27

Воспаление Профессор м.К.Недзьведь

Воспаление – патологический процесс, представляющий собой компенсаторно-защитную реакцию организма на воздействие патогенного агента (раздражителя), реализующуюся на микроциркуляторном уровне. Морфологически воспаление характеризуется различным сочетанием трех основных компонентов: альтерации, экссудации и пролиферации. Именно от выраженности того или иного компонента зависит морфологический тип воспалительного процесса. Воспаление направлено на устранение продуктов повреждения ткани и патогенного агента.

Указанные компоненты рассматриваются как последовательные стадии воспаления. В воспалительном процессе участвуют все клетки крови (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, моноциты, тромбоциты и даже эритроциты), эндотелиальные клетки, клетки соединительной ткани (лаброциты, макрофаги, фибробласты), вследствие чего образуется та или иная клеточная кооперация, элементы которой взаимодействуют друг с другом.

Воспаление характеризуется пятью клиническими признаками: краснота – rubor, припухлость – tumor, боль – dolor, увеличение температуры – calor, нарушение функции – functio laesa, которые обусловлены морфологическими изменениями в зоне воспалительного процесса.

Вызывать воспаление могут биологические (вирусы, бактерии, грибы, животные паразиты, антитела и иммунные комплексы), физические (лучевая и электрическая энергия, высокие и низкие температуры, пыли и аэрозоли, различные травмы) и химические (химические вещества, в том числе лекарства, токсины, яды) факторы.

Альтерация морфологически представляет собой различные виды повреждения тканей и отдельных клеток, в легких случаях ограничиваясь дистрофическими изменениями, в тяжелых – появлением распространенных или очаговых некрозов. Альтерация возникает как в результате непосредственного действия патогенного агента, так и воздействия медиаторов воспалительного процессае. В то же время альтерация может быть вторичной – как следствие циркуляторных нарушений

Альтерация – пусковой механизм воспаления, определяющий его кинетику, так как в этой фазе происходит выброс биологически активных веществ – медиаторов воспаления.

Медиаторы делят по их происхождению на гуморальные (плазменные) и клеточные.

Гуморальные медиаторы (кинины, калликреины, компоненты С₃ и С₅ комплемента, XII фактор свертывания крови (фактор Хагемана), плазмин) повышают проницаемость сосудов МЦР, активируют хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ), фагоцитоз и внутрисосудистую коагуляцию. Спектр их действия шире, чем клеточных медиаторов, действие которых локальное.

Медиаторы клеточного происхождения (гистамин, серотонин, гранулоцитарные факторы, лимфокины и монокины, производные арахидоновой кислоты /простагландины/) усиливают проницаемость сосудов МЦР и фагоцитоз, обладают бактерицидным действием, вызывая вторичную альтерацию. Эти медиаторы включают иммунные механизмы в воспалительную реакцию, регулируют пролиферацию и дифференцировку клеток в очаге воспаления. Дирижером межклеточных взаимодействий в очаге воспаления являются макрофаг.

Макрофаги обладают свойствами, позволяющими им выступать не только в качестве местного регулятора воспалительного процесса, но и обусловливать выраженность общих реакций организма.

Одним из наиболее важных медиаторов воспаления являются гистамин, который образуется в лаброцитах, базофилах и тромбоцитах из аминокислоты гистамина и депонируется в гранулах этих клеток. После высвобождения гистамин быстро разрушается ферментом гистаминазой.

Высвобождение гистамина – одна из первых реакций ткани на повреждение, эффект его проявляется уже через несколько секунд в виде мгновенного спазма, сменяющегося вазодилатацией и первой волной повышения сосудистой проницаемости на уровне МЦР, увеличивает адгезивные свойства эндотелия. Он активирует кининогенез, стимулирует фагоцитоз. В очаге острого воспаления гистамин вызывает боль, Так как гистамин быстро разрушается, дальнейшие изменения микроциркуляции поддерживают другие медиаторы воспаления.

Включение кининов в патогенез острого воспаления означает начало деятельности второго каскада медиаторов. Образуются кинины из а₂-глобулина плазмы (кининогена), расщепление которого происходит под воздействием протеолитических ферментов плазмы (калликреин I) и тканей (калликреин II). Активируются эти ферменты XII фактором свертывания крови (фактор Хагемана).

В очаге воспаления кинины расширяют сосуды, повышают их проницаемость, усиливая экссудацию. Разрушаются кинины кининазами, которые содержатся в эритроцитах, ПЯЛ, а также ингибируются а₁-антитрипсином, инактиватором С-фракции комплемента.

Калликреин, плазмин, тромбин, протеазы бактерий и собственных клеток активируют комплемент, фрагменты которого – важнейшие медиаторы воспаления. Активированный С₂-фрагмент комплемента обладает свойствами кининов, С₃-фрагмент - повышает проницаемость сосудов и является хемоаттрактантом гранулоцитов. С₅-фрагмент является более активным, так как, обладая аналогичными свойствами, он высвобождает лизосомные гидролазы нейтрофилов и моноцитов, стимулирует липоксигеназный путь распада арахидоновой кислоты, участвуя в образовании лейкотриенов, усиливает генерацию радикалов кислорода и гидроперекисей липидов. С_5-9-фрагменты обеспечивают реакции, направленные на лизис чужих и собственных клеток.

Арахидоновая кислота выделяется из фосфолипидов мембран клеток в результате действия фермента фосфолипазы А₂. Активаторами указанного фермента, кроме С₅-фрагмента комплимента, являются токсины микробов, кинины, тромбин, комплексы антиген-антитело, Са²⁺.

Расщепление арахидоновой кислоты идет двумя путями: первый – циклооксигеназный, с образованием простагландинов, второй – липоксигеназный, с образованием лейкотриенов.

Важное значение в морфогенезе воспаления имеют противоположно действующие простациклин и тромбоксан А₂. Простациклин синтезируется эндотелием и тормозит агрегацию тромбоцитов, поддерживает жидкое состояние крови, вызывает расширению сосудов. Тромбоксан продуцируется тромбоцитами, вызывает их агрегацию и вазоконстрикцию.

Лейкотриены образуются в мембранах тромбоцитов, базофилов, эндотелиоцитов и обладают хемотаксическим воздействием, вызывают вазоконстрикцию и повышают проницаемость сосудистых стенок, особенно венул.

В очаге воспаления в митохондриях и микросомах клеток, особенно фагоцитов образуются различные радикалы кислорода, которые повреждают мембраны микробов и собственных клеток, способствуют расщеплению антигенов и иммунных комплексов.

При остром воспалении гистамин и серотонин способствуют высвобождению из тромбоцитов фактора активации тромбоцитов (ФАТ). Этот медиатор усиливает выход гидролитических ферментов из лизосом полиморфноклеточных лейкоцитов (ПЯЛ), стимулирует в них свободнорадикальные процессы.

В очаге воспаления ПЯЛ выделяют специальные для них вещества (гранулоцитарные факторы): катионные белки, нейтральные и кислые протеазы. Катионные белки способны высвобождать гистамин, обладают хемотаксическими свойствами для моноцитов, ингибируют миграцию гранулоцитов. Нейтральные протеазы в очаге воспаления вызывают деструкцию волокон базальной мембраны сосудов. Кислые протеазы проявляют свою активность в условиях ацидоза и воздействуют на мембраны микроорганизмов и собственных клеток.

Моноциты и лимфоциты также выделяют медиаторы (монокины и лимфокины), принимающие активное участие в развитии иммунного воспаления.

Воздействие медиаторов в динамике воспалительного процесса разнообразно. Отдельные медиаторы депонируются вместе в одних и тех же клетках. Высвобождаясь, они формируют различные проявления воспаления. Так, при альтерации из лаброцитов и базофилов освобождаются гистамин и ФАТ, что приводит не только к повышению сосудистой проницаемости, но и к активации системы гемостаза и появлению в сосудах МЦР тромбов. Напротив, при тяжелом иммунном воспалении высвобождение из лаброцитов гепарина и гистамина приводит к понижению свертываемости крови.

В свою очередь медиаторы в очаге воспаления способствуют накоплению ферментов, разрушающих эти медиаторы. Так выделение из лаброцитов хемотаксического фактора эозинофилов (ХФЭ) привлекает в очаг воспаления эти клетки, которые содержат большое количество ферментов, разрушающих медиаторы.

Воспаление является динамическим процессом и протекает по стадиям, сменяющим друг друга. На каждой стадии воспаления имеет значение определенная группа медиаторов. Так, при остром воспалении первоначальную роль играют биогенные амины: гистамин и серотонин. При других формах воспаления возможны другие закономерности включения медиаторов. Например, высвобождение гистамина может сразу привести не только к активации системы кининов, но и включению свободнорадикальных механизмов и лейкоцитарной инфильтрации. ПЯЛ в некоторых случаях (особенно при ухудшении течения процесса) дополнительно стимулируют лаброциты, активируют систему кининов, генерируют радикалы кислорода, усиливают образование простагландинов и лейкотриенов. Подобные обратные связи пролонгируют воспалительный процесс, ухудшают его течение или обусловливают периодически его обострение.

Избыточное накопление медиаторов воспаления и поступления их в кровь может привести к шоку, коллапсу, ДВС-синдрому.

На всех этапах воспаления высвобождаются и начинают действовать вещества, предупреждающие избыточное накопление медиаторов или ингибируют их эффекты. Эти вещества составляют систему антимедиаторов воспаления. Соотношение медиаторов и антимедиаторов определяют особенности формирования, развития и прекращения воспалительного процесса.

Важную роль в образовании и доставке антимедиаторов в очаг воспаления играют эозинофилы, которые выполняют функции по прекращению воспалительного процесса. Эозинофилы не только поглощают антигены и иммунные комплексы, но и выделяют практически все антимедиаторные ферменты: гистаминазу, карбоксипептидазу, эстеразу, простагландиндегидрогеназу, каталазу, арилсульфатазу. Антимедиаторную функцию могут выполнять гуморальные и нервные влияния, поддерживая оптимальный медиаторный режим воспаления. Такую роль играет а₁-антитрипсин, образующийся в гепатоцитах. Антипротеазы плазмы тормозят образование кининов. К антимедиаторам воспаления относят глюкокортикоидные гормоны (кортизон, кортикостерон), Они ослабляют проявления воспаления, сосудистые реакции, стабилизируют мембраны сосудов МЦР, уменьшают экссудацию, фагоцитоз и эмиграцию лейкоцитов.

Антимедиаторным действием обладают и кортикостероиды: уменьшают образование и выделение гистамина, снижают чувствительность Н₁-гистаминовых рецепторов, стабилизируют мембраны лизосом, снижают активность кислых лизосомных гидролаз, выработку кининов и простагландинов. При иммунном воспалении они уменьшают включение медиаторов в патохимическую стадию аллергии. В результате снижается Т-киллерная активность, тормозится пролиферация и созревание Т-лимфоцитов.

Система медиаторов воспаления обеспечивает переход воспалительного процесса в фазу экссудации и обеспечивает развитие фазы пролиферации.

Деполимеризация в очаге воспаления белково–гликозамингликановых комплексов приводит к появлению свободных аминокислот, полипептидов, уроновой кислоты, полисахаридов, результатом чего является повышение осмотического давления в тканях, дальнейшее их набухание и задержка тканями воды. Накопление продуктов жирового и углеводного обмена (жирные кислоты, молочная кислота) приводит к тканевому ацидозу и гипоксии, что еще больше усиливает фазу альтерации.

Учитывая тот факт, что альтерация может развиться на любых стадиях воспалительного процесса, в том числе и при хроническом воспалении, и может преобладать над другими компонентами воспаления, совершенно необоснованным является исключение из воспаления такого вида, как альтеративное.

Морфологически экссудация проходит несколько стадий: 1)реакция микроциркуляторного русла и нарушение реологических свойств крови, 2)повышение проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, 3)экссудация компонентов плазмы, 4) эмиграция клеток крови, 5)фагоцитоз 6)образование экссудата и воспалительного клеточного инфильтрата. Эти стадии соответствуют фазам клеточных взаимодействий в воспалительном процессе.

В морфогенезе экссудации различают два этапа – плазматической экссудации и клеточной инфильтрации.

После кратковременной вазоконстрикции происходит расширение не только артериол, но и венул, что увеличивает приток и отток крови. Однако приток превышает отток, вследствие чего в очаге воспаления повышается гидродинамическое давление в сосудах, что обусловливает выход из сосудов жидкой части крови.

Воспалительная гиперемия устраняет ацидоз, усиливает оксигенацию тканей, повышает биологическое окисление в тканях, способствует притоку гуморальных факторов защиты организма (комплемент, пропердин, фибронектин), лейкоцитов и антител к очагу воспаления, сопровождается усиленным вымыванием продуктов нарушенного обмена веществ и токсинов микроорганизмов.

Повышение сосудистой проницаемости становится важным фактором выхода жидкой части крови в ткань, эмиграции лейкоцитов и диапедеза эритроцитов. При воспалении происходит поступление жидкости из крови в ткань не только в артериолах, но и в венулах.

Существуют два пути прохождения веществ через стенки сосуда, которые дополняют друг друга: межэндотелиальный и трансэндотелиальный. При первом происходит сокращение эндотелиальных клеток, межклеточные щели расширяются, обнажая базальную мембрану. При втором – в цитоплазме клеток эндотелия появляются впячивания плазмолеммы, превращающиеся в пузырьки, которые движутся к противоположной стенке клетки. Затем они раскрываются, освобождая содержимое. Везикулы с той и другой стороны могут сливаться, образуя каналы, по которым проходят различные вещества (микровезикулярный транспорт).

Умеренное увеличение проницаемости приводит к выходу мелкодисперсных фракций белков (альбуминов), затем глобулинов, что обычно происходит при серозном воспалении. При значительном увеличении проницаемости происходит выход фибриногена, который в очаге воспаления образует сгустки фибрина (фибринозное воспаление). Тяжелые повреждения стенок сосудов в виде фибриноидного некроза приводят к диапедезу эритроцитов.

При воспалении часто наблюдается избирательная повышенная проницаемость для определенных веществ или клеток, механизм которой остается еще неизвестным. Такая избирательность определяет развитие различных форм экссудативного воспаления: серозного, фибринозного, геморрагического, гнойного.

В очаге воспаления изменения микроциркуляции и поведения клеток крови проходят шесть фаз. В первой фазе клетки крови сохраняют свое положение в центре сосуда. Во второй фазе лейкоциты подходят к стенке сосуда и катятся по поверхности эндотелия, затем начинают к ней прикрепляться. В третьей фазе происходит адгезия лейкоцитов, которые образуют муфты вдоль стенок. Во II и III фазах большое значение играют адгезивные молекулы, обеспечивающие взаимодействие между эндотелием и лейкоцитами: интегрины, иммуноглобулины, селектины. Интегрины и селектины ПЯЛ обеспечивают адгезию циркулирующих клеток к эндотелию, а селектины и иммуноглобулины на эндотелии служат лигандами для лейкоцитарных рецепторов.

Нейрофилы постоянно экспрессируют на своей поверхности адгезивные молекулы (₂-интегрин и -селектин), число и функция которых быстро меняется в зависимости от действия специфического стимула. ₂-интегрины (их установлено три вида) постоянно присутствуют в плазматической мембране нейтрофилов. Адгезивная способность этих клеток резко повышается при их активации вследствие перемещения интегринов СD 11a/CD18 и CD 11в/CD 18, которые обычно располагаются в гранулах лейкоцитов.

Клетки активированного эндотелия синтезируют ряд биологически активных молекул, из которых большое значение имеет фактор активации тромбоцитов (ФАТ). В норме этого фактора в эндотелиальных клетках нет. Он появляется только после стимуляции эндотелия тромбином, гистамином, лейкотриеном С₄ и другими агонистами. ФАТ экспрессируется на поверхности клеточной мембраны в виде связанного с ней медиатора и активирует нейтрофилы, воздействуя на их поверхностные рецепторы. Именно это усиливает в лейкоцитах экспрессию СD 11a/CD18 и CD 11в/CD 18. Следовательно, ФАТ действует как сигнал, индуцирующий адгезивность нейтрофилов через ₂-интегриновую систему. Это явление адгезии и активации клеток-мишеней мембраносвязанными молекулами других клеток получило название юкстакринной активации (J.Мassague, 1990). Такая активация нейтрофилов является узконаправленной. ФАТ в активированном эндотелии быстро распадается, что ограничивает время действия сигнала.

Под влиянием другой группы агонистов (ИЛ-1, ФНО₆, липополисахариды /ЛПС/) эндотелиальные клетки синтезируют другую сигнальную молекулу – ИЛ-8 (нейтрофилактивирующий фактор), синтез которой идет 4-24 часа. ИЛ-8 – потенциальный хемоаттрактант для нейтрофилов, способствует прохождению их через сосудистую стенку.

В отличие от ФАТ, ИЛ-8 выделяется в жидкой фазе и связан с базальной поверхностью эндотелиальных клеток. ИЛ-8 активирует нейтрофилы, связываясь со специфическим рецептором, принадлежащим к семейству G-белков. В итоге повышается плотность ₂-интегринов, усиливается адгезия лейкоцитов к эндотелиальным клеткам и экстрацеллюлярному матриксу, но уменьшается адгезия к цитокинактивированному эндотелию, экспрессирующему -селектин.

Подобно нейтрофилам, эндотелиальные клетки также экспрессируют на своей поверхности ряд адгезивных молекул. Кроме лигандов для -селектина и ₂-интегрина на этих клетках идентифицированы р и -селектины.

Транзиторная экспрессия р-селектина, который образуется из секреторных гранул активированного гистамином или тромбином эндотелия, происходит параллельно с адгезией нейтрофилов к эндотелию. Активация эндотелия некоторыми оксидантами пролонгирует экспрессию р-селектина на поверхности клетки. Следует отметить, что р-селектин может связываться с неактивированными лейкоцитами без участия ₂-интегриновой системы. Этот эффект ингибируется моноклональными антителами, которые идентифицируют Са²⁺ – зависимые эпитопы лектинового домена.

-селектин синтезируется эндотелием, стимулированным ИЛ-1, ФНО₂ и ЛПС. Для его поверхностной экспрессии требуется около 1 часа. -селектиновая адгезия также осуществляется без активации ₂-интегриновой системы.

Лиганды для р и -селектинов на молекулярном уровне ещё недостаточно охарактеризованы. Однако известно, что важной частью их структуры является сиаловая кислота.

При эндотелиально-лейкоцитарном взаимодействии разные молекулярные системы действуют комплексно в определенной комбинационной последовательности.

Для начального этапа адгезии нейтрофилов к стимулированному гистамином или тромбином эндотелию необходима коэкспрессия ФАТ и р-селектина, с последующим активным взаимодействием ФАТ с его рецептором на нейтрофилах. Коэкспрессия этих двух молекулярных систем обеспечивают специфичность взаимодействия, поскольку другие клетки крови, например тромбоциты, имеют рецепторы только для ФАТ и не имеют рецепторов для р-селектина.

Участие ₂-интегриновой системы и ФАТ повышает плотность адгезии, так как экспрессия р-селектина транзиторная. В тоже время пролонгированная экспрессия р-селектина вызывает плотную адгезию и без участия ₂-интегринов.

Комбинация молекулярных систем используется для адгезии эозинофилов и базофилов, которые связываются с эндотелием с помощью ₂-интегринов. Эозинофилы также экспрессируют ₁-интегрин (VLA-4), которого нет на нейтрофилах. С его помощью происходит адгезия нейтрофилов с клетками цитокинактивированного эндотелия.

Коэкспрессия -селектина и ИЛ-8 регулирует степень связывания нейтрофилов с активированными эндотелиальными клетками. ИЛ-8 может менять активность -селектинового лиганда и совместно с ФАТ обеспечивать процесс миграции нейтрофилов из сосудистого русла.

Воспаление – динамичный процесс. Через 4 часа в сосудистом русле уменьшается число нейтрофилов и увеличивается число моноцитов и лимфоцитов, что полностью корригирует со сменой фенотина адгезивных молекул, экспрессируемых эндотелиальными клетками. Так через 6-8 часов экспрессия -селектина (ЕLAМ-1) начинает уменьшаться за счет снижения его синтеза и деградации. Синтез молекул межклеточного прилипания (IСАМ-1), наоборот, резко увеличивается и выходит на стабильный уровень экспрессии через 24 часа после начала воспаления. На поверхности эндотелиальных клеток появляется другая адгезивная молекула (VСАМ – молекула прилипания клеток сосудов). Лигандом для неё служит молекула ₂-интегрина (VZA-4), которая экспрессируется на моноцитах. Связь Т-лимфоцитов с эндотелием обеспечивает адгезивная молекула СD 44. Как и нейтрофилы, Т-лимфоциты появляются в очаге воспаления в результате действия ИЛ-8. В отличие от них моноциты появляются позднее, так как они нечувствительны к действию ИЛ-8, однако реагируют на продукт гена JE (моноцитарный хемотаксический белок – МСР-1), экспрессируемый эндотелием при стимуляции ИЛ-1 и ФНО.

В развитии краевого стояния и адгезии лейкоцитов с эндотелиальными клетками большое значение имеет устранение их отрицательного заряда, что в нормальных условиях предотвращает адгезию. Отрицательный заряд мембраны эндотелиальной клетки уменьшается вследствие накопления в очаге воспаления Н⁺ и К⁺ и катионных белков, выделяемых активированными лейкоцитами. Двухвалентные катионы плазмы (Са²⁺, Mn²⁺ и Mg²⁺) также снижают отрицательный заряд эндотелия и лейкоцитов.

В развитии воспалительного процесса существует жесткая система контроля в виде механизма положительных обратных связей, ограничивающих его развитие. Этот контроль осуществляется сбалансированной системой цитотоксических и ингибиторных факторов. Если воспалительный процесс не контролируется механизмами обратной связи, то усиливается синтез и освобождение медиаторов воспаления, критически снижается уровень ингибиторов, в результате чего локальные воспалительные реакции развиваются в обширные процессы. Результатом является значительное повреждение эндотелия, избыточная клеточная инфильтрация, повышенная сосудистая проницаемость.

Четвертая фаза экссудации представляет собой прохождение лейкоцитов через сосудистую стенку и их эмиграцию в ткани.

После адгезии с мембраной эндотелиальной клетки лейкоцит перемещается по его поверхности к межэндотелиальной щели, которая после сокращения эндотелия значительно расширяется.

На хемотаксический стимул реагирует не только гранулоциты, но и моноциты и в меньшей степени лимфоциты, с различной скоростью движения.

В настоящее время известны некоторые механизмы как лейкоцит, «видит» или «чувствует» хемотаксический агент, и что определяет его движение.

Связь хемотаксического фактора со специфическими рецепторами на клеточной мембране лейкоцита приводит к активации фосфолипазы С через протеин G и гидролизу клеточных фосфатов и диацилглицерола. Это приводит к освобождению Са, сначала из клеточного запаса, затем к поступлению в клетку внеклеточного Са, что включает комплекс контрактильных элементов, ответственных за движение клетки.

Лейкоцит движется (5 фаза экссудации) при помощи выбрасывания псевдоподии в направлении движения. Эта псевдоподия состоит из сети филаментов, построенных из актина и сократительного белка – миозина. Актиновые мономеры перестраиваются в линейные полимеры, направленные к краю псевдоподии. Этот процесс контролируется действием ионов Са и фосфоинозитолом на актин-регулируемые протеины: филамин, гельсолин, профилин, кальмодулин.

Процесс прохождения лейкоцита через базальную мембрану связан с действием лейкоцитарных и эндотелиальных ферментов. Такие цитокины как ИЛ-1, ФНО_а, ИФН_, ТФР_ изменяют протеазно/антипротеазный баланс, что ведет к повреждению белков базальной мембраны. Цитокинактивированный эндотелий также синтезирует большое количество гликозамингликанов, что является характерной чертой зон повышенной миграции лейкоцитов.

Усиление или ослабление экспрессии различных цитокинов и адгезивных молекул имеет временную зависимость и регулирует эволюцию воспалительного процесса.

При активации лейкоциты образуют метаболиты арахидоновой кислота, происходит увеличение внутриклеточного Са. Активация протеинкиназы приводит к дегрануляции и секреции лизосомальнах энзимов и последующему оксидативному взрыву.

Внутрисосудистое перемещение, включая краевое стояние, занимает несколько часов, прохождение через стенку сосуда – 30 мин-1 час. В первые 6-24 часа доминирующее значение имеют нейтрофилы, через 24-48 часов – моноциты. Это обусловлено тем, что при активации нейтрофилов выделяются хемотаксические вещества для моноцитов. Однако известны состояния, при которых в эмиграции основную роль играют лимфоциты (вирусные инфекции, туберкулез) или эозинофилы (при аллергических реакциях).

За эмиграцией следует фагоцитоз (6 фаза экссудации), который проходит по трем четким взаимозависимым стадиям: 1)распознавание и прикрепление лейкоцитами патогенных частиц, 2) их поглощение с образованием фагоцитарной вакуоли, 3)гибель или деградация поглощенного материала.

Большинство микроорганизмов не распознаются лейкоцитами, пока они не покрываются веществом – опсонинами, которые связываются со специфическими рецепторами лейкоцита. Имеется два основных вида опсонинов: 1) Fс фрагмент иммуноглобулина G (lgG) и 2) СЗв, так называемый опсониновый фрагмент С₃, образуемый активацией комплемента. Существует и неопсониновый фагоцитоз, когда некоторые бактерии распознаются по их липополисахиридам.

Связывание опсонизированных частиц с рецепторами лейкоцита запускают поглощение, при котором ток цитоплазмы окружает объект с последующим его заключением в фагосому, образованную цитоплазматической мембраной клетки и выбросом в образованную вакуоль содержимого гранул лейкоцита.

Гибель бактерий осуществляется, главным образом, при помощи кислород-зависимых процессов, итогом которых является образование Н₂О₂, которая превращается в HOCl^-, что и происходит в результате действия энзима миелопероксидазы, содержащегося в азурофильных гранулах нейтрофилов. Именно это вещество и разрушает бактерии галогенизацией или оксидацией белков и липидов. Аналогичный механизм осуществляется против грибов, вирусов, простейших и гельминтов. Лейкоциты с дефицитом миелопероксидазы также обладают, но в меньшей степени, бактерицидными свойствами, образуя гидроксильные радикалы, супероксиды и свободные атомы кислорода.

Мембранные изменения нейтрофилов и моноцитов во время хемотаксиса и фагоцитоза не только сопровождаются поступлением веществ в фаголизосомы, но и в межклеточное пространство. Наиболее важными из них являются: 1) энзимы лизосом, представленные нейтрофильными гранулами; 2) активные метаболиты кислорода; 3) продукты метаболизма арахидоновой кислоты, включая простогландины и лейкотриены. Все они сильнейшие медиаторы и вызывают повреждение не только эндотелия, но и ткани. Если этот эффект лейкоцитов длительный и массивный, то лейкоцитарный инфильтрат сам по себе становится опасным, что лежит в основе многих болезней человека, например, ревматоидного артрита и некоторых видов хронических заболеваний легких. Экзоцитоз таких медиаторов происходит в случае незакрытия фагоцитарной вакуоли или же при фагоцитозе мембранолитических веществ, например уратов. Имеются данные, что специфические гранулы нейтрофилов могут секретироваться экзоцитозом.

Генетические и приобретенные дефекты функции лейкоцитов являются причиной повышенной чувствительности человека к инфекциям.

Так, например, в основе синдрома Чедиак-Хигаши (аутосомно-рецессивный тип наследования) лежит нарушение функции микротрубочек, составляющих основу азурофильных гранул лейкоцита. Болезнь проявляется только в случаях инвазии бактерий в организме.

Активированные лимфокинами макрофаги уже в фазе экссудации выделяют не только хемотаксические и повреждающие ткани факторы, но и факторы роста, ангиогенеза, фиброгенные цитокины, влияющие на моделирование фазы пролиферации.

Пролиферация характеризуется выходом в очаг воспаления большого количества макрофагов, которые размножаются и выделяют монокины, стимулирующие размножение фибробластов. В пролиферации принимают активное участие и другие клетки: лимфоциты и плазмоциты, эозинофилы и лаброциты, эндотелий и эпителий. Пролиферация является завершающей стадией воспаления, обеспечивающей регенерацию тканей в месте очага повреждения.

Пролиферация возникает через несколько часов после начала воспаления и спустя 48 часов в воспалительном инфильтрате моноциты являются основным типом клеток. Выход моноцитов из сосудов МЦР регулируется такими же факторами, что и эмиграция нейтрофилов (адгезивные молекулы и медиаторы с хемотаксическими и активирующими свойствами). После выхода моноцит трансформируется в большую фагоцитарную клетку – макрофаг. Активационные сигналы, включая цитокины, продуцируются сенсибилизированными Е-лимфоцитами, бактериальными эндотоксинами, другими химическими медиаторами, фибронектином. После активации макрофаг секретирует большое количество биологически активных веществ.

В случаях острого воспаления, когда патогенный агент погиб или элиминирован, макрофаги также погибают или попадают в лимфатические сосуды и узлы.

В случаях хронического воспаления макрофаги не исчезают, продолжают накапливаться и выделяют токсические продукты, повреждающие не только патогенные агенты, но и собственные ткани. Это в первую очередь метаболиты кислорода и арахидоновой кислоты, протеазы, хемотаксические факторы нейтрофилов, оксиды азота, коагуляционные факторы. Следовательно, повреждение ткани является одним из важнейших признаков хронического воспаления.

При пролиферации в очаге воспаления появляются эпителиоидные клетки, которые чаще образуются из макрофагов в очагах гранулематозного воспаления, начиная с 7 дня формирования гранулем и выполняют в основном секреторную функцию. Для этого типа воспаления характерна агрегация эпителиоидных клеток с образованием тесных (межпальцевых) сцеплений по типу "застежки-молнии". Эти клетки рассматриваются как гиперстимулированные «сверхзрелые» макрофаги. Эпителиоидные клетки по сравнению с макрофагами обладают меньшей фагоцитарной способностью, однако их бактерицидные и секреторные свойства намного сильнее.

В случаях слияния макрофагов друг с другом или деления их ядер без разделения цитоплазмы происходит образование многоядерных гигантских клеток двух типов: клетки Пирогова-Ланханса и клетки рассасывания инородных тел. Слияние макрофагов происходит всегда в той части клеток, где расположен пластинчатый комплекс и вогнутая часть ядра. При ВИЧ и герпетической инфекциях встречается третий вид многоядерных гигантских клеток, когда ядра группируются у противоположных полюсов клетки.

Активированные антигеном лимфоциты вырабатывают лимфокины, которые стимулируют моноциты и макрофаги. Последние образуют монокины, активирующие лимфоциты. Плазмоциты образуют антитела против антигена в месте воспаления, либо против компонентов поврежденной ткани.

Эозинофилы участвуют в иммунных реакциях индуцируемых IgE или паразитами. Большую часть их гранул составляет основной белок со щелочными свойствами и катионные протеины, оказывающие токсическое воздействие на паразиты и вызывающие лизис эпителиоидных клеток.

Морфологическим маркером заживления является образование грануляционной ткани, признаки которой появляются на 3-5 день воспалительного процесса.

Процесс репарации состоит из 4-х компонентов: 1) образование новых кровеносных сосудов (ангиогенез), 2) миграция и пролиферация фибробластов, 3) образование межклеточного матрикса, 4) созревание и организация соединительной ткани.

Ангиогенез осуществляется следующими путями: 1) протеолитическая деградация базальной мембраны сосуда МЦР. 2) миграция эндотелиальных клеток к ангиогенному стимулу, 3) пролиферация эндотелиальных клеток и 4) созревание этих клеток и организация в капиллярные трубочки. Регулируется этот процесс активированными макрофагами, выделяющими эндотелиальный и другие факторы роста.

Миграция и пролиферация фибробластов также обусловлена факторами роста и фиброгенными цитокинами, продуцируемыми воспалительными макрофагами. В первые сутки воспалительного процесса возле сосудов и в экссудате появляются малодифференцированные фибробласты, которые превращаются в юные фибробласты, способные секретировать кислые гликозамингликаны и осуществлять синтез коллагена. Юные формы трансформируются в зрелые фибробласты.

Зрелые фибробласты теряют способность к размножению, но продолжают интенсивно синтезировать и выделять коллаген. Большая часть зрелых фибробластов гибнет; сохранившиеся клетки трансформируются в длительно живущие фиброциты.

Ангиогенез и пролиферация фибробластов приводят к формированию межклеточного матрикса, путем образования молодой (грануляционной) соединительной ткани с последующим ее созреванием. Эти процессы отграничивают воспаленный участок от здоровой ткани. При благоприятном течении грануляционная ткань полностью замещает очаги альтерации

или гнойного воспаления. В формировании и перестройке рубца в очаге воспаления большую роль играют фиброкласты (клетки фибробластического ряда), которые фагоцитируют и лизируют коллагеновые волокна. Таким образом осуществляется равновесие между синтезом и катаболизмом коллагена, которые являются альтернативными функциями фибробластов.

Пролиферация является завершающей стадией воспалительного процесса, в которой принимают участие как клетки системы крови, так и клетки ткани в которой развивается воспаление.