4 курс / Оториноларингология / Основы_рациональной_фармакотерапии_в_оториноларингологии

4

ОСНОВЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ В ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИИ

Н.А. Арефьева, Г.З.Пискунов.

Лекция посвящена медикаментозному лечению заболеваний уха, горла и носа, что является важной составляющей в работе оториноларинголога. Врач-оториноларинголог должен знать медикаментозную терапию не хуже терапевта. С учетом специфики лор заболеваний требуются еще и специальные знания по применению лекарственных средств. В данной работе представлена информация по рациональному выбору лекарственных средств для лечения различных форм воспаления слизистой оболочки и лимфаденоидных структур носа, околоносовых пазух, глотки.

Слизистая оболочка верхних дыхательных путей и слуховой трубы является физиологическим барьером для различных патогенных агентов. Агрессивные свойства возбудителя могут реализоваться лишь при условии нарушения этих барьеров. Поэтому болезнь и ее рецидивы служат индикатором различных иммунопатологических состояний. Сказанное объясняет необходимость обоснования рациональной фармакотерапии, направленной не только на микроорганизм - патоген, но и на восстановление исходного состояния компрометированной иммунной системы больного.

За последние 20 лет и особенно за последнее десятилетие заболеваемость верхних дыхательных путей резко возросла. Приводятся статистические данные о синуситах как самом распространенном хроническом заболевании, требующем значительных финансовых затрат на диагностику и лечение. По некоторым данным болезни органов дыхания занимают первое место в общей структуре заболеваемости детей и взрослых и составляют 68-72%. Исследования отечественных ученых показывают, что удельный вес больных риносинуситом, требующих стационарного лечения, ежегодно увеличиваются на 1,5-2%.

Воспаление верхних дыхательных путей и уха (ринит, синусит, тонзиллит, отит) вызывают различные возбудители: вирусы, микробы, грибы и их ассоциации. Патогены могут быть внеклеточными и внутриклеточными. К внеклеточным относятся: грамположительные бактерии (стафилококки, стрептококки, пневмококки, энтерококки, коринебактерии, листерии и др.) и грамотрицательные бактерии (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisserie meningitiolis и др.). К внутриклеточным патогенам относятся

4

5

вирусы. В эту же группу входят некоторые бактерии: хламидии, микоплазмы, легионеллы, листерии и др.

Из всех патогенов - возбудителей острых респираторных вирусных инфекций - преобладают вирусы гриппа, аденовирусы, риновирусы и др. Бактериальные инфекции в оториноларингологии вызывают преимущественно пневмококки (Streptococcus pneumoniae) и

гемофильная палочка (Haemophilus influenzae), реже - моракселла (Mоraxella Catarrhalis).

Вместе с тем эти микроорганизмы признаны частью нормальной назофарингеальной флоры и у 5-70% людей их носительство не сопровождается какими-либо симптомами.

Патогенные свойства микроорганизмы могут проявлять только при определенных условиях. Бактериальное инфицирование в большинстве случаев развивается после острой вирусной инфекции. К тому же само заболевание или его осложнение возникают тогда, когда нарушены локальные или системные механизмы защиты и возбудитель проникает в места, которые в нормальном состоянии являются стерильными (синусы, полости среднего уха, паратонзиллярная клетчатка).

Современные взгляды на причины возникновения острого воспаления, его рецидивы и хронизацию обращены на изучение состояния иммунитета. Местный иммунитет представлен комплексом естественных защитных приспособлений, уровень которых настолько совершенен, что вероятность заболевания минимальна. Инвазия патогена в эпителиальные клетки, репродукция вируса, размножение бактерий, инициация активности грибов возможны только в условиях снижения функциональной потенции периферических адаптивных систем.

Защита пограничных тканей от инфицирующего агента – сложный процесс. Иммунная защита слизистой оболочки носа имеет несколько уровней. В надэпителиальном слое представлены неспецифические факторы: муциновое покрытие эпителия, мерцательные движения ресничных образований, секреторные антитела, интерфероны и др. Сами клетки мерцательного эпителия также участвуют в иммунной защите. В подэпителиальном слое имеются скопления иммунокомпетентных клеток (лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы), которые мигрируют в слизистую оболочку из кровеносных сосудов. Многоуровневая система защиты позволяет на местном уровне осуществить наряду с неспецифическими и специфические иммунные реакции, конечным этапом которых является продукция специфических иммуноглобулинов. Антитела, образованные в ответ на конкретный антиген, связывают его в иммунный комплекс антиген - антитело (АГ – АТ). В этом качестве патогены легче фагоцитируются и элиминируются. При внутриклеточном расположении возбудителя

5

6

иммунная система включает цитоксические механизмы разрушения зараженной клетки и ее уничтожение.

Впоследние годы появилась возможность изучения механизмов регулирования иммунного ответа посредством цитокинов. Цитокины – это микромолекулы, биологически активные вещества, которые в основном продуцируются иммунокомпетентными клетками. Они определяют многие эффекты иммунной системы. Изучение цитокинового уровня при различной патологии способствует раскрытию механизмов патогенеза заболеваний. Применение цитокинов в клинике позволит целенаправленно управлять течением патологического процесса. В настоящее время цитокины начинают использоваться в диагностике и лечении некоторых заболеваний.

Различают провоспалительные цитокины, участвующие в запуске специфического иммунного ответа: IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-α, IFN-α, IFN-γ и др. Альтернативную группу составляют противовоспалительные цитокины: IL-4, IL-10, IL-13, TGF- β.

Внастоящее время уже появились сообщения о клиническом использовании некоторых цитокинов - интерлейкин1β (бета-лейкин), интерлейкин 2 (ронколейкин), интерфероны и др.

Таким образом, развитие острого воспаления есть проявление недостаточности в различных звеньях многоступенчатого барьера пограничных тканей. В возникновении рецидивов или самоподдерживающегося хронического воспалительного процесса установлена значительная роль цитокинов.

Клинические проявления острого воспаления (ринит, синусит, отит) при сохранении существенных для каждого заболевания различий имеют общие клинические симптомы – воспаление и интоксикацию. Заболевание характеризуется периодами, заметно отличающимися местными и общесоматическими проявлениями. Начальный период – это этап интенсивной агрессии возбудителя. Клинически он имеет мало симптомов: могут быть неприятные ощущения в полости носа (сухость, жжение), в ухе (ощущение заложенности), в горле (першение, сухость, боль). Второй период – самый яркий по наличию симптомов (обильная секреция в носу, интенсивные боли в ухе, горле). Нарушаются функции вовлеченных в патологический процесс органов - затрудняется носовое дыхание, снижается слух и др. В этой стадии воспалительного процесса активно вовлекается эндотелий микроциркуляторного русла, повышается его проницаемость и, как следствие, усиливается экссудация. Из сосудистого русла в очаг воспаления вовлекаются иммунокомпетентные клетки (нейтрофилы, лимфоциты и др.). В третьем периоде острого процесса клиническую

6

7

картину определяют ассоциации возбудителей (вирусы + микробы, микробы + грибы и др.). Они выражают клинические симптомы этого периода. Выделения становятся слизисто– гнойными или гнойными (стадия нагноения).

Завершенность острого воспаления определяется уровнем иммунологического дисбаланса. Возникновению рецидивов и хронизации заболевания способствуют врожденные и приобретенные изменения в функционировании иммунной системы. В результате нарушений местного иммунитета сохраняется вирусное персистирование, нарушается «колонизационный» иммунитет, возникают микст-инфекции. Сказанное служит основанием при определении алгоритма лечения острых или хронических заболеваний в оториноларингологии наряду с этиологическими, учитывать иммунологические аспекты патогенеза воспаления.

Современные комплексные методы лечения воспалительных заболеваний в оториноларингологии включают различные комбинации медикаментозных препаратов и способы воздействия на первичный очаг.

Объем лечебного пособия в зависимости от стадии заболевания состоит в следующем: в острой стадии (до 4-х недель) лечение должно быть преимущественно медикаментозным, оно включает этиотропные и симптоматические препараты, а также их комбинации. В подострой стадии (до 8 недель) появляются показания к инвазивным манипуляциям (блокады, инцизии, пункции, катетеризация, шунтирование) и применению медикаментозных препаратов (этиотропные, симптоматические), возможно включение в комплекс препаратов иммунонаправленного действия. При хроническом течении заболевания (более 8 недель) наряду с инвазивными манипуляциями показаны хирургические методы (эндоскопические, микрохирургические или полостные операции) и медикаментозные препараты, преимущественно симптоматические и иммунонаправленного действия.

Анализируя объем лечебного пособия при различных стадиях заболевания, можно предположить, что интенсивность и качество лечения каждого этапа определяют его завершенность. Отсюда следует, что основы рациональной современной фармакотерапии инфекционного процесса в оториноларингологии предполагают необходимость использования антибактериальных препаратов, препаратов иммунонаправленного действия и симптоматических средств.

Проводимое сегодня антибактериальное лечение в режиме эмпирической терапии инфекций верхних дыхательных путей и уха представлено пенициллином, ампиоксом, линкомицином и др.

7

8

Назначение «традиционных» антибиотиков объясняется их доступностью, умеренной стоимостью, а также недостаточной информированностью врачей о современных возможностях группы антибактериальных препаратов.

Антибиотики – это химические соединения биологического происхождения, оказывающие избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы (Д.А. Харкевич).

Различают следующие группы антибиотиков:

•Пенициллины: а) оксациллин, ампициллин, амоксициллин, тикарциллин, пилероциллин, азлоциллин; б) ингибитор-защищенные пенициллины – амоксициллин/клавуланат (аугментин, амоксиклав), ампициллин/сульбактам и др.

•Цефалоспорины: первого поколения - цефазолин (кефзол), цефалексин и др.; второго поколения - цеклор, зиннат и др.; третьего поколения – фортум, клафоран, цедекс, лендацин и др.; четвертого поколения – кейтен.

•Аминогликозиды: стрептомицин, гентамицин, неомицин, амикацин и др.

•Макролиды: эритромицин, мидекамицин (макропен), рокситромицин (рулид), азитромицин (сумамед), кларитромицин (клацид) и др.

•Тетрациклины: доксициклин

•Линкосамиды: линкомицин, клиндамицин

•Карбапенемы: иминепем, меропенем

•Фторхинолоны: ципрофлоксацин (ципробай), флюксацин, норфлоксацин, максифлоксацин, гемифлоксацин и др.

Рациональный подход к антибактериальной терапии предусматривает учет изменений

видового состава микрофлоры и условно патогенной флоры. В связи с приобретением большинства микробных возбудителей резистентности к пенициллину он становится все менее привлекательным для клиники. Поэтому при выборе стартового антибиотика необходимо учитывать возможность не только моно -, но и полирезистентности к различным классам антибиотиков, а также наличие анаэробной флоры, обнаруживаемой в не аэрируемых замкнутых полостях (синусы, мастоидальная полость, паратонзиллярная клетчатка). Самый высокий уровень резистентности обнаружен у штаммов пневмококка, высеянного из экссудата среднего уха и аспирата синусов. Множественная резистентность отмечена среди пожилых пациентов, находящихся на стационарном лечении.

8

9

Следовательно, рациональным лечением воспаления в замкнутых полостях (синусы, среднее ухо, паратонзиллярная клетчатка) следует признать прежде всего аэрацию очага воспаления и преимущественно местное применение антимикробных препаратов. Показанием к системному назначению антибиотиков служат при остром процессе отсутствие эффекта от местного лечения в течение 48-72 часов, сохраняющиеся болевой синдром и температурная реакция 380 и выше.

Выбор стартового препарата при среднетяжелом течении воспаления осуществляется с учетом микробиологического мониторинга и особенностей клинической направленности каждого класса антибиотиков.

Эмпирический выбор этиотропного антибактериального препарата основывается на принципах рациональной антибиотикотерапии и варианте чувствительности микроорганизмов, наиболее частых возбудителей патологии носа, глотки, гортани и уха: стрептококк сохраняет чувствительность к группе пенициллинов; стафилококк чувствителен к оксациллину, ванкомицину; анаэробная флора – к клиндамицину, амоксициллин/клавуланату; синегнойная палочка – к аминогликозидам, карбопенемам, цефтазидиму; кишечная палочка – к нитрофуранам; клебсиелла и протей – к цефалоспоринам третьего поколения; легионелла – к макролидам.

При этом следует учитывать высокую устойчивость микробов к антибиотикам: стрептококка – к тетрациклину, доксициллину; пневмококка – к пенициллину, доксициллину, тетрациклину, ко-тримазолу (бисептол), стрептомицину, гентамицину; гемофильная палочка

– к пенициллину, ко-тримазолу (бисептол).

Приведенные данные представляются важными для практики, так как в большинстве случаев, как показывает анкетирование врачей амбулаторного звена, чувствительность и резистентность флоры мало учитываются.

Принципы рациональной антибиотикотерапии: 1) антибиотики следует применять, если возбудитель заболевания к нему чувствителен; 2) антибиотик следует вводить таким путем, чтобы обеспечить его непосредственный контакт с возбудителем заболевания; 3) выбор антибиотика и способ его введения должны ограничивать повреждающее действие препарата на больного.

Рациональным при заболеваниях уха, носа, глотки и гортани является локальное назначение антибиотика – спрей, инстилляции, аппликации. Системное введение антибиотиков показано, если эффект после 48 – 72 часов местного лечения отсутствует, имеется температурная реакция более 380С и выражен болевой синдром.

9

10

При дебюте заболевания обоснован выбор препарата соответственно предполагаемому возбудителю болезни, как было указано выше. При рецидиве заболевания можно предположить, что флора устойчива к применяемому препарату и сразу назначаются ингибитор-защищенные пенициллины – амоксициллин/клавуланат (аугментин, амоксиклав). Их можно назначать и при первичном обращении больного, если предполагается, что возбудитель с анаэробными свойствами (гной в замкнутых полостях синусов, уха, паратонзиллярной клетчатки). Кроме того, при рецидивах инфекционных заболеваний в комплексе лечения следует вводить препараты иммунонаправленного действия.

Группа антибиотиков фторхинолонов является резервной. Фторхинолоны нельзя назначать детям. У взрослых они также не могут быть в числе стартовых препаратов. Комбинированная терапия, проводимая при тяжелом течении заболевания, включает цефалоспорины, фторхинолоны, метранидазол.

Ошибками антибактериальной терапии являются: 1) нет показаний к назначению антибиотика; 2) выбран неадекватный антибиотик. Выше указана группа препаратов, к которым нечувствительны самые частые возбудители инфекции ЛОР – органов; 3) антибиотик назначается слишком долго. Даже при тяжелых инфекциях длительность введения в вену не должна превышать 5-7 дней, затем антибиотики вводятся в мышцу или внутрь до клинической нормализации процесса; 4) поздно назначаются эффективные препараты уже после того, как традиционно применяемые первоначально дешевые и доступные антибиотики не принесли ожидаемого результата; 5) ошибочным является назначение антибиотиков с профилактической целью. Важно учитывать , что не по показаниям назначенный антибиотик или длительная антибактериальная терапия (более 10 дней) провоцируют активацию грибковой флоры – кандидозы. На фоне неадекватной антибактериальной терапии появляются условия для генерализации кандидоза. К этому предрасполагают сочетание в назначении антибиотика и гормонов и длительная катетеризация.

Важно своевременно диагностировать начинающиеся осложнения, удалить катетер и назначить для лечения микотического сепсиса дифлюкан, амфотерицин В. После этих препаратов для долечивания в период реконвалисценции назначаются препараты группы азолов.

Выбор антибактериальных препаратов при инфекции ЛОР - органов представлен в таблице1.

10

11

Таблица 1 Выбор антибактериальных препаратов при инфекции ЛОР - органов

(Каманин Е.И., Стецюк О.У.)

11

12

Отдельного рассмотрения требует вопрос о применении антибиотиков в хирургии. Антибиотикопрофилактика в хирургии используется в тех случаях, когда инфекции нет, но угроза ее развития есть.

Группами риска на развитие инфекционного осложнения после оперативного вмешательства служат: 1. Применение курса антибиотиков до операции, в этом случае подавляется нормальная микрофлора, появляются условия для активности высокорезистентной больничной флоры. 2. У больных диабетом высок риск послеоперационных инфекционных осложнений. 3. Имеет также значение продолжительность и объем операции. При продолжительности операции до 3-х часов риск инфекционных осложнений невысок, только 3%, более 3-х часов – 40% и более. 4. К группе риска относятся все больные с операциями в орофарингеальной области. 5. Необходимо учитывать температуру операционного зала (неотапливаемые периоды года – весна, осень).

Для профилактики инфекционных осложнений в хирургии антибиотики должны вводиться в операционной при введении больного в наркоз. Дозу повторяют каждые 4 часа операции. Следует учитывать, что гипертермия в первые трое суток после операции свидетельствует о раневом токсикозе, после 4-го дня - о раневой инфекции, тогда назначение антибиотиков уже малоэффективно.

Выбор антибиотика проводится с учетом механизма его действия. Препараты цефалоспоринового ряда меньше других подавляют иммунную систему пациента. Фармакологические особенности макролидов заключаются в их бактерицидной активности при внутри - клеточных возбудителях инфекционного процесса. При смешанной анаэробно - аэробной флоре предпочтение следует отдавать амоксициллин / клавуланату.

Наряду с антибактериальной терапией серьезной проблемой лечения воспалительной патологии в оториноларингологии является реабилитация иммунной системы.

В настоящее время не вызывает сомнений необходимость лечебно - профилактического воздействия на иммунную систему пациента. В задачу врача любой специальности входят выявление иммунных нарушений и их устранение.

Обоснованность применения иммунотерапии базируется на данных клинических наблюдений и результатах лабораторных исследований и предполагает:

-анализ активности инфекционного процесса (острое, рецидивирующее или хроническое течение);

-выбор препарата иммунонаправленного действия в соответствии с ожидаемым эффектом (иммунное замещение, иммунная стимуляция, иммуносупрессия);

12

13

-этапы реабилитации иммунной системы пациента с учетом периода восстановления (стационар, амбулатория, санаторий или курорт).

Воториноларингологии показанием к назначению иммунотерапии и иммунопрофилактики служат рецидивирующие и хронические инфекции, иммунодефицитные и аллергические заболевания. При этом многообразие биологических свойств микробов, возбудителей инфекционных заболеваний, определяет выбор средств и методов иммунотерапии (табл.2).

Таблица 2 Виды лечебных препаратов иммунонаправленного действия

13