5 курс / Онкология / Рак шейки матки - раздел 8

166

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 3 – 2002

Practical oncology

А.С. Вишневский, Н.Р. Сафронникова

ных типов ВПЧ (16 и 18 типов) в развитии

внедряется в клетку. Внутри клетки геномы ВПЧ

дисплазии многослойного плоского эпителия

реплицируются как нуклеарные эписомы одновре-

(МПЭ) шейки матки, могущей прогрессировать в

менно с репликацией хромосом клетки-хозяина.

преинвазивный и инвазивный рак шейки матки

Сохранение ВПЧ-инфекции внутри клетки тре-

(РШМ). Ключевыми доказательствами такой па-

бует е¸ полного цикла деления. Координирован-

тогенетической связи явилось выделение ДНК

ная репликация вирусной и клеточной ДНК в про-

ВПЧ из ткани генитальных кондилом, опухолевой

цессе пролиферации клеток поддерживает отно-

ткани рака шейки матки и клеточной линии рака

сительно постоянное число вирусных геномов в

шейки матки [11]. Вместе с тем, обращает на себя

каждой инфицированной клетке и создает кле-

внимание, что применяемые схемы лечения ВПЧ-

точный пул, продуцирующий вирусные частицы.

инфекции часто не согласуются с нашим понима-

Это состояние определяется как латентная инфек-

нием молекулярной патологии. Так, современные

ция, когда ВПЧ и клиническая выраженная пато-

методы лечения преимущественно направлены на

логия ещ¸ не регистрируются [4,11]. На этой ста-

удаление физическими методами поражений,

дии латентной инфекции два вирусных белка Е6

обусловленных ВПЧ, но эти воздействия часто не

и Е7 угнетают активность гена р53 клетки хозяи-

предусматривают системного противовирусного

на, подавляющего развитие опухоли, способствуя

эффекта на внутриклеточные механизмы репли-

таким путем опухолевой трансформации клетки,

кации вируса, что может обусловливать наступ-

в которой реплицируются вирусные геномы. Про-

ление рецидива заболевания в короткий срок пос-

грессия генитальной кондиломы в злокачествен-

ле удаления первичного патологического очага.

ную опухоль обычно сопровождается интеграци-

Необходимость удаления первичного клиничес-

ей вирусной ДНК с геном клетки-хозяина и про-

ки выраженного поражения (кондиломы шейки

должающейся экспрессией белков Е6 и Е7. Обра-

матки) очевидна. Но какая должна быть тактика по

зование ВПЧ (продуктивная фаза инфекции) на-

отношению к скрытой или субклинической ВПЧ-

блюдается только в процессе дифференцировки

инфекции остается несколько противоречивой, что

инфицированных эпителиальных клеток. И толь-

нашло отражение и в дискуссии на страницах спе-

ко в зрелых эпителиальных пластах происходит

циализированных изданий [3,4,10]. Следует отме-

репликация ДНК ВПЧ в больших количествах и

тить, что у значительного числа ВПЧ-инфициро-

образование вирионов. Эти новые ВПЧ могут за-

ванных пациентов инфекция может регрессировать

тем инициировать новую инфекцию, когда инфи-

спонтанно. Но вместе с тем, серь¸зные последствия

цированные эпителиальные клетки или выделяе-

могут наблюдаться в меньшем числе наблюдений,

мые ими вирионы приходят в контакт с воспри-

где ВПЧ сохраняется нераспознанным или лечение

имчивыми к ВПЧ-инфекции тканями. Таким пу-

оказалось неэффективным.

тем ВПЧ распространяется из первичного очага

Наиболее частой патологией, обусловленной

инфекции на соседние клетки и ткани или в более

ВПЧ, являются кондиломы. Хотя этот вид ВПЧ-

отдаленные места генитального тракта или пере-

инфекции передается обычно половым путем,

дается другому индивидууму.

описаны случаи передачи инфекции и заболева-

Не все типы ВПЧ одинаковы, так что инфици-

ния от матери к ребенку, когда развивались па-

рование одним типом вируса может иметь более

пилломы гортани у маленьких детей. Определен-

серь¸зные последствия, чем заражение другим

ные генотипы ВПЧ, относимые к высокому он-

типом. Степень различий в последовательности

когенному риску (16, 18 типы) вызывают предо-

нуклеотидов ДНК одного типа ВПЧ от другого

пухолевые и опухолевые изменения в плоском

типа вируса лежит в основе их разделения по ге-

эпителии (CIN 2–3), могущие прогрессировать в

нотипам. В случае генитальной инфекции, тип ло-

инвазивный рак [5].

кального поражения, его анатомическая локали-

Полагают, что цикл развития ВПЧ в организме

зация и предрасположенность к озлокачествлению

инфицированного человека может быть представ-

– все эти свойства в большой степени определя-

лен двумя относительно независимыми варианта-

ются генотипом ВПЧ (таблица).

ми исхода инфекции: 1) репликация ВПЧ и 2) зло-

Преобладающее число остроконечных конди-

качественная трансформация инфицированной

лом содержат ВПЧ 6 или 11 генотипа, редко выяв-

клетки. С учетом этого, максимальная задача ле-

ляемого в опухолевой ткани рака шейки матки.

чения состоит в том, чтобы повлиять на эти цик-

Генотипы ВПЧ 31,33,35,51 и 52 представляют со-

лы таким образом, чтобы добиться излечения

бой промежуточный риск злокачественной транс-

ВПЧ-инфекции и предупредить развитие рециди-

формации клетки, и все они выявляются при раз-

ва заболевания. ВПЧ инфицирует только много-

личных степенях CIN. В противоположность это-

слойный плоский эпителий. Развитие инфекции

му, в преобладающем числе наблюдений CIN низ-

начинается в базальном слое эпителия, где ВПЧ

кой степени дифференцировки и рака шейки мат-

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 3 – 2002

167

А.С. Вишневский, Н.Р. Сафронникова

Practical oncology

Виды поражений генитального тракта ВПЧ в зависимости от генотипа вируса

Тип поражения

Генотип ВПЧ

1. Кондиломы остроконечные и плоские (по частоте озлокачествления):

- pедкая

6, 11, 34,39,41–44, 51–55

- cредняя

30, 31, 33, 35, 45, 56

- высокая

16, 18

2). Плоскоклеточные интраэпителиальные неоплазии (CIN):

- G1–2

6, 11, 42, 43, 44

- G3

16, 18

168

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 3 – 2002

Practical oncology

А.С. Вишневский, Н.Р. Сафронникова

дура, направленная на разрушение или удаление

комендуется применять в качестве адъювантного

патологических образований, обеспечивает излече-

лечения после криотерапии для послеоперацион-

ние примерно в 75% наблюдений и в 25% случаев

ной профилактики рецидива кондилом (2 раза в

отмечаются рецидивы. Пациентов следует предуп-

неделю, на ночь, в течение 6 мес).

редить, что ВПЧ-инфекция передается половым

5. Местное введение интерферонов (альфаили

путем, поэтому лечение проводится обоим партне-

бетаинтерфероны), внутрь кондилом. С этой це-

рам, и на период лечения и в течение 3 мес после

лью предложен интрон-А фирмы «Шеринг-Плау»,

его завершения необходимо прибегать к барьерной

по 5 млн. МЕ 3 раза в неделю в течение 3 нед.

контрацепции с использованием презерватива.

Интерфероны рекомендуют использовать как в

Все виды локального лечения направлены на

качестве монотерапии, так и после криоили ла-

удаление кондилом и инфицированного эпителия

зеротерапии. Ректальное введение виферона (ре-

шейки матки. Для этих целей используются различ-

комбинантный человеческий альфа-интерферон)

ные виды химических соединений, вызывающих

также полностью соответствует этой цели. Пре-

коагуляцию белка, цитостатики и физио-хирурги-

парат вводится в дозе 1–1,5 млн. ЕД в сутки, в те-

ческие методы (крио-, электро- и лазерное воздей-

чение 7–10 дней.

ствия). Полагают, что, несмотря на большой выбор

Интересно отметить, что по проблеме лекар-

методов лечения, частота рецидивов ВПЧ остается

ственного и комбинированного лечения ВПЧ-ин-

высокой. Появление «рецидива» кондилом, т.е.

фекции мы не встретили ни одной работы (озна-

3 мес спустя после окончания лечения, не всегда

комившись по сети Интернет с 550 рефератами

является следствием недостаточной терапии, а ча-

статей, посвященных этой теме), в которой бы упо-

сто это признаки реинфекции. Заболевание, диаг-

минались препараты – аналоги пуриновых осно-

ностированное спустя 3–6 мес после лечения, мож-

ваний (нуклеаналоги), таких как ацикловир и дру-

но рассматривать как вновь возникшее [3,4].

гие, которые широко применяются при герпети-

В кратком изложении, при лечении кондилом

ческой инфекции. По-видимому, эти соединения

шейки матки применяются следующие лечебные

при ВПЧ-инфекции не эффективны.

воздействия.

II. Хирургические методы лечения

I. Лекарственная терапия

кондилом

1. Аппликации подофиллина. Подофиллин оста-

1. Криотерапия жидким азотом – рекоменду-

навливает митозы, тем самым прекращая деление

ется использовать наконечник, который по площа-

клетки и пролиферацию тканей. Препарат приме-

ди на 2–3 мм больше, чем участок повреждения.

няется местно на кондиломы, в виде 25% раство-

1–2 аппликации.

ра и смывается тщательно спустя 1–4 ч после ап-

2. Лазеротерапия позволяет разрушать любые

пликации. Лечение повторяется еженедельно, до

образования локально, под контролем кольпоско-

6 нед. Лечебный эффект различных партий препа-

па. Минимальное число рецидивов.

рата может существенно отличаться и колеблется

3. Электрохирургическое иссечение кондилом.

в пределах 55–75% излечений. Частота рецидивов

Рецидивы 5–20%.

äî 25%.

2. Подофилокс (или кондилин), один из главных

III. Применение лечебных

биологически активных производных подофилли-

и профилактических вакцин против ВПЧ

на, применяется в виде аппликации 0,5% раство-

1. Лечебная рекомбинантная вакцина против

ра, специальной петлей, строго на кондилому,

ВПЧ разработана на основе использования не-

2 раза в день, в течение 3 дней. Пропустив один

структурных белков ВПЧ, а именно, Е6 и Е7 в ка-

день, проводят второй цикл лечения. На курс – 4–

честве антигенов. Нейтрализация этих белков ан-

6 циклов. Применяют также 20% мазь. Эффектив-

тителами, вырабатываемых Т-, В-клетками иммун-

ность данного метода составляет 70%.

ной системы организма при введении антигена,

3.Трихлоруксусная кислота вызываетхимическую

приводит к подавлению репликации ВПЧ и тор-

коагуляцию поражений. Применяемые растворы

можению неконтролируемой пролиферации опу-

(10–20%) непосредственно апплицируются на кон-

холевого клеточного пула. Доказана клиническая

диломы. Эффективность лечения составляет 70%.

эффективность такой вакцинации: у больных с

4. 5-Фторурацил, антагонист пиримидина, на-

генитальными кондиломами в половине наблюде-

рушающий синтез и клеточной, и вирусной ДНК.

ний достигалось излечение после одной вакцина-

Для лечения кондилом применяется в виде 5%

ции, причем не отмечено наступление рецидива

крема, один раз в день на ночь, в течение одной

заболевания [4].

недели, или один раз в неделю, в течение 10 нед.

2. Применение профилактической вакцины про-

Эффективность лечения составляет 33–90%. Ре-

тив ВПЧ основано на использовании структурных

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 3 – 2002

169

170

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 3 – 2002

Practical oncology

А.С. Вишневский, Н.Р. Сафронникова

Дисплазия слабой степени может регрессиро-

ние 7–10 дней, или Интерферон-альфа-2β , интер-

вать, сохраняться длительное время в неизменном

ферон-бета) в индивидуальных схемах, с учетом

виде или прогрессировать в умеренно выражен-

массы тела. Доказана эффективность введения

ную или тяжелую дисплазию. При дисплазии лег-

индукторов образования эндогенных интерферо-

кой степени обычно проводится наблюдение, тща-

нов, в частности неовира, по 250 мг, внутримы-

тельный цитологический контроль и системное

шечно, через день, 5–7 инъекций на курс. Прово-

противовирусное лечение. При дисплазии умерен-

дится 3–5 курсов с интервалом в две недели [2].

ной и тяжелой степени, часто ассоциирующихся

В последнее время уделяется большое внима-

с ВПЧ онкогенного типа (16,18), показано выпол-

ние диете пациенток с ВПЧ-инфекцией. В этом

нение конусовидной электроили лазерной экс-

плане важно указать на индольное соединение (ин-

цизии шейки матки и морфологическое исследо-

дол-3-карбинол – И3К), обнаруженное в овощах

вание удаленного конуса для уточнения диагноза

семейства крестоцветных (капуста брокколи,

в отношении возможно имеющегося преили мик-

брюссельская капуста, цветная капуста). Это со-

роинвазивного рака шейки матки. Здесь важно

единение обладает антиэстрогенными, противо-

отметить, что преобладающее число инвазивных

опухолевыми свойствами, а также способностью

карцином шейки матки (до 95%) развиваются в

подавлять клеточную пролиферацию и способ-

метапластическом плоском эпителии зоны транс-

ствовать апоптозу. Антиэстрогенная активность

формации шейки матки. Поэтому полное удале-

И3К делает это соединение перспективным для

ние зоны трансформации (границы определяются

включения в схемы лечения ВПЧ-инфекции, если

при предварительном кольпоскопическом иссле-

учесть, что преобладающее число патологических

довании) с диспластическим эпителием надежно

изменений МПЭ при этой инфекции определяет-

устраняет локализованный очаг ВПЧ-инфекции,

ся в зоне трансформации шейки матки, наиболее

что может рассматриваться как профилактика рака

чувствительной к эстрогенному влиянию [4].

шейки матки. По последним данным, электроко-

Существование пермиссивной связи между вли-

низация шейки матки позволяет добиться полно-

янием эстрогенов и развитием патоморфологичес-

го излечения локальной ВПЧ-инфекции в 94% слу-

ких изменений шейки матки, обусловленных ВПЧ,

чаев [8]. С другой стороны, если ВПЧ-инфекция

подтверждается наблюдениями, что значительное

продолжает сохраняться после этого лечения, то

число мужчин не имеют клинических проявлений

имеется весьма высокий риск рецидива дисплазии

ВПЧ-инфекции, хотя у них, как и у женщин, этот

(8,6%) [9]. В этом плане важно проведение допол-

вид инфекции в настоящее время может рассмат-

нительной системной противовирусной лекар-

риваться как превалирующий (по данным опре-

ственной терапии, лечебный эффект которой дока-

деления ДНК ВПЧ в тканях гениталий). И3К и

зывается отрицательными данными в отношении

продукт его конденсации – дииндолметан – ис-

содержания вирусной ДНК, полученными метода-

пользуются для лечения папиллом гортани, для

ми молекулярного анализа (ПЦР) при исследова-

профилактики рака молочной железы и некоторых

нии материала мазков и соскобов со слизистой обо-

видов эстрогензависимых опухолей [4].

лочки влагалищной порции шейки матки.

Подытоживая, следует отметить, что проблема

Несмотря на то, что большинство современных

ВПЧ-инфекции в гинекологии еще далека от свое-

методов лечения ВПЧ-инфекции направлено на

го решения, и многие вопросы составляют пред-

удаление е¸ первичного очага и морфологических

мет проводимых в настоящее время исследований.

маркеров инфекции (кондиломы, дисплазия мно-

Сложность проблемы проистекает, главным обра-

гослойного плоского эпителия), эти локальные

зом, из-за значительной распространенности ин-

лечебные воздействия не останавливают экспрес-

фекции, появления новых генотипов ВПЧ и суще-

сию вируса в окружающих тканях или элимина-

ственных различий в их злокачественной потенции,

цию скрытой вирусной инфекции.

изменений напряженности противовирусного им-

Значительное число современных подходов к

мунитета организма пациентки, который, в конеч-

решению проблемы ВПЧ-инфекции ставит себе

ном счете, определяет стабильность излечения или

целью выработать методы торможения экспрессии

время наступления рецидива. Имея определенное

вирусного генома на различных стадиях развития.

представление о механизме вирусного канцероге-

Полагают, что такие системные подходы, незави-

неза в развитии дисплазии и рака шейки матки, мы

симо от того, первичное это лечение или допол-

не имеем пока средств «точечных» противовирус-

нительное (адъювантное), эффективно способ-

ных воздействий, которые могли бы обладать свой-

ствуют излечению ВПЧ-инфекции или предупреж-

ствами этиопатогенетического лечения.

дают е¸ рецидивы. В этом плане заслуживает вни-

В этом состоит парадокс проблемы ВПЧ-инфек-

мания введение препаратов интерферонов: вифе-

ции, который, будем надеяться, найдет свое раз-

рона, ректально, по 1,5–2 млн. ЕД в день, в тече-

решение в ближайшее время.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 3 – 2002

171

А.С. Вишневский, Н.Р. Сафронникова

Practical oncology

172

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 3 – 2002