3 курс / Патологическая физиология / ИММУННЫЕ_И_ЭНДОКРИННЫЕ_ЗВЕНЬЯ_ПАТОГЕНЕЗА_ТУБЕРКУЛЕЗА_И_САРКОИДОЗА

141

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Итак, всего было обследовано 53 пациента с ТЛ (1-я группа),42 – с СЛ(2-

я группа)и 30 практически здоровых человек составили контрольную группу.

По основным анамнестическим параметрам (возраст, частота соматической патологии, курение) группы статистически значимо не различались, были сопоставимы.

На момент обследования больные были в компенсированном состоянии,

но для пациентов с ТЛ были характерны жалобы на кашель, отхаркивание мокроты, боли в грудной клетке, кровохарканье ( в 45,3±6,8%, 18,9±5,4%, 18,9±5,4% и 7,6±3,7% наблюдений соответственно), что было в 1,7, 3,9, 2,7 и

7,6 раза соответственно чаще (p>0,05<0,05), чем у пациентов с СЛ. Наоборо т ,

арталгии при СЛ были отмечены у 28,6±7,0% пациентов, что было в 7,5 раза чаще, чем при ТЛ (у 3,8±2,7%; р < 0,001).

При ТЛ ни разу не было жалоб на миалгии, узловатую эритему и наличие полного синдрома Лёфгрена, а в группе больных СЛ эти проявления отмечены соответственно в 4,8%, 7,1% и 7,1% наблюдений (р>0,05). При ТЛ и СЛ была сравнительно высокая частота жалоб на слабость, недомогание (у 30,2±6,3% и 42,9±7,6% соответственно; р>0,05), - у каждого третьего пациента в группах было повышение температуры тела, раздражительность, нарушение сна

(р>0,05).

Эти жалобы косвенно указывали на синдром избыточного системного действия аутокоидов (ИСДА) провоспалительного характера («общую интоксикацию»).

В показателях клинического анализа крови при ТЛ и СЛ (в меньшей степени), в сравнении с данными здоровых лиц, средние гематологические параметры (кроме показателя СОЭ) не выходили за пределы общепринятых нормальных интервалов, но была отмечена одинаковая, неблагоприятная тенденция: достоверное падение среднего числа эритроцитов, возрастание

https://t.me/medicina_free

142

количества лейкоцитов и показателя СОЭ. При обострениях болезней анализы ухудшались, наличие у больных синдрома И С Д А подтверждалось и расчетными показателями ЛИИ и ЯИИ, соответственно). В сравнении с данными контрольной группы, средние показатели ЛИИ по Я.Кальф-Калифу

(1939) в 1-й и 2-й группах оказались достоверно в два раза нижем(по 0,4±0,02

усл. Ед.) за счет присутствия в анализе крови эозинофилов. Показатели ЛИИ по А.Л.Костюченко-А.А.Соколову при ТЛ и СЛ также оказались одинаковыми,

по 0,97±0,03 усл. ед, достоверно превышали таковой у здоровых доноров

(0,86±0,04; р<0,05).

Средние количественные значения показателя ЯИИ (Даштаянц Г.А., 1978) в 1-й, 2-й и в контрольной группах составили 0,09±0,003 усл. Ед., 0,07±0,003 усл. Ед. и 0,02±0,005 усл. ед. соответственно, достоверно были выше у легочных больных, в большей степени при ТЛ (р<0,05). То есть,

показатель ЯИИ точнее, чем показатель ЛИИ (расчет по Я.Я. Кальф-Калифу дал ложно-отрицательный результат), подтверждал наличие синдрома ИСДА

(эндотоксикоза по старой терминологии и был более высок при ТЛ. В

биохимическом анализе крови была отмечена такая же закономерность:

средние значения показателей были в пределах общепринятой нормы, но оказались достоверно хуже, чем у здоровых лиц (р<0,05-0,001; по уровню глюкозы в крови разница была недостоверной). В самих группах легочных больных хуже были средние показатели у пациентов с ТЛ, но достоверно -

только по уровню С-реактивного белка (р<0,05). Это значило, что, несмотря на наличие тяжелой патологии легких и проявления ИСДА, гомеостазирующие функции печени и почек при ТЛ и СЛ были, в основном, сохранены и диагностической значимости у больных ТЛ и СЛ в компенсированном состоянии изученные биохимические показатели крови не имели, кроме уровня С-реактивного белка.

Проявления ИСДА у легочных больных сопровождались характерными для воспаления изменениями иммунитета. Так, отмечали активацию

https://t.me/medicina_free

143

врожденного иммунитета при одновременном снижении резервов функции нейтрофилов по деструкции патогенов:1/средние показатели спонтанного и стимулированного НСТ-тестов составили в группе контроля 12,4±1,2% и 21,1±1,3% соответственно (р<0,001), достоверно повышались при ТЛ до

20,7±1, 5% и 25,2±1,4% соответственно (р<0,05), при СЛ – до 19,6±1,6% и 27,1±1,3% соответственно (р<0,001) [Николаев А.Н. и соавт, 2021].

Средний индекс стимуляции (ИС – отношение стимулированного к спонтанному НСТ-тесту) в контроле составил 1,7±0,06 усл.ед., при ТЛ -

1,2±0,04 усл. ед. и при СЛ - 1,4±0,05 усл. ед. (р<0,05 в сравнении с контролем)

соответственно. При этом в группах больных разница средних показателей НСТ спонтанного и индуцированного была недостоверной (р>0,05), а по показателю ИС-достоверной (р<0,05) [Николаев А.Н. и соавт, 2021]..

Среднее содержание лимфоцитов в крови при ТЛ и СЛ было практически одинаковым, составляло 34,4±0,4% и 35,8±0,6%, достоверно выше, чем у практически здоровых людей (31,2±0,3% (р<0,05).

Относительное среднее содержание в периферической крови CD3+T-

лимфоцитов в1-й, 2-й группах больных и в группе контроля составило соответственно 74,6±7,3%, 79,1±3,6% и 74,2±8,5%, то есть, несколько повышалось при легочной патологии (р>0,05). При этом показатели относительного среднего содержания СД20+ B-лимфоцитов при ТЛ и СЛ были практически одинаковыми (12,8±0,4%, 12,7±0,4% соответственно), но достоверно выше, чем у здоровых лиц11,7±0,3% (р<0,05) [Николаев А.Н. и

соавт, 2021].

Процентное содержание натуральных киллеров (NK клеток) CD16+CD56+ в периферической крови в 1-й и 2-й группах пациентов составило 13,4±0,8% и 11,0±0,9%, соответственно, что было достоверно выше

(р<0.05), чем в контрольной группе (9,3±1,0 x103/мкл). Показатели среднего относительного содержания T-хелперов (CD4+,%) при ТЛ и СЛ были достоверно сниженными (31,9±1,6% и 32,2±1,4%) в сравнении с данными у

https://t.me/medicina_free

144

здоровых людей (37,2±1,7%; p<0,05). В то же время содержание СД8+ в этих группах имело обратную зависимость, составило 20,4±1,8%, 15,9±1,1% и 15,3±1,0% соответственно. При этом расчетный средний индекс CD4/СД8 при ТЛ, составил 1,6±0,2 усл. Ед. и достоверно отличался от показателя при СЛ -

2,0±0,1 усл. ед. и у здоровых людей - 2,4±0,2 усл. ед(р<0,05) [Николаев А.Н. и

соавт, 2021].

Таким образом, лимфоцитоиммунограммы имели однонаправленную динамику показателей относительного содержания иммунокомпетентных клеток при ТЛ и СЛ (хотя в последнем случае сдвиги были выражены в меньшей степени). При ТЛ отмечали наиболее значительное повышение уровней NK-клеток (киллеров), В-лимфоцитов (CD20+) при снижении индекса СD4+/СD8+, отражающих усиленную деструкцию тканей при возрастании степени ИСДА и активации ответа острой фазы на фоне воспалительного процесса в организме, что соответствует данным литературы

(Рахматуллина И.Р.и Валиева Н.Г., 2003; Чурилов Л.П., 2021).

Ответственными за такие реакции являются цитокины и оказалось, что уровни ИЛ-2 были достоверно снижены (p<0,05) при ТЛ (38,8±7,9 пг/мл) и при СЛ (46,2±11,2 пг/мл; р>0,05 с группой ТЛ), по сравнению с уровнем в контрольной группе (98,5±6,4 пг/мл). Этот факт свидетельствует о нарушении дифференцировки наивных Т хелперов по путям Th1 и Th2 при обоих гранулематозах при усилении аутореактивности иммунной системы легочных больных. С другой стороны средние концентрации ИЛ-4,были достоверно

(p<0,001) повышены и при ТЛ, и при СЛ (между группами больных достоверно не различаясь - р>0,05) по сравнению с соответствующим показателем в контрольной группе, составили 32,9±9,2 пг/мл, 41,3±7,2 пг/мл и 4,2±0,8 пг/мл соответственно. Повышение уровня И Л - 4 при легочных болезнях по-

видимому, отражало фиброзно-кавернозную стадию процесса при ТЛ, а при СЛ – особеннности формирования саркоидных гранулем.

Содержание в плазме крови ИЛ-6 при ТЛ и СЛ составило 6,0±1,3 и

https://t.me/medicina_free

145

18,7±3,8 пг/мл и пг/мл (p<0,05) соответственно, что было выше в 1,9 и в 5,7

раз соответственно, чем у здоровых людей (3,1 ±0,4 пг/мл;р<0.05).

Активация клеточного иммунитета и ИСДА проявились в резком приросте системной концентрации одного из важнейших медиаторов

«эндотоксикоза» и клеточной цитотоксичности [Чурилов Л.П., 2021] — ФНО-

α, средние уровни которого в крови у больных ТЛ был чуть выше, чем в группе пациентов с СЛ - составили 114,2±11,3 пг/мл и 101,2±12,5 пг/мл

(p<0,05) соответственно, что было в 27 (ТЛ) и в 24 (СЛ) раза соответственно выше, чем в контрольной группе - 4,3±1,2 пг/мл (p<0,001).

Средний уровень ИФН-γ в крови у пациентов с ТЛ был достоверно

выше, чем при СЛ (185,4±21,2 пг/мл и 146,7±11,3 пг/мл соответственно;

р<0,05) и в обеих группах больных этот показатель в 3,5 и в 2,8 раза выше,

чем у здоровых лиц (50,9±1,6 пг/мл; р <0,001).

Следует подчеркнуть, что уровни ИЛ-2 (индуктора Т-регуляторов), ИЛ- 4 и ИЛ-6 (ингибитора дифференцировки Т-регуляторов) были в 1,2, в 1,3 и

в 3,1 раза соответственно выше в группе пациентов с СЛ, чем при ТЛ.

Уровни ФНО-a ИФН-γ, напротив, был в 1,1 и в 1,3 раза выше в группе больных ТЛ. То есть, в целом, в соответствии c цитокиновой теорией R.S.Bone

(1996) происхождения СПОН, отмеченные выше в клинике и анализах изменения отражали «компенсаторный антивоспалительный ответ» с

проявлениями дисбаланса в провоспалительном звене цитокинов.

Анализ результатов показателей гуморального иммунитета показал,

что у больных ТЛ и СЛ, в сравнении с данными у здоровых людей, имеет место угнетение синтеза антител класса Ig A, активация синтеза антител Ig M

и Ig G, возрастание образования ЦИК низкомолекулярных (нмм) и ЦИК среднемолекулярных (смм). Эти изменения были более выражены при ТЛ,

но разница в средних показателях при СЛ была достоверной (р<0,05)

только в отношении уровней Ig G и ЦИК смм. Эти данные подтверждают факт возрастания уровней аутоантигенов при ИСДА у легочных больных при

https://t.me/medicina_free

146

повреждении легочной ткани с активацией клеточного иммунитета, более выраженной при ТЛ.

В целом показатели ЭЛИ-теста у больных ТЛ и СЛ, профили их аутоиммунореактивности существенно отличались, при полярной динамике

целого ряда показателей, хотя имели место и однонаправленные ее сдвиги.

При этом в группе больных ТЛ значения изучаемых показателей со знаком

«+», в сравнении с нормой, были в 10 пробах (значения +30% и более - в 6

из 10 тестах, в уровнях ААТ к β1-адренорецепторам, к KiM-05 и др.), со

знаком «-» - в 14 пробах (значения -20% и менее - в 9 из 14 тестов, в уровнях ААТ к дс-ДНК, к β2-гликопротеину I и др.). При СЛ со знаком «+» было 15

проб, + 27,8% было в одной пробе (АТ к ОБМ), остальные тесты были

при значительно меньших значениях); со знаком «-» было 9 проб

(значения -20% и менее - при трех пробах, в уровнях ААТ к KiM-05, к

AdrM-D/C-0 и к рецепторам инсулина). Эти данные свидетельствуют о

мозаичности повреждений в организме при ИСДА у пациентов с ТЛ и СЛ и о

фактической полиорганности процессов с наличием аутоиммунного компонента, более выраженного при СЛ. При этом средние показатели

суммарной общей индивидуальной аутоиммунореактивности организма,

оцененной в ЭЛИ-тесте, в группе пациентов с ТЛ были в 1,6 ниже, чем при

одновременной активации и анергии иммунокомпетентных клеток [Tang Y., Stratton C. W., 2018].

По частоте эндокринной патологии (сахарный диабет, болезни репродуктивной системы, щитовидной железы) группы больных с ТЛ и СЛ были сопоставимы (р>0,05), но изучение гормонального профиля показало некоторые особенности: Прокальцитонин в крови здоровых людей

https://t.me/medicina_free

147

не отмечали, а при ТЛ и СЛ средняя концентрация этого биорегулятора составила 2,3±0,3 нг/мл и 1,1±0,1 нг/мл (p<0,05) соответственно,

подтверждая наличие ИСДА у легочных больных, более выраженного при ТЛ. В первые в мировой практике выявленная нами при СЛ гиперпрокальцитонинемия, возможно, имеет нейроэндокринное происхождение, как компенсаторная реакция организма против нарушения кальциевого обмена.

Средний уровень кортизола у больных ТЛ (942,3±36,5 нмоль/л) был выше, чем у пациентов с СЛ ( 895,4±42,6 нмоль/л; p>0,05), и оба показателя были существенно выше (в 1,7 и в 1,6 раза соответственно), чем у практически здоровых людей - 543,2±45,5 нмоль/л (р<0,001). Этот факт гиперкортицизма, более выраженный при ТЛ, видимо, есть результат защитного сдерживающего влияния механизмов стресса на потенциально шокогенный ответ острой фазы ИСДА (Чурилов Л.П., 2021).

Средняя концентрация Т3 в группах больных ТЛ и СЛ была практически одинаковой (1,3±0,1 нмоль/л и1,2±0,1 нмоль/л соответственно; p>0,05), но в обеих группах была достоверно ниже, чем в контрольной группе (1,7±0,1 нмоль/л; (p<0,05). Этот факт расценивается нами как проявление синдрома «низкого трийодотиронина», характерного для кахектических и для аутоиммунных состояний (как инфекционной так и неинфекционной этиологии) и ИСДА. Аналогичные изменения наблюдались при изучении показателя Т4 в крови: при ТЛ, СЛ он в среднем составил

78,2±4,6 нмоль/л, 67,2±8,2 нмоль/л (р>0,05) соответственно, в обеих группах был достоверно (р< 0,05) ниже, чем в контроле - 97,0±1,7 нмоль/л.

Средние уровни ТТГ в группах больных ТЛ и СЛ составили 4,7±0,7

и 3,6±0,5 нмоль/л, соответственно (р>0,05) и были достоверно (p<0,05) выше,

чем в контрольной группе - 2,2±0,6 нмоль/л, что могло свидетельствовать о том, что эутиреоз в группах легочных поддерживался ценой большего напряжения компенсаторных гипоталамо-гипофизарных механизмов. Такая

https://t.me/medicina_free

148

же закономерность была в показателях средних уровней пролактина в плазме крови у больных ТЛ была не достоверно выше, чем у пациентов с СЛ -

составили 11,2±2,5 нг/мл и 9,5±1,7 нг/мл соответственно ( р>0,05), в обеих группах больных были достоверно выше, чем в контрольной группе (6,9±1,3

нг/мл; р<0,05). Повышение уровня гормона в крови при ИСДА у больных ТЛ и СЛ было, видимо, связано с цитокинемией, тенденцией к субклиническому гипотиреозу, аутоиммунным компонентом в патогенезе гранулематозных заболеваний [Чурилов Л.П., 2017; Borba V.V. et al., 2018].

Во всех группах средний уровень неактивной формы витамина D (25 (OH) D) в плазме крови был ниже общепринятой нормы (20ng / ml ), даже у здоровых людей (19,3 ± 1,6 нг/мл), достоверно снижался при ТЛ (9,8 ± 1,3; р < 0,001) и при СЛ (13,2 ± 1,5; р < 0,05). Мы связываем этот феномен гиповитаминоза D даже у здоровых людей с тем, что кровь для анализа забирались с апреля по июнь, когда инсоляция в районе г.Санкт-Петербурга еще сравнительно невелика. При этом средние уровни активной формы витамина D в плазме крови, в сравнении с показателями неактивной формы повышались (р < 0,001) в группе контроля в 1,9 раза (35,5 ± 1,9 пг /

мл), при ТЛ – в 3,7 раза (36,4 ± 1,4 пг / мл). при СЛ - в 3,8 раза (50,4 ± 1,6 пг

/ мл). Видно, что при ТЛ и у здоровых людей этот показатель был практически одинаков, а при СЛ - достоверно выше, чем при ТЛ и у здоровых

(р < 0,001).

Активация витамина D сопровождалась повышением в плазме крови средней концентрации антимикробного пептида LL-37 (кателицидина),

которая составила: в группе контроля - 39,8 ± 2,1 нг/мл, при ТЛ - 47,1 ± 2,2

нг/мл, при СЛ - 39,8 ± 1,6 нг/мл. То есть концентрация кателицидина была достоверно повышенной при ТЛ, в сравнении с данными при СЛ и у здоровых людей (р < 0,05), что совпало с данными А.А. Yamshchikov et al. (2010),

которые связывали компенсаторный синтез калецитидина с дефицитом витамина D.

https://t.me/medicina_free

149

Вышеотмеченные изменения гормонального статуса, разница в показателях неактивной и активной форм витамина D и кателицидина свидетельствуют о значительном метаболическом ответе организма больных при ТЛ и СЛ (в меньшей степени), направленном на обеспечение защитной воспалительной реакции организма при ИСДА вследствие интоксикации при разрушительных патологических процессах в легких.

При исследовании функции внешнего дыхания по основным показателям (ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, индекс Тиффно, МОС25, МОС50 и

МОС75) были выявлены три особенности:

1. Объемные показатели функции внешнего дыхания чаще были снижены при ТЛ, а для СЛ это было менее характерно.

2.Показатель индекса Тиффно «ниже нормы» был выявлен у каждого четвертого пациента с СЛ, что было чаще, чем при ТЛ, в 3,3 раза.

3. Среди показателей МОС25, МОС50 и МОС75, отражающих проходимость бронхиальной системы, «ниже нормы» при СЛ встречались в

20,9%, в 29,2% и в 45,8% случаев, что было в 1,6, в 2,2 и в 3 раза соответственно чаще, чем при ТЛ.

Эти данные свидетельствуют о том, что при ТЛ вентиляционная дыхательная недостаточность в большей мере развивается по рестриктивному типу, очевидно, из-за фибротических процессов, влияющих на растяжимость легких. При СЛ преимущественно идет развитие вентиляционной дыхательной недостаточности по обструктивному типу, с

нарушением функции пассивного выдоха.

В целом при ТЛ суммарно рестриктивные и смешанные нарушения в тканях легких обнаружены у 84,8% больных, что, видимо, было связано с фиброзно-кавернозной и инфильтративной формами болезни. При СЛ преобладали суммарно обструктивные и смешанные нарушения, отмечены у

82,3% пациентов, что, видимо, было обусловлено высокой частотой поражения воздухоносных путей и бронхоконстрикторных эффектах

https://t.me/medicina_free

150

биорегуляторов, вырабатываемых в саркоидозных гранулемах.

При рентгенологическом исследовании оказалось, что при обоих гранулематозах признаки суммарного наличия признаков поражения легких в 1-й группе были у 49 человек (на одного человека – 0,92; 92,5±3,5%), во 2-й

группе - у 40 пациентов (на 1 человека – 0,95; 95,2±3,6%; р >0,05), то есть.

недостоверно чаще. Но признаки эти по спектру отличались: при СЛ у

71,4±7,0% больных выявлялись увеличенные лимфоузлы средостения, что было в 3,4 раза чаще, чем у пациентов с ТЛ (20,8±5,6%; p<0,001). Синдром матового стекла наблюдался только в группе больных СЛ, у 7 человек

(16,7±5,8 %) и ни разу не отмечался при ТЛ. В то же время плевральный выпот был выявлен при рентгенологическом исследовании только при ТЛ, у

7 пациентов (13,2±4,6%). Наиболее часто выявляемым рентгенологически признаком при ТЛ были единичные крупные очаги поражения, (у 58,5±6,8

% больных), тогда как у больных СЛ частота их обнаружения была в 8,2 раза реже (7,1±3,9%; p<0,05).

Как и при рентгенографии легких, при КТ ведущим признаком при СЛ была лимфаденопатия средостения, отмечена в 95,2±3,4% наблюдений,

в 4,2 раза чаще, чем при ТЛ (22,6±5,8%; р<0,001). При СЛ в 3 раза и в 6,2

раза чаще (p>0,05-<0,05), чем в группе пациентов с ТЛ, отмечались такие признаки, как соответственно мелкоочаговая диссеминация (66,7±7,3%) и

массивный фиброз ткани легких (11,9±5,0%). Лимфатические узлы средостения имели шаровидную или овоидную форму, однородную структуру и гладкие четкие контуры без перифокальной инфильтрации и склероза. У трети пациентов (33,3±7,3%) с СЛ в структуре лимфоузлов обнаруживались кальцинаты, которые проявлялись в виде множественных,

двусторонних, монолитных, неправильной формы известковых включений,

расположенных вдали от бронхов в центре лимфоузлов. Этот признак расценивался как симптом «матового стекла», морфологическим субстратом которого является множество мельчайших очагов поражения ткани легких.

https://t.me/medicina_free