3 курс / Патологическая физиология / ПатФиз, Модуль 3
.pdfby ВиталЯ
3. Сахарный диабет
Поздним осложнением СД является вторичный иммунодефицит, т.к. в отсутствие инсулина глюкоза и АК не поступают в нужном количестве в клетки лимфоидной ткани, в результате нарушается их пролиферация и функциональная активность.
III. Иммунодепрессанты
Ионизирующая радиация
Цитостатики
Глюкокортикоиды
Данные факторы подавляют размножение быстроделящихся иммунокомпетентных клеток. В частности ГКС вызывают апоптоз Т- и В-лимфоцитов. Снижают их пролиферацию и функциональную активность, подавляя синтез факторов роста – цитокинов (ИЛ2,3).
Кроме того, ГКС угнетают активность системы комплемента, а также нарушают фагоцитоз, т.к. снижают экспрессию рецепторов для опсонинов на макрофагах.
IV. Интоксикации 1. Уремия
Втерминальной стадии ХПН вследствие нарушения выделительной функции почек в крови больных накапливаются в высоких концентрациях продукты азотистого обмена (мочевина, креатинин, мочевая кислота) Нарушается экскреция Н+ и анионов нелетучих кислот – метаболический ацидоз.
Перечисленные вещества подавляют пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов.
2. Ожоговая болезнь
При обширных ожогах из структур поврежденных клеток образуются токсические факторы «ожоговые токсины». Это вещества белковой природы, которые обладают иммуносупрессивным действием – подавляют фагоцитоз, нарушают функцию Т-,В-лимфоцитов.
Развитию иммунодефицита способствует присоединение бактериальной инфекции.
Врезультате экссудации плазмы в крови снижается уровень белка.
V. Другое
Тяжелые и длительные стрессы, умственное переутомление обусловливают развитие в гипоталамических центра ЦНС патологического очага возбуждения. В результате увеличивается секреция АКТГ, который индуцирует синтез ГКС, которые обладают иммунодепрессивными свойствами
Генерализованные поражения красного костного мозга при лейкозах, метастазах злокачественных опухолей нарушают пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток.
Нефротический синдром
При данном состоянии отмечается необратимое повреждение клубочкого фильтра, в результате увеличивается его проницаемость для крупных белков плазмы. Отмечается протеинурия и потеря с мочой IgG и IgА.
Аутоиммунные заболевания
В патогенезе ряда аутоиммунных заболеваний ключевое значение имеет образование патологических ИК, откладывающихся в тканях. Избыток ИК активирует по классическому пути повышенное количество белков системы комплемента. В результате может возникнуть функциональная недостаточность системы комплемента.
Злокачественные новообразования
Опухолевые клетки способны подавлять иммунный ответ Механизмы:
-Маскировка или утрата Аг, ассоциированных с опухолью
-Ослабление экспрессии молекул MHC I
-Секрецию иммуносупрессивных факторов
-Кахексия
Неблагоприятные экологические факторы (пестициды)
by ВиталЯ
Возрастной иммунодефицит
Клинические проявления возникают в возрасте старше 70 лет. Важную роль играет инволюция тимуса, которая начинается с детского возраста. После 50-60 лет регистрируется ослабление функции Т-лимфоцитов.
Канцерогенез Опухоль – типовое нарушение тканевого роста, характеризующееся нерегулируемым, потенциально
беспредельным разрастанием ткани, обусловленным дефектами в генетическом аппарате клеток.
В каждом конкретном случае, как правило, не удается установить непосредственную причину, но в основе лежит повреждение ДНК канцерогенами.
Опухоль отличается от других разрастанием ткани (гиперплазии, гипертрофии, регенерации после повреждения) способностью к неограниченному, неконтролируемому росту, закрепленной в генах.
Различают:
1) Доброкачественные опухоли:
Клетки не изменены и напоминают исходную ткань
•Тканевой атипизм
•Растут медленно, экспансивно, не инфильтрируют окружающую ткань, а только сдавливают.
•Не метастазируют
•Нет системного влияния на организм
•Без соответствующего лечения не приводят к летальному исходу, если не нарушают деятельность жизненно важных органов и систем
•Прогноз благоприятный
2) Злокачественные опухоли
•Клеточный и тканевый атипизм
•Степень дифференцировки низкая
•Растут инфильтративно
•Метастазируют
•Выраженная интоксикация
•Без лечения приводят к смерти
•Прогноз неблагоприятный
Атипизм – совокупность биологических свойств, отличающих новообразованную ткань от исходной.
Различают:
•Морфологический атипизм
•Функциональный атипизм
•Антигенный атипизм
•Атипизм обмен веществ (метаболический)
Морфологический атипизм
• Тканевой атипизм
Нарушение тканевых взаимоотношений, свойственных органу: соотношений паренхимы и стромы, разная толщина волокнистых структур, хаотичное их расположение. Наиболее характерен для зрелых, доброкачественных опухолей.
• Клеточный
Выражается в полиморфизме клеток, ядер, ядрышек, полиплоидии, появлении множества митозов.
Функциональный атипизм
Функциональные свойства опухолевой клетки зависят от степени дифференцировки опухоли:
• Более дифференцированные опухоли сохраняют функциональные особенности клеток исходной ткани однако зачастую происходит усиление функции - "медвежья услуга"
Например:
-усиление синтеза инсулина инсулиномой
-усиление синтеза катехоламинов – феохромацитома
by ВиталЯ
• Малодифференцированные опухоли характеризуются:
-Частичным или полным снижением функции, например ахилия при раке желудка
-Извращение функции – синтез веществ, которые в норме данной тканью не продуцируются, например, при раке молочной железы клетки могут синтезировать гормоны щитовидной железы.
Метаболический атипизм
Опухолевая ткань выражается рядом особенностей обмена, отличающих ее от нормальной.
Причем спектр биохимических характеристик каждой из опухоли неповторим и включает разные комбинации отклонений от нормы:
1)Интенсивный синтез онкобелков
2)Уменьшение синтеза белков-гистонов
3)Образование эмбриональных белков
4)Активация анаэробного гликолиза
5)Усиленный захват и использование субстратов для построения цитоплазмы, мембран клетки
6)Снижение содержания цАМФ – тормозит деление
7)Повышение уровня цГМФ – стимулирует деление
Этиология опухолей
Вкаждом конкретном случае, как правило, не удается установить непосредственную причину, но в основе лежит повреждение ДНК канцерогенами.
Канцерогены (бластогенные факторы) – агенты, способные вызвать мутации генома, приводящие к опухолевой трансформации.
Различают следующие факторы опухолевого роста:
1) Физические:
• Радиационный канцерогенез
• Ультрафиолетовый канцерогенез
• Повторные ожоги, механические травмы
2) Химические
• Продукты курение табака
• Выхлопы машин
• Дым промышленных предприятий
• Поли- и гетероциклические ароматические углеводороды
• Лекарственные средства (уретан, цитостатики)
Вэту группу входят также:
•Проканцерогены, которые не обладают канцерогенными свойствами, но после дополнительной метаболической модификации (окисление, гидроксилирование) в организме они превращаются в канцерогены, способные вызвать появление опухолей.
Пример: ароматические амины (2-нафтиламин после гидроксилирования превращается в канцероген 2-амино-1- нафтол).
3) Биологические фактор
15-20% новообразований человека имеют вирусное происхождение:
•Вирус гепатита В и С
Рак печени
• Вирус папилломы человека Рак шейки матки, опухоли аногенитальной формы
•Вирус Эпштейна-Барр Лимфогранулематоз, лимфома
•Вирус герпеса человека 8 типа Саркома Капоши.
by ВиталЯ
Эндогенные канцерогены:
1) Стероидные гормоны Избыток эстрогенов у женщин может быть одним из факторов риска возникновения и прогрессирования
гормонально-зависимых злокачественных новообразований молочных желез. Высокая гомология между эстрогенами и полициклическими ароматическими углеводородами.
2)Производные тирозина и триптофана
3)Желчные кислоты
4)Свободные радикалы и перекиси
5)Холестерин
Механизмы опухолевой трансформации Канцерогенез – это многостадийный процесс накопления генетических повреждений в генах:
•Гены-супрессоры
•Протоонкогены
•Гены репарации ДНК
•Гены апоптоза
По эффекту выделяют 3 вида точечных мутаций:
-Сайленс-мутации – кодон продолжает кодировать ту же АК
-Нонсенс-мутации – кодон становится стоп-кодоном
-Миссенс-мутации – кодон кодирует другую АК.
При эпигеномных нарушениях не происходит изменений в последовательности генетического кода, а происходят с помощью механизмов:
•Метилирования ДНК
•Метилирования гистоновых белков
Метилирование промотора ДНК приводит к инактивации гена за счет препятствия взаимодействия со специфическими факторами транскрипции.
Эпигенетические канцерогенные вещества не дают положительных тестов на мутагенность, но они способны вызвать опухоль.
Протоонкогены – группа генов клетки, которые стимулируют процесс клеточного деления (c-ras).
Мутация протоонкогена меняет структуру белка, что сопровождается повышением его активности. Такой ген получил название онкоген.
Следствие превращение протоонкогена в онкоген:
1)Синтез продукта данного гена в повышенном количестве
2)Увеличение периода полужизни белка
3)Повышенная нерегулируемая активность белка
В результате деление и пролиферация клеток приобретают неконтролируемый характер.
Гиперсекреция Ras-онкобелков обнаружена в 25% всех опухолей человека. В 90% карцином поджелудочной железы, в 50% карцином прямой кишки и мочевого пузыря.
Гены-онкосупрессоры – гены, кодирующие регуляторные белки, ингибирующие аномальный рост и трансформацию клеток (rbl, p53, p21).
Клетки с поврежденной ДНК блокируются на границе фаз клеточного цикла (точки рестрикции), что предотвращает возможность передачи потомству дефектов.
Система генов-супрессоров индуцирует:
1)Репарацию ДНК
2)Гибель клеток
Мутации генов-супрессоров приводят к:
•Появлению дочерних клеток с нарушенным геномом
•Прогрессии уже сформировавшейся опухоли.
by ВиталЯ
Гены регуляторы апоптоза
Обеспечивают запуск апоптоза при различных физиологических и патологических процессах.
Физиологический апоптоз:
1)Регуляция клеточной популяции при эмбриогенезе
2)Селекция тромбоцитов в тимусе
Ослабление программы апоптоза обеспечивает:
1)Выживаемость на этапе опухолевой трансформации
2)Выживаемость при проведении химио- и радиотерапии.
Гены репарации повреждений ДНК (АТМ, BRCA)
Контролируют экспрессию и функциональную активность белков, участвующих в репарации повреждений клеточного генома.
Дефекты в системе репарации:
1)Гиперчувствительность к канцерогенам
2)Повышенная частота злокачественных новообразований Наследственные формы рака молочной железы (BRCA112) Пигментная ксеродерма, атаксия – телеангиоэктазия.
Трансформация клетки в опухолевую становится возможной только после возникновения и закрепления в ней мутаций во всех 4 группах генов, что приводит к дисбалансу активности белков, контролирующих процессы клеточного деления, апоптоза, репарации ДНК.
Этапы опухолевой трансформации I. Инициация
Происходит взаимодействие конечного канцерогена с ДНК. Происходит повреждение генома:
•Точечные мутации
•Эпигеномные нарушения
•Транслокация – перенос гена в более активную часть генома (при хроническом миелолейкозе наблюдается транслокация гена abl в зону BCR (хромосома 22), что приводит к появлению белка BCR-abl, активации и пролиферации клеток и подавлению их гибели).
На этом этапе инициации клетка не имеет специфического опухолевого фенотипа и называется латентной опухолевой клеткой.
II. Промоция
Происходит взаимодействие между опухолевой клеткой и различными факторами роста. Происходит синтез аномальных белков.
III. Прогрессия
Характеризуется увеличением опухолевой массы, сопровождаемое нарастанием признаков опухолевого атипизма.
Антибластомная резистентность
В организме имеются механизмы, которые препятствуют возникновению и развитию опухолей.
I. Антиканцерогенные механизмы
Внутри- и внеклеточные механизмы, направленные на нейтрализацию канцерогена и препятствующие появлению в клетке мутаций, приводящих в дальнейшем в развитию опухоли.
•Химические канцерогены – химические модификации
•Биологические канцерогены – Ат, образование иммунных комплексов.
II. Антимутационные механизмы
Направлены на устранение изменений в геноме клетки, возникающие вследствие несостоятельности антиканцерогенных механизмов.
III. Антицеллюлярные механизмы
Направлены на распознавание и элиминацию из организма мутантных клеток.
by ВиталЯ
Выделяют:
• Иммунные механизмы
Связаны с распознаванием опухолевых клеток клетками иммунной системы (CD8, NK)
• Неиммунные механизмы
Обусловлены выделением факторов, тормозящих рост опухоли и оказывающих цитотоксический эффект на опухоль. В первую очередь:
• Фактор некроза опухолей:
- усиливает образование активных форм кислорода макрофагами и нейтрофилами, находящимися в ткани новообразования - активирует процесс тромбообразования в микрососудах опухоли, ее ишемии и некроза
- повышает секрецию ИФ-2, который обладает высоким канцеролитическим эффектом
• Фактор контактного торможения
Тормозит деление клеток при увеличении их количества
Системное действие опухоли на организм
Системное действие проявляется в изменении обмена веществ, развитии кахексии, общей иммунодепрессии и паранеоплатического синдрома.
1. Инвазивный рост (инфильтрирующий, деструирующий).
Клетки опухоли врастают в окружающие ткани и разрушают их. Это достигается в результате:
• Дефицита молекул адгезии
• Ослабления свойств контактного торможения
• Увеличения в межклеточной жидкости протеолитических ферментов Инвазия происходит в направлении наименьшего сопротивления по межклеточным щелям, по ходу нервных
волокон, кровеносных сосудов. Границы опухоли при инфильтрирующем росте четко не определяются.
2.Метастазирование – перенос опухолевых клеток на расстояние от основного образования, и развитие опухоли того же гистологического строения в другой ткани или органе.
Основные пути метастазирования:
• Лимфогенный
• Гематогенный
• Имплантационный
• Периневральный
• Смешанный
Механизмы:
1.Инвазия опухолевой клетки в окружающие структуры
2.Клеточная эмболия
3.Имплантация
3. Кахексия – синдром истощения и общей слабости. Обычно не зависит от локализации опухоли, хотя бывает более выраженно при злокачественных опухолях ЖКТ.
Связана с:
1)Снижение аппетита вследствие опухолевой интоксикации и/или анорексии вследствие непроходимости ЖКТ
2)Потребление опухолевыми клетками субстратов метаболизма, что расстраивает обмен веществ в организме в целом
3)Интенсивная мобилизация жиров и углеводов из депо
4)Дефицит антиоксидантной системы, разобщение клеточного дыхания, дефицит АТФ
5)Усиление гликолиза
6)Образование кахектина (ФНО-α) - усиливает катаболизм липидов в организме
7)Дистрофические изменения в ЖКТ, нарушение пищеварения и всасывания
by ВиталЯ
4. Паранеопластический синдром
Неспецифический симптомокомплекс, обусловленный общими реакциями на опухоль со стороны различных органов и систем и/или продукцией опухолью БАВ.
Часто встречается при:
-раке легких
-раке молочной железы, яичников
-лимфопролиферативных заболеваниях
Варианты проявления паранеопластического синдрома:
1) Эндокринный
Синдром гиперкортицизма в результате эктопической продукции АКТГ при мелкоклеточном раке легкого, раке поджелудочной железы
2) Гематологический
Гранулоцитоз, полицитемия в следствии гиперпродукции Г-КСФ и эритропоэтина
3) Кожно-слизистый
Дерматомиозит, некротическая мигрирующая эритема в результате иммунных и аутоиммунных реакций.
Принципы терапии злокачественных новообразований включают в себя: I. Хирургическое лечение
•Радикальное – резекция опухоли
•Паллиативное – цистома при раке предстательной железы
II. Радиотерапия (лучевая терапия)
Облучение участков или введение радиоактивных веществ с целью уничтожения клеток.
Основной механизм – генотоксический стресс, приводящий к повреждению ДНК, что приводит к остановки деления клетки и последующей ее гибели по механизму апоптоза вследствие несостоятельности системы репарации ДНК.
Также ионизирующие излучение оказывает опосредованное повреждение ДНК, т.к. в результате воздействия ИИ образуются свободные радикалы, повреждающие ДНК.
III. Химиотерапия
Это использование с лечебной целью лекарственных средств:
•тормозящих пролиферацию - цитостатики
•необратимо повреждающие опухолевые клетки - цитотоксические вещества
Цели химиотерапии:
-Излечение
-Продление жизни
-Профилактика рецидивирования и метастазирования
-Уменьшение объема хирургического вмешательства
-Улучшение качества жизни пациентов
Различают:
1) Системная химиотерапия
Общее (резорбтивное) действие препаратов
2) Регионарная ХТ
Введение цитостатика в сосуды, питающие новообразование
3) Локальная ХТ
Наносят препарат непосредственно на опухолевый очаг.
Одной из групп, относящихся к химиотерапевтическим средствам, является группа алкалоидов. Противоопухолевые алкалоиды (винкаалкалоиды) представляют собой цитотоксические средства, механизм действия которых направлен на нарушение полимеризации тубулина и сборки веретена деления во время митоза. В результате клетки останавливаются на фазе метафаза, приходит активация апоптоза → гибель клетки.
by ВиталЯ
IV. Гормонотерапия
Используются лекарственные средства, направленные на подавление или на полное прекращение синтеза гормона, который поддерживает пролиферацию раковых клеток у больных с гормональнозависимыми злокачественными опухолями.
V. Антиэстрогенная терапия
В терапии эстроген-позитивных раков молочной железы используют антиэстрогенные средства, которые блокируют стимулирующее действие гормонов на опухолевые клетки, т.к. данные препараты (тамоксифен) конкурируют за связывание с внутриклеточным рецептором.
Также используются ингибиторы ароматазы, которые ингибируют внеклеточные синтез эстрогенов из андрогенов, но эффективны только у женщин после наступления менопаузы.
VI. Таргетная терапия
Проводится с использованием препаратов, селективно воздействующих на опухолевые клетки. Данная селективность обусловлена:
1)Экспрессией на поверхности клеток специфичных Аг
2)Мутацией генов специфичных киназ
В первом случае используются препараты, разработанные на основе моноклональных Ат. Например, препарат Трастузумаб, который используется в терапии больных с Her-2 позитивным вариантом рака молочной железы. Данные мАт связываются с рецептором Her-2 (человеческий эпидермальный фактор роста). В результате происходит замедление роста опухоли и индукция ее гибели (Ат-зависимая цитотоксичность клеток)
Во втором случае используются специфические ингибиторы тирозинкиназ, например, препарат Иматиниб, который используется в терапии больных с хроническим миелолейкозом и гастроинтестинальной стромальной опухолью.
Химиорезистентность злокачественных новообразований
Данное свойство опухолевых клеток обуславливает трудность лечения онкологических больных: опухоль становится невосприимчивой к химиотерапии.
Если опухоль устойчива к нескольким препаратам, то говорят о множественной лекарственной устойчивости. Различают:
1) Первичная МЛУ
Наблюдается до воздействия химиопрепаратов. Обусловлена тканеспецифической экспрессией механизмов резистентности к воздействию стрессовых факторов.
2) Вторичная МЛУ
Выживая после обработки одним химиопрепаратом, опухолевые клетки могут приобрести резистентность ко многим веществам.
Механизмы формирования МЛУ I. Усиление выброса лекарственных веществ из клеток
Обусловлено гиперэкспрессией трансмембранного белка Р-гликопротеина, способного выводить из клетки многие токсические агенты, что приводит к снижению концентрации химиопрепарата в клетке и ослаблению его терапевтического эффекта.
II. Ускорение путей катаболизма лекарственных веществ
III. Активация спасательных путей репарации повреждений ДНК, вызываемых химиопрепаратами.
Основной механизм действия химиопрепаратов и радиотерапии - повреждение ДНК опухолевой клетки и их последующая гибель. Однако, в опухолевых клетках может быть повышен уровень экспрессии белков, отвечающих за репарацию ДНК, тем самым нивелируется цитотоксический эффект противоопухолевых препаратов.
IV. Увеличение экспрессии белка-мишени V. Изменение молекулярной мишени
Мутации гена, кодирующего β-тубулин, обуславливает развитие резистентности к токсинам, т.к. они утрачивают способность связываться с β-тубулином
VI. Детоксикация химиопрепаратов
Повышение активности системы глутатиона, которая обеспечивает антитоксическую защиту.