4 курс / Оториноларингология / Лекция_Микотическая_инфекция_и_антифунгальный_иммунитет_при_ото

103

МИКОТИЧЕСКАЯ ИНФЕКЦИЯ И АНТИФУНГАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ ПРИ ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ

Н.А. Арефьева, Г.З.Пискунов, Ю.А. Медведев, А.А. Цыглин, Д.Н. Богоманова, Г.М. Салахова

Лекция посвящена проблеме микозов при поражении грибами слизистых оболочек и кожи и содержит информацию о видах грибов, их патогенности, условиях колонизации покровных тканей и их инфицирования. Представлены данные патогенеза с учетом иммунных механизмов защиты макроорганизма. Клиника микозов рассматривается в зависимости от вида гриба. Приводятся методы лечения. Обоснованы механизмы действия различных медикаментозных препаратов.

Заболевания, вызываемые микроскопическими грибами (микозы), представляют одну из серьезнейших проблем современной медицины. Согласно данным ВОЗ (1987) микотические инфекции заняли первое место в структуре инфекционной патологии, а один из возбудителей – Candida albicans – вышел в первую пятерку наиболее частых этиологических факторов внутрибольничных инфекций.

Микологические поражения ЛОР – органов во многих случаях не являются только местной патологией. Они могут быть проявлением распространенной или системной микотической инфекции.

Возбудители микозов человека принадлежат и грибам – эукариотным микроорганизмом растительного происхождения. Грибы могут существовать в виде одноклеточных организмов (дрожжеподобные грибы, Candida), однако чаще им свойственен мицелиальный тип строения (плесневые, Aspergillus). Большинство грибов являются свободно живущими обитателями различных естественных субстратов окружающей среды, и только немногие из них могут выступать в качестве возбудителей инфекционных заболеваний человека. В настоящем материале рассматриваются основные возбудители микозов – грибы, играющие существенную роль в ЛОР – патологии.

Возбудители микотических инфекций могут быть условно подразделены на ряд групп: грибы с «истинным» паразитарным диморфизмом и условно-патогенные дрожжеподобные и плесневые грибы – возбудители «оппортунистических» инфекций.

Среди грибов с «истинным» паразитарным диморфизмом «редко встречающиеся» микозы – риноспоридиоз может возникать как локальный хронический инфекционный процесс. Возбудитель риноспоридиоза вызывает папилломатозно - бородавчатые поражения слизистых оболочек (носа и глотки) и кожи (в том числе наружного слухового прохода).

103

104

Условно патогенные дрожжеподобные и плесневые грибы – возбудители «оппортунистических» инфекций – наиболее многочисленная группа микозов. Большинство из них являются представителями естественной микрофлоры кожных и слизистых покровов, а реализация их патогенного потенциала возможна только при нарушении механизмов защиты организма хозяина. В настоящее время некоторые виды условно-патогенных грибов (Candida albicans, Aspergillus fumigatus) по своей инвазивной активности, токсигенности и способности вызывать среди ослабленных лиц контагиозные инфекции в виде вспышек, приближаются к микробам – «истинным» возбудителям инфекционных заболеваний. Наибольшее число микозов ЛОР – органов вызывается именно грибами – «оппортунистами». Данные грибы обладают выраженной способностью к колонизации слизистых оболочек, могут вызывать местные воспалительные процессы на слизистых оболочках и коже, гранулематозные поражения, висцеральные и септические инфекции.

Колонизация тканей хозяина и тканевая инвазия облегчаются наличием у грибов – возбудителей факторов, с помощью которых они фиксируются в ткани и осуществляют деструкцию клеток в процессе инвазии. Способность к адгезии («прилипание») дерматофитов и ряда плесневых грибов к клеткам кожи, а дрожжеподобных и некоторых мицелиальных грибов – к клеткам слизистых оболочек позволяют предполагать у этих грибов наличие специальных рецепторов, обеспечивающих их фиксацию на тканях.

Одним из признаков паразитарной адаптации возбудителей микозов является наличие у них разнообразных факторов, способных нарушать механизмы иммунной защиты организма хозяина. У возбудителей кандидоза присутствуют антигенные компоненты, сходные по специфичности с антигенами тканей хозяина. Это не только затрудняет процесс формирования защитной иммунной реакции, но и может индуцировать возникнове-

ние аутоиммунных поражений. У микозов (Candida albicans, Aspergillus fumigatus) основ-

ными механизмами нарушения защитных реакций хозяина является их способность к подавлению защитной активности фагоцитов и нарушение процессов формирования специфического иммунитета. Подавление иммунного ответа хозяина может осуществляться посредством прямого угнетающего воздействия на размножение лимфоцитов и секрецию ими медиаторов, так и через активацию иммуноцитов – супрессоров.

Неспецифические механизмы антифунгальной резистентности представлены биологическими барьерами - «пограничными тканями». Неспецифические гуморальные и клеточные факторы защиты при нормальном их функционировании в большинстве случаев способны предотвратить возникновение микотической инфекции. Только при недостаточности этого «первичного» звена защиты в иммунную реакцию вовлекаются специфи-

104

105

ческие факторы и механизмы, реализующие процессы формирования приобретенного иммунитета.

Целостные, нормально функционирующие «пограничные» ткани (кожные и слизистые покровы) являются эффективным препятствием для проникновения грибов во внутреннюю среду макроорганизма. Многослойное строение эпителия кожи с наличием постоянно обновляющего рогового слоя обеспечивает механическое освобождение покрова от потенциальных возбудителей инфекции. Кроме того, антифунгальные свойства кожи определяются кислым характером среды, обладающей антимикробными свойствами и наличием представителей микрофлоры – основных антагонистов грибов (колонизационный иммунитет).

Антифунгальная резистентность слизистых оболочек, в том числе носа и глотки, обеспечиваются рядом механизмов. Помимо нормальной микрофлоры имеется ряд других соединений, которые способны блокировать адгезию грибов к клеткам эпителия: лизоцим, секреторные иммуноглобулины – антитела, относящиеся к sIgA и др.

Проникновение гриба через названные барьеры во внутреннюю среду организма возможно либо при механическом нарушении барьеров, либо после их колонизации. Колонизация грибами «пограничных» тканей может осуществляться только при подавленной активности одного или ряда факторов защиты оболочек, например, в случаях гибели нормальной микрофлоры в ходе антибиотикотерапии и др.

В случае проникновения грибов во внутреннюю среду организма в защитные реакции включаются специфические гуморальные и клеточные факторы иммунитета. Следует отметить, что в целом гуморальные факторы иммунитета – неспецифические, так и специфические (антитела) самостоятельно или во взаимокооперации способны оказывать на грибы только фунгистатическое, но не фунгицидное действие.

Резистентность организма человека по отношению к возбудителям микозов не исчерпывается перечисленными факторами. Например, в сыворотке крови здоровых людей присутствует белок неиммуноглобулиновой природы, оказывающий летальное действие на возбудителя кандидоза. Содержание этого фактора снижается в крови больных с патологией печени, почек и другими заболеваниями.

Среди неспецифических клеточных факторов иммунитета наибольшую значимость для защиты организма человека от грибов имеют фагоциты. Взаимодействие фагоцита с грибом, как правило, носит характер прямого контакта. При взаимодействии с фагоцитами небольшие по размерам клетки грибов подвергаются поглощению и внутриклеточному умерщвлению, а крупные образования подвергаются умерщвлению внеклеточно – посредством растворимых продуктов, выделяемых клетками фагоцита при дегрануляции. Поли-

105

106

морфно-ядерные фагоциты (нейтрофильные, в меньшей степени – эозинофильные лейкоциты) - короткоживущие клетки эффекторного типа, являются ведущим клеточным факторами защиты. Доказано, что даже массивная колонизация или поверхностное инфицирование возбудителем кандидоза приводит к развитию висцерального или системного кандидоза только в условиях нейтропении. Количественные или качественные дефекты популяции нейтрофильных лейкоцитов являются наиболее частым фактором, предрасполагающим к возникновению острых септикопиемических форм «оппортунистических» микозов.

Мононуклеарные фагоциты (моноциты, макрофаги) также участвуют в поддержании естественной резистентности к грибам. Клетки этой системы имеют значение для защиты организма в ходе развившегося инфекционного процесса и формирования приобретенного иммунитета. При взаимодействии с грибами мононуклеарные фагоциты продуцируют ряд иммуномедиаторов (интерлейкин 1 и интерфероны).

Наряду с фагоцитами в поддержании неспецифической резистентности к грибам участвуют и неспецифические клеточные факторы иммунитета нефагоцитарной природы, ведущее значение среди которых занимает система естественных киллерных клеток. Активность естественных киллеров может возрастать при условии опсонизации объекта антителами, а также при воздействии на саму клетку γ- интерферона.

Механизмы иммунной защиты при микозах включаются инициацией иммунного ответа при кооперативном взаимодействии антиген - распознающих лимфоцитов с вспомогательными антиген - представляющими клетками, в основном, клетками моноцитарномакрофагального происхождения. Мононуклеарные фагоциты осуществляют внутриклеточную деструкцию корпускулярных антигенов гриба, их ферментную переработку (процессерование) и экспонируют продукты процессерования на мембране для представления к распознаванию лимфоцитами.

Эффективная защита при микозах связывается с формированием «клеточного» иммунитета, ассоциированного с развитием гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Формирование ГЗТ и развитие реакции по типу «гранулематозного» воспаления является единственным эффективным механизмом защиты только при микозах, вызываемых «первично-патогенными» грибами. Интенсивные ГЗТ, как правило, сопутствуют благоприятному исходу, а отсутствие или слабая выраженность этих реакций формирует варианты микотической инфекции с тяжелым хроническим течением. Хроническим типам микотических инфекций больше свойственна гиперактивация клеток – супрессоров.

Супрессия при хронических микотических инфекциях «клеточных» механизмов иммуногенеза может протекать на фоне гиперактивации процессов антителогенеза.

106

107

В таких случаях интенсивное накопление в организме специфических антител IgJ и IgE способствует неблагоприятному течению микозов и развитию аллергии.

Постинфекционного иммунитета в виде полной невосприимчивости к повторному заражению возбудителем при микозах не отмечается

Микотическая инфекция и иммунодефициты: Иммунодефицитные состояния являются одним из наиболее важных факторов, способствующих возникновению микотических инфекций. При этом инфекции, вызываемые грибами, могут выступать своеобразными «маркерами» нарушения иммунитета. Снижения иммунной реактивности организма человека могут быть «физиологические иммунодефициты» - период новорожденности, старческий возраст, беременность, стресс, травма и др.

Предрасположенность к микозам обусловлена в основном не физиологическими, а иммунодефицитами патологического характера. Патологические иммунодефициты – как первичное (наследственные), так и вторичные (приобретенные) сопровождаются снижением антифунгальной резистентности организма. В наибольшей степени возникновению микозов и тяжелому их течению предрасполагают дефектность неспецифических механизмов иммунитета (особенно фагоцитоза) и нарушение работы тимус зависимого звена иммунной системы.

Отдельного внимания заслуживает вопрос микозы и микотическая аллергия. Моносенсибилизация человека антигенами грибов – явление широко распространенное и не всегда являющееся следствием микотической инфекции. Возникновению микотической сенсибилизации способствуют широко применяемые в промышленности и быту продукты жизнедеятельности грибов (пищевые белки, антибиотики и др.). такая сенсибилизация может приводить к возникновению чисто аллергических заболеваний бытового или профессионального характера. Так, при бытовых атопиях антигены плесневых грибов выступают одним из важнейших компонентов «аллергенов домашней пыли». При диагностике и терапии таких заболеваний практикуются подходы, не отличающиеся от таковых при других видах неинфекционной аллергии.

Вызванная грибами аллергизация организма может носить характер гиперчувствительности как немедленного (ГНТ), так и замедленного типа (ГЗТ). Наибольшее значение в патогенезе микозов имеет ГНТ «реагинового» типа, реализуемая в реакциях местной анафилаксии. Такая аллергия, обусловленная накоплением в организме антител IgE («реагины»), отмечается при некоторых клинических формах хронического кандидоза, плесневых микозов (особенно аспергиллеза), дерматофитии и других микозов. Выраженная анафилактическая сенсибилизация, как правило, сопутствует «неинвазивным» кожно-

107

108

слизистым типам микотических инфекций и значительно реже отмечается при «инвазивных» висцеральных формах микозов.

Варианты и типы микотического инфекционного процесса многообразны.

Острая микотическая инфекция может протекать в виде локальной с доброкачественным течением или генерализованной (септическая, септикопиемическая) клинической формы. Острый генерализованный микоз может развиться как первичный процесс – при «трансбарьерном заносе» в организм клеток возбудителя при медицинских манипуляциях, травмах или под влиянием дополнительных иммуносупрессивных факторов (назначение глюкокортикоидных гормонов, цитостатических препаратов). Такие формы микозов даже при интенсивной терапии отличаются тяжелым течением и плохим прогнозом.

Хронические микотические инфекции могут быть разделены на местные (локальные) и диссемированные. Хронические локальные микозы отмечаются у лиц с отсутствием изменений в иммунной системе или же при «оппортунистических» микозах. Заболевание протекает сравнительно доброкачественно в виде ограниченных инфекционных гранулем. Хронические диссеминированные инфекции протекают в виде «поверхностных» (кожно-слизистых) и висцеральных («инвазивных») форм микозов. Первые характеризуются тенденцией к распространению возбудителя «по горизонтали», как правило, в пределах поверхностных слоев «пограничных» тканей хозяина. Такие формы микозов наиболее часто осложняются аллергией «реагинового» типа и приобретают характер инфекционноаллергических кожно-слизистых вариантов поражения. При этом инфекции сопутствует повышение содержания в крови IgE, транзиторные эозинофилии и формирование в пораженной ткани эозинофильных инфильтратов. Хронические диссеминированные формы микотической инфекции с трудом поддаются обратному развитию даже в условиях интенсивной этиотропной и патогенетической терапии.

Клинические проявления оториноларингологической патологии, вызываемой микроскопическими грибами, определяются локализацией патологического процесса. Микотические поражения носа и глотки могут носить характер локальной острой или хронической инфекции в месте первичной локализации возбудителя в пределах слизистой оболочки («поверхностная») или инвазией в подлежащие ткани («глубокая»). Кроме того «поверхностные» микотические процессы могут быть проявлением диссеминированного поражения слизистых оболочек дыхательного или желудочно-кишечного тракта.

Микозы полости носа характеризуются деструктивно-язвенными изменениями с локализацией на перегородке носа в передней ее трети. Язвы с инфильтрированными краями, покрытыми пленчатыми налетами, легко кровоточат.

108

109

Риноспоридиоз – гранулематозное заболевание с образованием грануляций. На слизистой оболочке носа, полости рта, глотки появляются склонные к кровоточивости полипозные разрастания. Основной метод лечения – хирургический.

Кандидомикоз полости носа развивается при местном использовании антибиотиков и кортикостероидных аэрозолей. На засохших корочках носового секрета в области среднего и верхнего носового хода имеются отдельные островки налетов. Особого внимания заслуживают риниты и синуситы, склонные к развитию риногенных орбитальных и внутричерепных осложнений при мукорозах. Мукорозным ринитам и синуситам свойственно тяжелое течение при выраженной тенденции к висцеральной инвазии с вовлечением костной ткани и кровеносных сосудов. Грибковый синусит может проявляться в виде неинвазивной формы - мицетома (грибковое тело) и инвазивной формы с медленно прогрессирущим разрушением костных стенок пораженной пазухи.

Клинические проявления мицетомы в виде давящей головной боли с иррадиацией в зубы, затруднения носового дыхания и выделения из носа с неприятным запахом. Рецидивы синусита и многократные пункции не обнаруживают в пазухе гнойного содержимого. Грибковый синусит может проявляться в виде тяжелых форм полипоза. Заболевание часто одностороннее, но могут быть двусторонние поражения. Риноскопическое исследование выявляет множественные полипы и выделения вязкой консистенции и разноцветной окраски (белые, желтые, бурые и др.). Лечение начинается с максимального удаления полипов и гистологического их исследования. Гистологические изменения характеризуются наличием большого количества эозинофилов и грифов грибов вне слизистой оболочки.

Микозы глотки чаще вызываются грибами Сandida. Процесс начинается покраснением слизистой оболочки глотки, появлением одиночных или множественных налетов, которые выходят за пределы миндалин. Беловато-сероватые пленки, в начале с трудом, а в последующем легко отделяемых от гиперемированной, а иногда и эрозированной поверхности слизистой оболочки. Для кандидозной ангины характерна гиперплазия лимфоидной ткани и язвенный процесс. Кандидозная ангина может осложняться паратонзиллитом или паратонзиллярным абсцессом. При этом болезненность при глотании и тризм отсутствуют или мало выражены.

Колонизация дрожжеподобными грибами слизистой оболочки глотки и миндалин отмечается у пациентов после местного применения антибактериальных препаратов или системной массивной антибиотикотерапии. Ангина бактериальной или вирусной этиологии в ассоциации с кандидо-инфекцией приводит к более тяжелому течению ангины, характеризуется рецидивом и не эффективным антибактериальным лечением. Необходимо проведение направленной антифунгальной терапии. Заболевание хорошо поддается лече-

109

110

нию, хотя при сохранении условий возникновения (повторная терапия антибактериальными препаратами, формирование дисбактериоза) возможно упорное течение и рецидивы.

Фарингиты грибковой этиологии не имеют специфических черт. При хроническом течении кандидозному фарингиту и поражением другой локализации сопутствует своеобразный глоссит, при котором на увеличенном в размере языке, помимо беловатосероватых налетов отмечают выраженную исчерченность продольными и поперечными бороздами и наличием очагов с гладкой, лишенной сосачков поверхностью. Больные при этом отмечают жжение и постоянную сухость во рту.

Фарингомикоз клинически проявляется конусовидными белыми или беловатожелтыми образованиями, выступающими над поверхностью слизистой оболочки миндалин. Воспалительные изменения отсутствуют. Заболевание не вызывает никаких субъективных ощущений и не отражается на общем состоянии. При лептотрихозе можно выполнить криовоздействие. Тонзиллэктомию как метод лечения проводить не следует.

Кандидозное поражение гортани проявляются приступами кашля, изменением голоса, часто сопровождаются явлениями ларингоспазма и стенозирующего ларинготрахеита. Кашель сопровождается выделением мокроты и корок с резким запахом.

Хронический ларингомикоз проявляется в виде опухолевой и атрофической форм. При этом опухолевидном микотическом процессе сужение голосовой щели связано с расположением специфических инфильтратов на голосовых складках и подскладочном пространстве, а также наличием пленок.

При атрофической форме из-за скопления густых выделений, пленок, корок возникает затрудненное дыхание.

Микотическая инфекция гортани может приводить к тяжелым ларингеальным стенозам, для ликвидации которых требуется трахеотомия.

Отомикозы отличаются от микозов другой локализации спектром грибов возбудителей, среди которых преобладают «неинвазивные» либо «слабоинвазивные» варианты течения заболевания. В зависимости от локализации отомикозы подразделяют на микозы наружного слухового прохода, микозы среднего уха и микотические поражения послеоперационных полостей. В практике наиболее часто встречаются микозы наружного слухового прохода.

Отомикозы, вызываемые плесенями (Aspergillus, Penicillium, Mucor и др.) не имеют клинических особенностей. Развитию таких микозов может способствовать экзема, нейродермит, травма кожи слухового прохода. Для таких микозов характерно медленное развитие местной симптоматики и длительное течение без нарушения общего состояния. Больные жалуются на шум в ушах, ощущение переполнения слухового прохода и его за-

110

111

ложенность. Могут отмечаться умеренная болезненность в ухе, а также зуд в слуховом проходе. Патологическое отделяемое в слуховом проходе напоминает «налипшую промокательную бумагу» или имеет вид холестеатомы. Цвет отделяемого в зависимости от вида возбудителя может быть серым, белым, однако инфильтрация и гиперемия кожи менее выражены, чем при бактериальных отитах. Может отмечаться гиперемия и утолщение барабанной перепонки, а при длительном процессе – ее рубцовые изменения.

Микотические поражения среднего уха в отличие от бактериального протекает с менее выраженными воспалительными и экссудативными явлениями, при незначительной болезненности, но характерных клинических признаков не имеют.

Плесневые поражения послеоперационных полостей среднего уха возникают в разные сроки после операции (две-три недели, несколько лет). Они проявляются постоянным отделяемым из уха, ощущением полноты и заложенности в нем.

В послеоперационной полости отмечается неполная эпителизация, часто - наличие мелких грануляций. Полость при этом бывает частично или полностью заполнена патологическим отделяемым в виде рыхлых, мягких казеозных пробок, напоминающих холестеатому, или в виде пушистого войлокообразного покрытия или порошковидного пылеобразного налета. В некоторых случаях на фоне гнойного секрета имеются легко отделяемые с поверхности корочки и пленки. Все перечисленные варианты плесневых микозов в большинстве случаев протекают как локальные хронические инфекции «поверхностного типа». В условиях иммунного дефицита может быть диссеминация возбудителя, одним из проявлений которой служит распространение «поверхностной» плесневой инфекции с кожи наружного слухового прохода на покровы ушной раковины. В качестве очень редких, но тяжелых осложнений отомикозов описаны поражения костей черепа с формированием абсцесса мозга.

Кандидозные отомикозы преимущественно локализуются в наружном слуховом проходе. В сравнении с плесневыми кандидозное поражение сопровождается менее выраженными инфильтрацией и более выраженным экссудативным компонентом. На коже может отмечаться мацерация и клиническая картина микоза напоминает мокнущую экзему. Патологическое отделяемое имеет вид белых казеозных пробок или корочек с серова- то-белым налетом. Процесс часто распространяется на кожу ушной раковины, заушную область. Поражения данными грибами среднего уха обычно не наблюдается, а поражение ими послеоперационных полостей крайне редки. «Глубокие» тканевые инвазии возбудителя при кандидозных отомикозах не описаны.

Отомикозы, вызванные дерматофитами. При этом поражении наружного слу-

хового прохода нет болевых ощущений и выраженных воспалительных явлений. Они про-

111

112

являются обильным желтовато-белым патологическим отделяемым, имеющим вид сухих пленок порошковидного характера, ускоренным формированием «серных пробок».

Диагностика микозов ЛОР–органов с помощью только клинических методов невозможно ввиду того, что их клинические проявления и признаки не имеют абсолютной специфичности. Диагноз микотических заболеваний не может основываться исключительно на данных лабораторного исследования, так как многие возбудители микозов могут обнаруживаться на слизистых оболочках и коже здоровых лиц. Поэтому при микозах ЛОР – органов для постановки диагноза используется комплекс клинико-лабораторного обследования пациента, включающие:

1.Анамнез (применение антибиотиков, иммунодефицитные состояния).

2.Клинические проявления микотической инфекции.

3.Выделение гриба-возбудителя с подтвержденным его участием в данном инфекционном процессе: а) микроскопическое исследование в нативных или окрашенных мазках; б) выделение возбудителя на питательных средах; в) серологические методы; г) кожно-аллергические пробы.

Диагностическая значимость обнаружения возбудителя в патологическом материале при разных микотических инфекциях неодинакова. Для постановки диагноза «риноспоридиоз» достаточным является микроскопическое обнаружение гриба-возбудителя в исследуемом материале. При микозах, вызываемых условно-патогенными дрожжеподобными и плесневыми грибами, веским диагностическим критерием является обнаружение возбудителя в стерильных областях слизистых оболочек. При поражениях слизистой оболочки носа, глотки, кожи слухового прохода диагностические критерии этих микозов более сложные. Подтверждением кандидоза служат: обнаружение при микроскопии грибов

взначительном количестве и с признаками активного роста (ветвящийся мицелий) и повторное выделение гриба одного и того же вида в возрастающих количествах (мерные посевы).

При диагностике кандидоза и аспергилеза могут использоваться серологические методы в виде обнаружения в крови у больных антител, появляющихся только при инвазивных формах этих инфекций.

Для подтверждения грибковой природы сопутствующей микозам реагиновой аллергии необходимо определение в крови больных специфичных в отношении грибов иммуноглобулинов класса Е.

Иммунологические реакции «клеточного» типа (РБТЛ, РТМЛ) и кожноаллергические пробы являются ценным признаком для ретроспективной диагностики и

112