5 курс / Онкология / Рак шейки матки - раздел 6

220

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 3 – 2002

Practical oncology

И.В. Столярова, В.Л. Винокуров

лучевые повреждения, развивающиеся в процес-

летальные способствуют их инактивации при пос-

се лучевой терапии или в ближайшие 3 мес (100

ледующем облучении, потенциально летальные

дней) после нее. Такое ограничение установлено

вызывают гибель клеток, но в определенных ус-

в соответствии с результатами радиобиологичес-

ловиях могут быть репарированы.

ких исследований, показавших, что это крайний

Для описания клеточных потерь за счет облу-

срок восстановления сублетально поврежденных

чения был предложен целый ряд математических

клеток. Поздними считают местные лучевые по-

моделей, из которых наибольшее распространение

вреждения, развившиеся после указанного срока.

получила сегодня линейно-квадратичная. Она

При этом поздние лучевые повреждения могут

предполагает, что гибель клетки происходит за

быть бинарными, т.е. реакция тканей происходит

счет одновременного двойного разрушения про-

по типу «да–нет», градационными (имеющими

тиволежащих спиралей ДНК, а также одиночных

различную степень выраженности) и непрерыв-

разрывов комплементарных спиралей, оказавших-

ными. Все эти повреждения оцениваются по шес-

ся друг против друга.

тибалльной шкале (от 0 до 5) с учетом степени

Вероятность этих процессов соответственно

тяжести их проявлений, при этом символу «0» со-

пропорциональна поглощенной дозе и квадрату

ответствует отсутствие изменений, а «5» – смерть

поглощенной дозы. Эффект при этом описывает-

пациента в результате лучевого повреждения.

ся формулой:

(Шкала оценки поздних лучевых повреждений

E = α d + β d2,

RTOG/EORTC).

При оценке степени тяжести поздних лучевых

повреждений широко используется также четы-

а клеточная выживаемость:

рехуровневая классификация, разработанная в

S = exp ( - α d - β d2)

ЦНИРРИ Минздрава РФ [5,9]. В соответствии с

где d – поглощенная доза.

этой классификацией поздние лучевые повреж-

Наклон клеточных кривых при этом определя-

дения прямой кишки и мочевого пузыря подраз-

ется соотношением линейного и квадратичного

деляются на катаральные, эрозивно-дескваматив-

коэффициентов повреждения α /β , измеряемом в

ные, язвенные и свищевые. Следует подчеркнуть,

Гр. Величина этой дозы зависит от свойств био-

что возникновение лучевых повреждений той или

логических тканей и составляет для рано реаги-

иной степени выраженности является закономер-

рующих на облучение опухолей порядка 7–20 Гр.

ным при проведении лучевого и комбинирован-

Для поздно реагирующих органов и тканей, в ко-

ного лечения. Важным является то, чтобы их ча-

торых повреждение развивается спустя месяцы и

стота не превышала допустимого уровня в 5%,

годы, α /β = 0,5–6 Гр. Тип реакции зависит также

определенного рекомендациями МКРЗ. При этом

от ряда факторов, например, оксигенации, когда

не должно быть повреждений 4–5 степени тяже-

традиционно поздно реагирующие ткани при вы-

сти, вызывающих инвалидизацию или смерть па-

соком насыщении кислородом могут иметь высо-

циента.

кие значения α /β .

До сегодняшнего дня также справедливым ос-

Радиобиологические основы

тается закон, сформулированный И.Бергонье и

возникновения лучевых повреждений

Л.Трибондо в 1906 г., согласно которому наиболь-

Биологическое действие ионизирующего излу-

шей радиочувствительностью обладают быстро

чения проявляется поглощением энергии излуче-

делящиеся и менее дифференцированные клетки.

ния веществом ткани и последующим взаимодей-

ствием с ним. В результате такого взаимодействия

Прогноз поздних лучевых повреждений

в клетках тканей и органов развивается целая цепь

у больных раком шейки матки

биофизических, биохимических, функциональных

Вероятность возникновения поздних лучевых

и морфологических изменений. Различные аспек-

осложнений со стороны мочевого пузыря и пря-

ты механизмов биологического действия ионизи-

мой кишки зависит от многих факторов. К числу

рующего излучения в настоящее время хорошо

основных из них относятся величина суммарной

изучены [8,10,18].

поглощенной дозы, режимы ее фракционирова-

Многочисленными радиобиологическими экс-

ния, объем облучаемых тканей, сопутствующие

периментами установлено, что действие ионизи-

заболевания органов, входящих в зону облучения

рующего излучения реализуется путем прямого

[1,5,6,19].

или опосредованного повреждения клеточной

Риск лучевых повреждений закономерно возра-

ДНК. При этом возникают летальные, сублеталь-

стает по мере увеличения суммарной поглощен-

ные и потенциально летальные клеточные по-

ной дозы [6,10]. При этом существуют диапазо-

вреждения. Летальные ведут к гибели клеток, суб-

ны доз, в которых вероятность осложнений воз-

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 3 – 2002

221

Practical oncology

И.В. Столярова, В.Л. Винокуров

растает по линейной зависимости [8,15,25]. Это

дартная доза была модифицирована в систему

обстоятельство дало основание ввести такой по-

ВДФ (время – доза – фракционирование). Работы

казатель, как доза, сопряженная с определенным,

А.С.Павлова, К.Н. Костроминой (1979–1985) убе-

выражаемым в долях или процентах, риском фор-

дительно свидетельствуют, что планирование и

мирования осложнений. Так, D5 соответствует 5%

проведение лучевой терапии с учетом ВДФ мо-

вероятности возникновения повреждений; D10 –

жет свести к минимуму частоту лучевых ослож-

10%; D15 – 15% è ò.ä.

нений со стороны смежных с маткой органов

Значение таких доз определяется на основании

[7,11].

анализа больших массивов клинических резуль-

По данным Э.Н.Лубенец (1973), достижение

татов. Как правило, предельными дозами исполь-

дозового насыщения в прямой кишке порядка 40%

зуемыми при лечении онкологических больных,

от установленной NSD является границей потен-

являются D10–D15. Более высокие уровни дозовых

циального риска возникновения лучевых ректи-

нагрузок в клинике практически не применяются,

тов. Превышение указанного уровня приводит к

поскольку показано, что превышение указанных

формированию лучевых осложнений [9].

пределов не только чревато высоким риском ос-

Вместе с тем, необходимо подчеркнуть, что фак-

ложнений, но и не сопровождается существенным

торы NSD, ВДФ представляет собой критерии

повышением эффективности лучевого лечения по

группового прогноза и не слишком информатив-

критерию выживаемости больных [6,12].

ны при определении индивидуального риска фор-

Мощность дозы ионизирующего излучения так-

мирования поздних лучевых осложнений [12].

же связывается прямой, но не линейной зависи-

Сопутствующие заболевания также влияют на

мостью с вероятностью возникновения поздних

вероятность возникновения лучевых осложнений.

лучевых повреждений [15,18].

Так, анемия, как связанная, так и не связанная с

Увеличение объемов облучаемых тканей так-

распространением злокачественного процесса,

же сопровождается повышением частоты по-

изменяет трофику тканей, подвергающихся луче-

здних лучевых осложнений со стороны смежных

вому воздействию, и соответственно их радиочув-

с маткой органов. Так, при использовании дис-

ствительность [24, 27]. Сахарный диабет влечет

танционного облучения с двух встречных откры-

за собой изменения трофических свойств тканей,

тых полей частота лучевых повреждений моче-

увеличивая тем самым вероятность возникнове-

вого пузыря и прямой кишки существенно воз-

ния лучевых осложнений [28]. Хронические за-

растает по сравнению с теми способами лучевой

болевания органов, попадающих в зону облуче-

терапии, при которых матка и соседние органы

ния, существенно увеличивают риск развития их

экранируются от дистанционного воздействия

лучевого поражения. Так, при заболеваниях ки-

(облучение с 4 полей или с использованием фор-

шечника повышается частота лучевых колитов,

мирующего блока).

при хронической патологии мочевого пузыря воз-

Весьма существенное значение при прогнози-

растает риск формирования лучевых циститов

ровании поздних лучевых осложнений имеет ре-

[2,5,9].

жим фракционирования дозы. Увеличение разо-

Решающее значение в возникновении лучевых

вой очаговой дозы, сокращение промежутков меж-

осложнений играет индивидуальная радиочув-

ду сеансами облучения повышает риск лучевых

ствительность тканей конкретных больных. Ис-

осложнений [8,30]. Напротив, снижение разовой

пользование самых современных методов плани-

дозы, дробление ее в течение суток, использова-

рования и реализации лучевого лечения не позво-

ние расщепленных курсов облучения уменьшает

ляет предупредить возникновение поздних луче-

вероятность формирования поздних лучевых по-

вых повреждений у 6–8% больных [18]. С другой

вреждений [21,26,32].

стороны, применение агрессивных программ об-

В последние годы для оценки биологической

лучения, вызывающих лучевые повреждения у

эффективности дозы в различных условиях фрак-

50% больных (D50), у другой половины пациен-

ционирования широко используется концепция

тов не приводит к формированию осложнений.

номинальной стандартной дозы (NSD), предло-

Таким образом, основной проблемой прогнозиро-

женная F.Ellis и соавт. (1963–1969). NSD дает ко-

вания поздних лучевых повреждений является

личественный стандарт, характеризующий еди-

поиск надежных критериев индивидуальной ра-

ным показателем режим фракционирования дозы

диочувствительности.

ионизирующего излучения [15].

Некоторые авторы в качестве таких критериев

Введение понятия NSD оказалось весьма по-

использовали биохимические показатели [20]. Так,

лезным в клинической практике для оценки толе-

чувствительность тканей к различным, в том чис-

рантности различных тканей (Холин В.В., 1976;

ле лучевым воздействиям, связывали с экспрес-

Dixon R., 1972). В дальнейшем номинальная стан-

ñèåé ãåíà mdr.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 3 – 2002

223

И.В. Столярова, В.Л. Винокуров

Practical oncology

В середине 80-х – начале 90-х годов Г.М.Жари-

позволило существенно расширить терапевтичес-

новым и соавт. была разработана система прогно-

кий интервал лучевого воздействия без возраста-

зирования лучевых повреждений мочевого пузы-

ния лучевых осложнений [30,33].

ря и прямой кишки у больных раком шейки мат-

С целью усиления повреждающего действия

ки. Для определения риска развития осложнений

радиации на опухоль, а также для ослабления лу-

автором предложен количественный критерий –

чевого воздействия на нормальные органы и тка-

«индекс прогноза лучевых повреждений», кото-

ни в настоящее время широко используется ра-

рый представляет собой сумму чисел, соответству-

диомодификация. При этом применяются как фи-

ющих весовым коэффициентам дней лучевой ре-

зические (гипергликемия, лазерное излучение,

акции [12]. Разработанный метод позволил вно-

магнитотерапия), так и химические факторы (ан-

сить своевременную коррекцию в проводимое ле-

тиоксиданты, цитостатики, гипергликемия). При-

чение, вовремя принимать меры, направленные на

менение электронакцепторных соединений в кли-

предупреждение осложнений, а также оказал су-

нике ЦНИРРИ позволило в 3–6 раз уменьшить

щественное влияние на сроки выполнения и ха-

частоту поздних лучевых осложнений мочевого

рактер реабилитационных мероприятий.

пузыря и прямой кишки [4,6,13].

Теоретически обоснованным является метод

Профилактика поздних лучевых

гипооксирадиотерапии. Снижение оксигенации

осложнений у больных раком шейки

нормальных тканей путем вдыхания смеси 10%

матки

кислорода и 90% азота (турникетная гипоксия)

Профилактика поздних лучевых осложнений

позволяет увеличить разовые и суммарные погло-

мочевого пузыря и прямой кишки предполагает,

щенные дозы на 20–40% без возрастания частоты

прежде всего, максимальную оптимизацию луче-

лучевых осложнений со стороны смежных с мат-

вого лечения с учетом современных достижений

кой органов.

радиологии и особенностей опухолевого процес-

Важным элементом профилактики поздних лу-

са конкретных больных. При планировании курса

чевых повреждений является санация мочевого

лучевой терапии необходимо, прежде всего,

пузыря (уросептики, мочегонные) и прямой киш-

рациональное соблюдение уровня суммарных по-

ки (регуляция функции кишечника, лечебные мик-

глощенных доз, соблюдение дозных ограничений,

роклизмы) до начала лечения.

основанных на данных радиочувствительности

Мероприятия, направленные на купирование

тканей и органов. При этом большое внимание

ранних лучевых реакций, также способствуют

должно уделяться оптимальному дозиметрическо-

снижению частоты и степени тяжести поздних лу-

му планированию, выбору обоснованных дозно-

чевых осложнений со стороны соседних с маткой

временных соотношений с учетом мощности дозы

органов.

и поправок на биологический эффект.

Специфическая лекарственная профилактика

Для уменьшения уровней поглощенных доз в

лучевых повреждений мочевого пузыря и прямой

области смежных с маткой органов могут исполь-

кишки осуществляется путем локального приме-

зоваться защитные блоки, растры, методы подвиж-

нения диметилсульфанида (ДМСО) в процессе

ного облучения.

лучевой терапии (Холин В.В. и др., 1985): 10–20%

Изменение величины разовой дозы, длительно-

водный раствор, который готовится непосред-

сти курса лечения, применение расщепленных

ственно перед использованием, вводится в полость

методик облучения также могут оказать суще-

мочевого пузыря и прямую кишку по 10 мл за час

ственное влияние на частоту и степень тяжести

до начала сеанса внутриполостного облучения.

лучевых повреждений.

Вливание раствора ДМСО переносится больны-

В последнее время при лечении новообразова-

ми, как правило, совершенно безболезненно. В

ний органов малого таза широко используются

единичных случаях больные отмечают появление

нетрадиционные режимы ускоренного динамичес-

легкого жжения после введения препарата в мо-

кого гиперфракционного облучения. При этом со-

чевой пузырь и прямую кишку.

кращается общее время лечения, что позволяет до-

Применение ДМСО по указанной схеме приво-

биться быстрого регресса опухоли и ее реоксиге-

дит к снижению выраженности реакций мочевого

нации. Кроме того, дневное дробление дозы явля-

пузыря и прямой кишки в процессе лучевой тера-

ется профилактикой поздних повреждений нор-

пии, а также к снижению частоты поздних луче-

мальных тканей (низкие значения α /β ), в то время

вых осложнений примерно в 2 раза [3].

как тумороцидное действие остается высоким (вы-

Наконец, в комплексе профилактических меро-

сокое соотношение α /β ).

приятий должны быть предусмотрены коррекция

Появление методик конформной лучевой тера-

общего состояния больной, лечение хронических

пии и повышение точности укладок пациентов

заболеваний. С этой целью целесообразно назна-

224

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 3 – 2002

Practical oncology

И.В. Столярова, В.Л. Винокуров

чение препаратов, регулирующих функцию ки-

мативных – 3–4 нед. Больные с язвенно-инфильт-

шечника и мочевыведения, назначение витаминов,

ративными ректитами требуют более длительно-

ферментов, препаратов, улучшающих тканевой

го лечения. Рубцевание язвы прямой кишки без

кровоток, обладающих противовоспалительным,

выраженного стеноза последней происходит в сро-

антиоксидантным действием [1,2,5,10].

êè îò 1,5 äî 2 ìåñ.

Адекватная коррекция общесоматического ста-

М.С. Бардычев (1996) полагает, что оптималь-

туса больных, подвергающихся лучевой терапии,

ной является схема с использованием на 1-м эта-

является обязательным элементом профилактики

пе настоев ромашки в виде очистительных клизм

поздних лучевых повреждений.

(2 нед); в дальнейшем – 5% раствора димексида

В целом многоцелевая профилактика лучевых

в сочетании с 30 мг преднизолона (2–3 нед), кото-

повреждений должна включать в себя комплекс ра-

рый вводят в толстую кишку с учетом уровня по-

диологических мероприятий в сочетании с местным

ражения; на заключительном этапе показаны мас-

и системным терапевтическим воздействием.

ляные микроклизмы, мази метилурацила, кара-

толина, шиповника или облепихи (2–3 нед).

Лечение поздних лучевых повреждений

Больным, у которых отмечается интенсивные

у больных раком шейки матки

боли в прямой кишке, рекомендовано сочетание

Совершенствование методов планирования и

интраректального и пресакрального введения пре-

воспроизведения сеансов облучения с применени-

паратов. Для пресакральных введений использу-

ем препаратов, направленно изменяющих радио-

ется следующпая пропись:

чувствительность опухолевых и нормальных тка-

гидрокортизон – 25 мг,

ней, привело к снижению частоты и тяжести позд-

витамин В12 – 400,

них лучевых осложнений. Однако следует подчер-

левомицитин – 1,0,

кнуть, что у 10–40% больных раком шейки матки

новокаин 0,25% – 40–60 мл.

такие осложнения до сих пор наблюдаются

Указанные препараты обладают противовоспа-

[7,11,21]. При этом они могут быть более тягост-

лительным и стимулирующим репаративную ре-

ными, чем основное онкологическое заболевание

генерацию тканей действием. Курс лечения вклю-

(например, ректовагинальные или ректовезикаль-

чает 4–6 инъекций, выполняемых с промежутка-

ные свищи).

ìè â 5–6 äíåé.

Лечение поздних лучевых повреждений пред-

При реализации лечения лучевых осложнений

ставляет собой довольно трудную задачу. Это свя-

прямой кишки необходимо помнить о целесооб-

зано с тем, что для них характерны, как правило,

разности:

необратимые изменения, хотя нередко могут раз-

1) включать в смеси антибиотики с широким

виваться и компенсаторные механизмы. По дан-

спектром антимикробного действия и предусмат-

ным разных авторов, временное излечение дости-

ривать их чередование;

гается лишь у 35–65% больных, а рецидивы на-

2) осуществлять смену аналгезирующих препа-

блюдаются у 30–80% пациенток [10,19].

ратов во избежание раздражающего действия при

Лечение поздних лучевых повреждений, так же

длительном применении;

как их профилактика, должно включать в себя

3) использовать эластические катетеры, обеспе-

комплекс мероприятий местного и системного

чивая атравматичное их введение при интрарек-

характера.

тальных аппликациях.

Местное лечение лучевых повреждений кишеч-

При лечении у больных тяжелой лучевой пато-

ника должно быть направлено на ликвидацию вос-

логии в виде ректовагинальных свищей консер-

палительного процесса с последующей стимуля-

вативное лечение нередко оказывается неэффек-

цией репаративных процессов в пораженном уча-

тивным. В этих случаях следует своевременно

стке кишки.

прибегать к наложению anus pre naturalis.

В.В. Холин и соавт. предложили метод аппли-

В отдаленные сроки после лучевой терапии у

кационного интраректального лечения лучевых

больных раком шейки матки могут развиваться

ректитов. При этом лекарственные смеси, в кото-

стенозы облученных отделов кишечника, что так-

рые входят антибиотики, фолиевая кислота, вита-

же влечет за собой выполнение соответствующих

ìèí Â12, гидрокортизон, вводят через катетер с

оперативных вмешательств.

помощью шприца интраректально несколько

Лечение лучевых циститов должно проводить-

выше уровня повреждения, определяемого при

ся также в двух направлениях: с одной стороны,

ректоскопии. Аппликации осуществляются 2 раза

оно должно быть направлено на ликвидацию вос-

в сутки длительностью 40–60 мин.

палительной реакции и стаза мочи, а с другой –

При катаральных ректитах сроки лечения обыч-

на повышение защитных сил организма

но составляют 12–14 дней, при эрозивно-десква-

[24,25,27,28].

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 3 – 2002

225

И.В. Столярова, В.Л. Винокуров

Practical oncology

Противовоспалительное лечение включает на-

щих мочевой тракт). Рационально назначение

значение антибиотиков с учетом чувствительнос-

средств, стимулирующих гемопоэз, иммуномоду-

ти высеваемой флоры; дезинфицирующих

ляторов и др.

мочевые пути медикаментозных препаратов (фу-

В последние годы для лечения поздних луче-

радонин, палин, 5-НОК, настойка медвежьих

вых повреждений используется низкоинтенсивное

ушек, отвар шиповника). Эффективны инстилля-

лазерное излучение. Д.А. Заикин и соавт. (2002)

ции в мочевой пузырь антисептических раство-

показали, что лазерное излучение повышает ре-

ров и средств, стимулирующих репаративные про-

зистентность организма к различным агрессивным

цессы (1% раствор метилурацила, 10% – дибуно-

воздействиям, оказывает иммуномодулирующее

ла, рыбий жир, шиповниковое или облепиховое

действие и благоприятно влияет на микроцирку-

масло).

ляцию тканей. Опыт применения низкоинтенсив-

При макрогематурии в случае отсутствия эф-

ного лазера при лечении поздних лучевых ослож-

фекта от кровеостанавливающих средств общего

нений в клинике ЦНИРРИ Минздрава РФ свиде-

действия необходимо введение в мочевой пузырь

тельствует о его высокой эффективности.

гемофобина 20,0–30,0 или 5% аминокапроновой

Таким образом, лечение поздних лучевых ос-

кислоты. Применение прижигающих растворов

ложнений прямой кишки и мочевого пузыря пред-

(колларгол, протаргол и др.) противопоказано. При

ставляет собой серьезную медицинскую и соци-

нарастании гидронефроза и угрозе уремии пока-

альную проблему. Только комплексное ее реше-

зана нефростомия.

ние с учетом радиологических аспектов и особен-

С целью повышения защитных сил организма

ностей опухолевого процесса у конкретной боль-

целесообразна витаминотерапия, диетотерапия

ной позволит улучшить качество жизни пациен-

(пища должна быть высококалорийной, богатой

ток, излеченных от злокачественной опухоли шей-

белками с исключением продуктов, раздражаю-

ки матки.

226

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 3 – 2002

Practical oncology

И.В. Столярова, В.Л. Винокуров

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 3 – 2002

227