасывания.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕТОДА

Дети и подростки:

1)с синдромом нарушенного кишечного всасывания,

2)больные экзогенно-конституциональным ожирением,

3)из диабетических семей, но не страдающие сахарным диабетом.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕТОДА

Противопоказаний нет.

МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ МЕТОДА

Сандартное оборудование биохимической лаборатории. Наборы диагностические Био-Ла-Тест для клинико-диагностических лабораторий - Лахема Интернэйшил. 96/177 (Чешская Республика).

Лечебные препараты

Глюкоза (5-10% раствор для внутривенного введения) - per. N 74/500/5 по РЛС 97/98, Мосхимфармпрепараты, Россия.

Креон 10000 (капсулы) - рег.№ П-8-242 № 010234 (Германия), Линекс (капсулы)-

рег.№ 18\ 94 -00032840 - (Словения)

СИНДРОМ НАРУШЕННОГО КИШЕЧНОГО ВСАСЫВАНИЯ

Синдром нарушенного кишечного всасывания (синдром мальабсорбции) в детском возрасте выявляется при многих заболеваниях органов пищеварения, наиболее ярко проявляя себя при дисахаридазной недостаточности, целиакии, муковисцидозе и экссудативной энтеропатии.

Нарушения переваривания и всасывания углеводов могут быть первичными (генетически-обусловленными) или вторичными, развившимися на фоне какоголибо повреждения желудочно-кишечного тракта (например, при кишечных инфекциях). Указанные нарушения могут быть связаны с дефектом транспортных систем, обеспечивающих всасывание того или иного углевода, и/или ферментов, расщепляющих ди-, олигоили полисахариды на составляющие их мономеры. Так, при врожденной глюкозо-галактозной мальабсорбции нарушается функция всасывания глюкозы и галактозы, обусловленная дефектом соответствующей транспортной системы энтероцитов. Заболевание наследуется по аутосомнорецессивному типу и связано с наличием мутации гена, локализованного на 22 хромосоме. При врожденной лактазной недостаточности это нарушение генетически обусловлено. Нарушение всасывания фруктозы ассоциируется с дефицитом фермента фруктоза-1-фосфатальдолазы в кишечнике, почках, печени. Этим объясняется нарушения у этих больных со стороны печени, почек, обнаружение фруктозурии. Дефект связан с повреждением хромосомы 9. При лактазной недостаточности, чрезвычайно широко распространенном на земном

шаре состоянии, нарушается расщепление молочного сахара лактозы на глюкозу и галактозу в результате сниженной функции фермента лактазы, локализующегося на поверхности энтероцитов в тонкой кишке. При дефиците тонкокишечного фермента сахаразы-изомальтазы нарушается расщепление сахарозы на глюкозу и фруктозу. Данный дефект, также как и все перечисленые выше, может быть как генетически обусловленным, так и вторичным.

Вторичные нарушения расщепления и всасывания углеводов развиваются на фоне первичного повреждения эпителия тонкой кишки. Из острых состояний наиболее частой причиной такого повреждения являются кишечные инфекции. Среди хронических заболеваний на первое место выходят целиакия и муковисцидоз. При целиакии, врожденной непереносимости злакового белка глютена, при употреблении содержащих глютен продуктов развивается атрофия слизистой оболочки тонкой кишки, в результате которой нарушается переваривание и всасывание всех нутриентов, в т.ч. углеводов. В связи с этим, в активную стадию целиакии у большинства детей наблюдается дисахаридазная (лактазная, сахаразная) недостаточность, несколько реже - нарушение всасывание моносахаридов.

При муковисцидозе, в первую очередь, страдает экзокринная функция поджелудочной железы, нередко сочетающаяся с нарушением состава желчи, что приводит к нарушениям процессов кишечного переваривания и, вторично, к нарушению состояния тонкой кишки.

Клиническими проявлениями нарушения всасывания углеводов, как правило, является разжиженный, пенистый стул с кислым запахом, метеоризм, боли в животе, реже, рвоты. Симптомы непереносимости углеводов связаны с поступлением невсосавшихся моно-, ди-, олиго- и полисахаридов в толстую кишку, где они подвергаются бактериальному расщеплению (брожение) в результате которого образуются летучие жирные кислоты, водород и углекислый газ. Данные процессы существенно влияют на состав кишечной микрофлоры, приводя к дисбиотическим расстройствам, которые в свою очередь усугубляют уже имеющиеся нарушения переваривания и всасывания.

С другой стороны, нарушение всасывания углеводов может приводить и к гипогликемическим состояниям, особенно часто наблюдающиеся при сочетанном нарушении всасывания углеводов и белков, в результате чего страдают процессы гликонеогенеза.

Наличие диарейного синдрома приводит к нарушениям различных видов обмена.

При тяжелых формах болезни может быть нарушение белкового обмена с гипопротеинемией, что требует немедленной коррекции. У детей грудного и раннего возраста чаще, чем у старших, встречается гипогликемия, связанная не только с нарушением всасывания глюкозы, но и с недостаточным гликогенолизом. Важную роль в патогенезе нарушений играет развитие гипокортицизма, наиболее выраженное при тяжелом течении заболевания.

Наконец, при тяжелой мальабсорбции углеводов страдает эндокринная функция поджелудочной железы. При муковисцидозе это может быть связано с основным патологическим процессом, а при целиакии и лактазной недостаточности обусловлено нарушением нейрогуморальной регуляции функции поджелудочной железы со стороны желудочно-кишечного тракта.

Нарушения эндокринной функции кишечника при целиакии обусловлены гиперрегенераторной атрофией, при которой в криптах увеличивается число ряда энтероэндокринных клеток. В частности, в активную стадию целиакии повышается число соматостатин-продуцирующих D-клеток в слизистой оболочке тонкой кишки, увеличивается местная продукция соматостатина, но снижается уровень гастрина. Одним из последствий этих процессов является нарушение функций поджелудочной железы, как экзотак и эндокринной. Важно, что при этом прослеживается достоверная положительная связи между уровнем инсулина в крови и гликемией, свидетельствующая о тенденции к уменьшению у этих пациентов инсулиновой секреции.

Для диагностики нарушения всасывания углеводов применяются многочисленные тесты: определение углеводов в кале, гликемический тест с моноили дисахаридами, дыхательный тест с дисахаридами, определение активности ферментов энтероцитов в биоптате.

Диагноз устанавливается на основании сопоставления клинических данных, результатов нагрузочных тестов, определения содержания углеводов в кале. Для подтверждения диагноза дисахаридазной недостаточности (непереносимости дисахаридов) проводятся нагрузочные пробы дисахаридами (лактозой или сахарозой) из расчета 2 г/кг массы тела не более 50 г. Уровень гликемии определяется до нагрузки (базальный уровень) и через 15,30 и 60 минут после нагрузки. Определение содержания углеводов в кале можно проводить модифицированным методом Бенедикта.

Гликемическая кривая после нагрузки моносахаридами (глюкозой) отражает всасывательную способность тонкой кишки. Дисахариды под влиянием

дисахаридаз подвергаются гидролизу до моносахаридов, которые всасываются. Восходящая часть гликемической кривой характеризует всасывательную функцию тонкой кишки, а нисходящая – утилизацию и депонирование поступивших углеводов. В норме после приема дисахарида уровень гликемии повышается, примерно, на 20% или 1,1 ммоль/л. Этот уровень может быть зафиксирован в любой из трех посленагрузочных точек кривой. Уплощенные гликемические кривые в ответ на все нагрузки свидетельствуют о нарушении как пристеночного пищеварения, так и всасывания в тонкой кишке.

Повышенное содержание сахара в кале отмечено у 62% детей с нарушением кишечного всасывания.

При дисахаридазной недостаточности и целиакии в сочетании с непереносимостью дисахаридов отмечается некоторое повышение экскреции сахаров с мочой.

Нарушение толерантности к углеводам при синдроме нарушенного кишечного всасывания может быть первичным, связанным с изначально имеющимися нарушениями функции инсулярного аппарата, и вторичными, развивающимися в результате нарушения паракринных влияний на поджелудочную железу со стороны кишечника. Вторичные нарушения эндокринной функции поджелудочной железы при целиакии наблюдаются примерно в 7-10%, а при лактазной недостаточности - 3-5%. Тем не менее, не следует недооценивать возможность сочетания сахарного диабета и заболеваний кишечника. Наконец, сахарный диабет 1 типа в настоящее время относится к т.н. ассоциированных с целиакией заболеваний (предполагаются общие патогенетические механизмы, до конца, однако, не установленные).

Наличие нарушенной толерантности к глюкозе может существенно исказить результаты нагрузочных тестов с лактозой или сахарозой.

На основании обследования 218 детей и подростков с синдромом нарушенного кишечного всасывания нами было установлено, что при отсутствии нарушения толерантности к глюкозе наблюдается достоверная положительная корреляция между результатами стандартного глюкозотолерантного теста и теста с лактозой или сахарозой (г=+0,82 р<0.05). При нарушении толерантности к глюкозе тесты с лактозой или сахарозой показывают завышенные значения уровня глюкозы в крови, что может маскировать нерезко выраженную дисахаридазную

недостаточность.

Таким образом, оценку толерантности к глюкозе следует включать в план обследования больных с синдромом нарушенного кишечного всасывания.

Общие принципы коррекции синдрома нарушенного кишечного всасывания

Коррекция процессов кишечного всасывания в большой степени зависит от характера основного патологического процесса. Тем не менее, можно выделить и некоторые общие черты.

При непереносимости дисахаридов необходимо исключение или ограничение продуктов их содержащих. При лактазной недостаточности желательно исключить молоко из пищевого рациона. У грудных детей используют низколактозные или безлактозные смеси.

Детям с лактазной недостаточностью, находящимся на естественном вскармливании, назначают препараты лактазы.

При сахаразно-изомальтазной недостаточности детям грудного возраста требуется пролонгированное естественное вскармливание с отсроченным введением прикорма. В более старшем возрасте назначается диета с исключением продуктов, содержащих сахарозу, декстрин, крахмал, картофель, изделия из муки, пищевой сахар, сладости и др. Рекомендуются фрукты и овощи с низким содержанием сахарозы (яблоки, морковь, тыква, кабачки, виноград, красная смородина, кизил, лимон и др.)

При целиакии исключаются все продукты, содержащие глютен.

С целью коррекции микробиоценоза кишечника назначаются препараты, содержащие пребиотики и пробиотики.

Заместительная терапия ферментативной недостаточности, обуславливающей синдром мальабсорбции, при экзокринной недостаточности поджелудочной железы проводится микросферическими капсулированными препаратами панкреатических ферментов с рН-чувствительной оболочкой (Креон). Капсулы растворяются в желудке, а микросферы, сохраняющие резистентность к действию кислого желудочного сока, высвобождаются и перемешиваются с желудочным химусом. Микросферы равномерно перемешиваются с желудочным содержимым и синхронно с ним поступают в кишечник. В двенадцатиперстной кишке при значении рН около 5,5 рН-чувствительная оболочка микросфер растворяется и высокоактивные ферменты оказывают свое действие. Начинают лечение с 1 или 2

капсул, принимаемых во время еды. Доза препарата подбирается индивидуально.

При муковисцидозе заместительная терапия является одним из главных направлений в лечении больного, а при многих других заболеваниях необходима для коррекции вторичных нарушений.

Гипогликемия корригируется внутривенным введением 5-10% раствора глюкозы. По показаниям проводят коррекцию всех выявляемых эндокринно-обменных нарушений (В.А.Таболин и соавт., 1998 г).

НАРУШЕНИЕ УГЛЕВОДНОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ ПРИ ОЖИРЕНИИ

Рост частоты ожирения среди детского населения, увеличение числа детей раннего возраста с избыточной массой тела (на первом году жизни от 4 до 20%) лежат в основе распространенности ожирения у взрослых. Установлено, что из 1/5 всего населения земного шара, страдающего этим заболеванием, не менее 1/3 взрослых были излишне полными в детстве. Наиболее часто у детей встречается конституционально-экзогенная форма ожирения. Ожирение является фактором риска развития сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний, что ведет к ухудшению качества и продолжительности жизни, особенно при наличии сахарного диабета. У детей, страдающих ожирением, в 10 раз чаще, чем в общей популяции, формируются "болезни-спутники" (воспалительноинфекционные заболевания с частыми осложнениями, измененная аллергическая реактивность и др.).

Комплекс обменно-гормональных расстройств при ожирении в основном включает дисфункцию инсулярного аппарата, изменения углеводной толерантности, дислипидемию, нарушения обмена важнейших для липогенеза метаболитов (глюкозы и НЭЖК), значительные иммунные сдвиги.

Нарушение углеводного обмена у больных ожирением встречается в 10 раз чаще, чем у лиц с нормальной массой тела. При проведении стандартного глюкозотолерантного теста у этих больных выявлено 5 видов гликемических кривых: нормальный, гиперинсулинемический, сомнительный, гипоинсулинемический и диабетический. Для профилактики развития осложнений при ожирении целесообразно проводить исследование углеводной толерантности уже на самых ранних доклинических этапах эволюции заболевания у детей раннего возраста и у детей из групп риска по ожирению.