5 курс / Онкология / Рак прямой кишки - раздел 7

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ

ХИРУРГИЧЕСКОГО

И КОМБИНИРОВАННОГО

ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

ОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ

ПРЯМОЙ КИШКИ

Российский

(РЕЗУЛЬТАТЫ

онкологический

РАНДОМИЗИРОВАННОГО

научный центр

им. Н.Н. Блохина РАМН,

ИССЛЕДОВАНИЯ)

Москва

Ю.А. Барсуков, д-р мед. наук, А.В. Николаев, канд. мед. наук,

Р.И. Тамразов, С.И. Ткачев, д-р мед. наук

При раке дистальных

Несмотря на современные достижения хирургии и анестезиологии,

отделов прямой кишки

позволившие расширить показания к выполнению технически сложных

III стадии, т.е. при

оперативных вмешательств в большинстве онкологических учрежде-

прорастании опухолью всех

ний, это не оказало существенного влияния на ближайшие и отдален-

слоев стенки кишки и

ные результаты лечения. Основной причиной неудач являются локоре-

врастании в жировую

гионарные рецидивы, частота которых после хирургического лечения

клетчатку, а также при

рака прямой кишки колеблется от 20% до 40%. Это и определило целе-

метастатическом

сообразность поиска путей повышения эффективности лечения за счет

поражении регионарных

использования комбинированного метода – применения в дополнение

лимфатических узлов,

к операции лучевой терапии (ЛТ).

использование

Хотя со дня первого сообщения о применении предоперационной лу-

комбинированных методов

чевой терапии прошло более 80 лет (Symonds С.J., 1914), многие вопро-

лечения позволяет

сы, связанные с оценкой ее эффективности и определением показаний

улучшить отдаленные

результаты лечения и

к применению этого метода, окончательно не решены. Данный метод

должно стать методом

получил широкое распространение в последние десятилетия благодаря

выбора.

постоянному совершенствованию техники облучения за счет разработ-

ки нового радиотерапевтического оборудования и развития клиничес-

кой дозиметрии, что позволило контролировать пространственное рас-

пределение энергии с концентрацией дозы в заданном объеме с макси-

мальной защитой окружающих тканей. Кроме того, современные дос-

тижения радиобиологии создали необходимую теоретическую базу для

разработки нетрадиционных режимов фракционирования дозы, позво-

ляющих увеличить повреждение опухоли без усиления негативного

влияния на нормальные ткани.

Огромное разнообразие методик предоперационной ЛТ, различия в

дозах и схемах их дробления, объемах облучения, а также интервалах

между окончанием ЛТ и оперативным вмешательством приводят к зна-

чительным различиям в результатах и затрудняют их интерпретацию.

Основной причиной неудовлетворительных результатов при исполь-

зовании хирургического лечения рака прямой кишки является возник-

новение местных рецидивов, частота которых, по данным разных авто-

ров, составляет от 5 до 50% [2, 4, 11, 18]. Таким образом, оказывая вли-

яние на частоту местных рецидивов, можно ожидать улучшения отда-

ленных результатов лечения. Одним из способов снижения частоты

местных рецидивов является применение ЛТ в сочетании с радикаль-

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 2 – 2002

105

Ю.А. Барсуков, А.В. Николаев, Р.И. Тамразов, С.И. Ткачев

Practical oncology

ной операцией [6, 8, 12, 14]. Наиболее широко с

что позволяет надеяться на улучшение отдален-

этой целью в течение последних 20 лет применя-

ных результатов лечения.

ется предоперационная ЛТ. За этот период было

В период с 1982 по 1986 гг. в Великобритании

проведено несколько крупных мультицентровых

проводилось рандомизированное клиническое

рандомизированных исследований по изучению

исследование, контролируемое Northwest Rectal

влияния предоперационной ЛТ на такие показа-

Cancer Group [15, 19]. В исследование были вклю-

тели, как частота локорегионарных рецидивов,

чены 284 пациента с местнораспространенным, но

частота отдаленных метастазов, длительность без-

операбельным раком прямой кишки. В группе, по-

рецидивного периода. По мнению одних авторов

лучавшей комбинированное лечение, проводилась

[2, 7-9, 14], использование ЛТ в предоперацион-

предоперационная ЛТ (РОД = 5 Гр до СОД = 20 Гр

ном периоде достоверно снижает частоту местных

за 4 фракции). В зону облучения включались толь-

рецидивов и улучшает отдаленные результаты.

ко прямая кишка с опухолью и мезоректальные

Другие авторы [3, 4, 10] приводят данные о неэф-

лимфатические узлы. Операция производилась в

фективности предоперационного облучения.

течение недели после облучения. Радикальную

В 1995 г. опубликованы окончательные резуль-

операцию удалось выполнить в 50% случаев. Пе-

таты крупного многоцентрового рандомизирован-

риод наблюдения составил 96 мес. Результаты по-

ного исследования SCCSG (Stockholm Colorectal

казали снижение частоты местных рецидивов при

Cancer Study Group) по использованию предопе-

использовании комбинированного метода (12,8%

рационной ЛТ коротким курсом при лечении опе-

против 36,5% в хирургической группе, р=0,0001).

рабельного рака прямой кишки. Исследование

Кроме того, в группе, получившей предопераци-

проводилось в период с 1980 по 1987 гг. и вклю-

онную ЛТ, отмечено существенное снижение об-

чало 849 больных. В группе, получавшей комби-

щей летальности среди радикально оперирован-

нированное лечение, в предоперационном перио-

ных больных (45,6% против 53,3%, р = 0,0334).

де проводилась ЛТ в суммарной очаговой дозе

В настоящее время опубликованы результаты и

(СОД) 25 Гр за 5–7 фракций, после чего в течение

других исследований (табл. 1).

недели осуществлялось оперативное вмешатель-

Как видно, большинство исследований демон-

ство. Зона облучения включала анус, прямую киш-

стрирует высокую эффективность предопераци-

ку, промежность, зоны регионарного метастази-

онной ЛТ в отношении профилактики местных

рования, паховые лимфатические узлы, область за-

рецидивов. При этом, однако, не происходит су-

пирательных отверстий и паравертебральные лим-

щественного увеличения выживаемости. По мне-

фатические узлы. Результаты были следующими:

нию ряда исследователей, предпочтительнее ко-

послеоперационные осложнения чаще встреча-

роткий курс ЛТ непосредственно перед операци-

лись в группе, получавшей комбинированное ле-

ей в суммарной дозе не менее 20 Гр. В то же вре-

чение (26% против 19% в контрольной группе,

мя многие онкологи по-прежнему считают, что

р<0,01), послеоперационная летальность в этой

проблему местных рецидивов можно решить,

группе также была выше (8% против 2%; разница

усовершенствуя технику операции и применяя

достоверна – р<0,01). Проведение предопераци-

более агрессивные хирургические методики. Для

онной ЛТ позволило существенно сократить час-

окончательного ответа на вопрос, является ли хи-

тоту местных рецидивов (14% против 28%,

рургическое лечение в самостоятельном вариан-

р<0,01), увеличить продолжительность безреци-

те достаточным методом радикального лечения,

дивного периода (р<0,01), а наибольший выигрыш

а также какой вид ЛТ более эффективен в отно-

наблюдался среди больных, имевших стадию В (по

шении местных рецидивов, требуется проведе-

Dukes). Однако при анализе отдаленной выжива-

ние крупного рандомизированного исследования.

емости разница оказалась статистически недосто-

Тем не менее, даже такое грубое сопоставление

верной. Также не отмечалось существенного вли-

результатов различных исследований позволяет

яния ЛТ на частоту отдаленных метастазов. По

определить тенденцию к улучшению безрецидив-

мнению авторов, именно увеличение послеопера-

ной и общей выживаемости при применении

ционной летальности не позволило выявить ста-

предоперационной ЛТ по сравнению с послеопе-

тистически значимого увеличения выживаемости.

рационной. Кроме того, короткий курс интенсив-

Следует отметить, что осложнения отмечались

ной предоперационной ЛТ легче переносится

главным образом в старших возрастных группах.

больными и сопровождается меньшим числом

С 1987 г. проводится второе Стокгольмское иссле-

осложнений.

дование, в котором сокращена зона облучения и

Что касается использования в предоперацион-

исключены больные старше 80 лет [17]. Первые

ном периоде с целью усиления повреждающего

результаты показали отсутствие значимого разли-

действия ионизирующего излучения радиомоди-

чия в показателях послеоперационной летально-

фикаторов лучевой терапии, в первую очередь ги-

сти между контрольной и исследуемой группами,

пертермии, то в литературе эта проблема освеще-

106

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 2 – 2002

Practical oncology

Ю.А. Барсуков, А.В. Николаев, Р.И. Тамразов, С.И. Ткачев

Таблица 1

Результаты предоперационной ЛТ при раке прямой кишки

ÑÎÄ,

Частота местных

5-летняя

Исследование

Число больных

рецидивов, %

выживаемость, %

Гр/число фракций

õèð./ËÒ + õèð.

St Marks

15/3

395

24/17

–

Stockholm

5/5

849

28/14

ÐÍ

MRC II

40/20

274

38/32

ÐÍ

EORTC II

34,5/15

466

28/14

60/62 ÐÍ

NRCGT

20/4

284

36,5/12

ÐÍ

Norway

31,5/18

309

26/17

57/58 ÐÍ

VASAG 11

31,5/18

361

ÐÍ

ÐÍ

ICRF

15/3

478

Снижение числа

ÐÍ

рецидивов

(ð < 0,05)

VASAG I

20/10

700

ÐÍ

ÐÍ

(+5 Ãð äëÿ APR)

(ð<0,05 äëÿ APR)

(ð < 0,02 äëÿ APR)

MCR 1

20/10

824

ÐÍ

ÐÍ

Toronto

5/1

125

–

ÐÍ (ð =0,014

äëÿ Dukes)

SRCT

25/5

1110

27/11

58/48 (ð = 0,004)

Stockholm 1

25/5

–

21/10

–

Steams

20

–

17/11

58/57 ÐÍ

Bergen

31,5/18

269

24/17

–

на крайне скудно. Последние публикации зарубеж-

схемам: 208 пациентов получили предоперацион-

ных авторов относятся к 80-м годам. Среди отече-

ную лучевую терапию ежедневно РОД–5 Гр до

ственных онкопроктологов отношение к термора-

СОД–25 Гр, которая у 119 больных на последних

диотерапии неоднозначно, что также требует про-

3 сеансах ЛТ сочеталась с локальной гипертерми-

ведения крупного исследования с целью оценки

ей в СВЧ (внутриполостное прогревание) или УВЧ

эффективности термолучевого компонента комби-

(наружное прогревание) в режиме радиоволн.

нированного лечения.

Важнейший показатель эффективности методов

Ðезультаты собственных исследований

лечения – отдал¸нные результаты. Под этим по-

нятием большинство исследователей подразуме-

Данная работа основана на анализе результатов

вают общую (наблюдаемую) выживаемость. Од-

лечения 659 больных, которые наблюдались в от-

нако этот показатель не учитывает, что в отдален-

делении проктологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина

ные сроки пациенты могут умереть от причин, не

РАМН в период с 1984 по 1999 гг. У всех пациен-

связанных с онкологическим заболеванием. Кро-

тов имелись первично-операбельные формы рака

ме того, больные с рецидивами или метастазами

ампулярного отдела прямой кишки II–III стадии

продолжают лечение (другими методами) и при

заболевания (по отечественной классификации)

этом переживают 5-летний срок наблюдения, что

или T2–3N0M0 и T2–3N1M0 (по международной

никак не свидетельствует об эффективности (ра-

системе TNM, 1989, ВОЗ).

дикальности) впервые примененного лечения опу-

Больные были разделены (методом конвертной

холи. Более значимым показателем для сравни-

рандомизации) на две группы. Первая группа – 332

тельной оценки отдаленных результатов радикаль-

больных, которым была выполнена радикальная

ных методов лечения является скорректирован-

операция. Больные второй группы (327 пациен-

ная выживаемость, при расчете которой умер-

тов) получали комбинированное лечение по двум

шими считаются лишь те больные, у которых

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 2 – 2002

107

Ю.А. Барсуков, А.В. Николаев, Р.И. Тамразов, С.И. Ткачев

Practical oncology

Метод лечения

Хирургический метод

Комбинированный метод

(два варианта)

Выживаемость

3 ãîäà

5 ëåò

3 ãîäà

5 ëåò

Общая

79,3±2,5%

69,3±3,0%

87,1±2,0%*

78,2±2,6%*

Безрецидивная

67,2±2,5%

57,4±3,0%

76,5±2,5%*

67,8±2,9%*

Скорректированная

71,2±2,7%

67,2±2,9%

77,6±2,5%*

73,2±2,1%*

безрецидивная

Метод лечения

Общая выживаемость

1 ãîä

2 ãîäà

3 ãîäà

4 ãîäà

5 ëåò

Хирургический

94,2±1,4%

85,7±2,1%

79,3±2,5%

74,8±2,7%

69,3±3,0%

ЛТ+операция

99,0±0,7%

93,1±1,9%

87,4±2,5%*

81,9±2,9%

79,0±3,2%*

ЛТ+СВЧ+операция

98,0±1,4%

90,2±3,1%

86,6±3,6%*

82,6±4,1%

76,6±4,8%*

108

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 2 – 2002

Practical oncology

Ю.А. Барсуков, А.В. Николаев, Р.И. Тамразов, С.И. Ткачев

Таблица 4

Безрецидивная выживаемость при различных методах лечен ия

Метод лечения

Безрецидивная выживаемость

1 ãîä

2 ãîäà

3 ãîäà

4 ãîäà

5 ëåò

Хирургический

86,4±2,0%

74,1±2,6%

67,2±2,8%

61,2±3,0%

57,4±3,0%

ЛТ+операция

93,4±1,8%

81,4±2,8%

75,2±3,1%*

71,2±3,3%

68,5±3,5%*

ЛТ+СВЧ+операция

94,9±2,2%

84,9±3,7%

77,8±4,2%*

73,8±4,7%

66,2±5,3%*

ресным представилось изучение скорректирован-

таты лечения хуже по сравнению с поражением

ной безрецидивной выживаемости при разных

вышележащих отделов. Поэтому в нашем иссле-

методах лечения, что отражено в табл. 5.

довании изучены показатели выживаемости при

При анализе табл. 5 следует отметить, что, на-

опухолевом поражении различных отделов прямой

чиная со второго года наблюдения, определяются

кишки. Принимая во внимание тот факт, что ло-

достоверные различия в показателях скорректи-

кальная СВЧ-гипертермия была применена при

рованной выживаемости при комбинированном

верхнеампулярном раке прямой кишки лишь у

лечении. Важно отметить, что лучшие показатели

тр¸х больных, сравнительный анализ был прове-

безрецидивной скорректированной выживаемос-

ден лишь с группой пациентов, получивших одну

ти получены при использовании предоперацион-

предоперационную лучевую терапию. В табл. 6

ной термолучевой терапии. Это свидетельствует

приведены показатели выживаемости (3- и 5-лет-

о том, что при таком виде лечения большее коли-

ней) при верхнеампулярном раке прямой кишки в

чество пациентов живут без признаков основного

зависимости от проведенного лечения.

заболевания (рецидивов и метастазов), хотя ука-

На основании проведенного анализа в табл. 5

занная группа больных была более неблагоприят-

видно, что комбинированный метод не имеет пре-

ной в прогностическом плане (у 84,9% больных

имуществ перед хирургическим методом при верх-

опухоль локализовалась в нижнеампулярном от-

неампулярном раке прямой кишки. В отдаленные

деле, при хирургическом лечении лишь у 49,7%

сроки наблюдения показатели тр¸х видов выжи-

пациентов, p<0,05).

ваемости не отличаются друг от друга. Это да¸т

Общеизвестным является тот факт, что при ди-

основание утверждать, что улучшение отдаленных

стальном опухолевом поражении прямой кишки

результатов комбинированного метода лечения до-

прогноз, а, следовательно, и отдаленные резуль-

стигнуто за счет повышения выживаемости в груп-

Таблица 5

Безрецидивная скорректированная выживаемость при разли чных методах лечения

Метод лечения

Скорректированная выживаемость

1 ãîä

2 ãîäà

3 ãîäà

4 ãîäà

5 ëåò

Хирургический

88,0±1,9%

76,8±2,5%

71,2±2,7%

69,3±2,8%

67,2±2,9%

ЛТ+операция

93,4±1,8%

82,4±2,7%*

77,4±3,0%*

74,3±3,2%*

72,2±3,4%*

ЛТ+СВЧ+операция

95,9±2,0%

87,9±3,4%*

81,8±4,1%*

80,4±4,3%*

75,2±5,0%*

Метод лечения

Хирургический метод

Комбинированный метод

(ЛТ+операция)

Выживаемость

3 ãîäà

5 ëåò

3 ãîäà

5 ëåò

Общая

82,5±4,4%

77,3±5,1%

84,0±5,2%

77,5±6,0%

Безрецидивная

73,0±5,1%

69,8±5,3%

73,4±6,1%

71,3±6,3%

Скорректированная

79,0±4,7%

77,4±4,9%

73,4±6,1%

71,3±6,3%

безрецидивная

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 2 – 2002

109

Ю.А. Барсуков, А.В. Николаев, Р.И. Тамразов, С.И. Ткачев

Practical oncology

Метод лечения

Хирургический метод

Комбинированный метод

(два варианта)

Выживаемость

3 ãîäà

5 ëåò

3 ãîäà

5 ëåò

Общая

78,0±3,0%

78,0±3,0%

87,8±2,2%*

78,8±2,9%*

Безрецидивная

64,9±3,3%

64,9±3,3%

77,6±2,8%*

67,4±3,3%*

Скорректированная

68,2±3,3%

68,2±3,3%

80,5±2,7%*

74,1±3,1%*

безрецидивная

Метод лечения

Хирургический метод

Комбинированный метод

(ЛТ+операция)

Выживаемость

3 ãîäà

5 ëåò

3 ãîäà

5 ëåò

Общая

68,9±6,0%

56,8±6,1%

88,0±4,6%*

75,3±6,6%*

Безрецидивная

57,3±6,2%

42,6±6,4%

66,1±6,8%*

61,0±7,1%*

Скорректированная

62,3±6,1%

53,8±6,6%

73,5±6,4%*

70,9±6,7%*

безрецидивная

110

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 2 – 2002

Practical oncology

Ю.А. Барсуков, А.В. Николаев, Р.И. Тамразов, С.И. Ткачев

Таблица 9

Общая выживаемость при нижнеампулярном раке прямой кишк и в зависимости от метода лечения

Метод лечения

Общая выживаемость

1 ãîä

2 ãîäà

3 ãîäà

4 ãîäà

5 ëåò

Хирургический

96,3±2,0%

87,8±2,8%

82,1±3,3%

75,8±3,8%

70,6±4,2%

ЛТ+операция

98,9±1,1%

90,5±3,2%

89,2±3,4%

85,2±4,0%

75,1±4,4%

ЛТ+СВЧ+операция

97,6±1,6%

88,8±3,5%

84,7±4,0%

81,7±4,5%

74,8±5,2%

улучшает отдаленные результаты лечения при

ода наблюдения, а на пятом году близки к досто-

нижнеампулярном раке прямой кишки. В то же

верным различиям (Т=1,9–1,7).

время анализ безрецидивной выживаемости по-

Как уже отмечалось выше, важным показате-

казывает, что, начиная с первого года наблюдения,

лем, отражающим степень распространения опу-

оба варианта комбинированного лечения улучша-

холевого процесса, является стадия заболевания.

ют отдаленные результаты лечения (табл. 10).

В табл. 12 представлены данные тр¸х- и пятилет-

При анализе безрецидивной скорректированной

ней выживаемости при II стадии заболевания (по

выживаемости (табл. 11) достоверные различия

отечественной классификации) при хирургичес-

выявляются на протяжении всего 4-летнего пери-

ком и комбинированном методе лечения.

Таблица 10

Динамика безрецидивной выживаемости при нижнеампулярно м раке

прямой кишки в зависимости от метода лечения

Метод лечения

Безрецидивная выживаемость

1 ãîä

2 ãîäà

3 ãîäà

4 ãîäà

5 ëåò

Хирургический

85,2±2,9%

75,3±3,6%

62,3±3,9%

62,4±4,2%

57,5±4,4%

ЛТ+операция

93,0±2,6%*

81,8±4,1%*

78,2±4,4%*

74,3±4,7%*

71,4±5,0%*

ЛТ+СВЧ+операция

94,0±2,6%*

82,7±4,2%*

76,0±4,8%*

71,5±5,5%*

68,8±5,8%*

Метод лечения

Безрецидивная выживаемость

1 ãîä

2 ãîäà

3 ãîäà

4 ãîäà

5 ëåò

Хирургический

86,5±2,8%

77,2±3,5%

70,7±3,5%

69,8±3,9%

67,7±4,1%

ЛТ+операция

93,3±2,6%*

82,8±4,0%*

79,2±4,4%*

76,5±4,67%*

73,5±4,9%

ЛТ+СВЧ+операция

95,2±2,3%*

86,1±3,9%*

80,6±4,5%*

78,9±4,7%*

73,0±5,5%

Таблица 12

Тр¸х- и пятилетняя выживаемость при II стадии опухолевого п роцесса

(по отечественной классификации) в зависимости от метода лечения

Метод лечения

Хирургический метод

Комбинированный метод

Выживаемость

3 ãîäà

5 ëåò

3 ãîäà

5 ëåò

Общая

90,8±4,4%

82,9±5,9%

96,4±3,5%*

90,8±6,4%*

Безрецидивная

84,2±5,5%

73,9±6,8%

92,7±5,0%*

88,3±6,4%*

Скорректированная

88,1±5,0%

88,1±5,0%

92,7±5,0%

88,3±6,3%

безрецидивная

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 2 – 2002

111

Ю.А. Барсуков, А.В. Николаев, Р.И. Тамразов, С.И. Ткачев

Practical oncology

Комбинированный метод

Метод лечения

Хирургический метод

(предоперационная лучевая

и термолучевая терапия)

Выживаемость

1 ãîä

3 ãîäà

5 ëåò

1 ãîä

3 ãîäà

5 ëåò

Общая

93,5±1,6%

77,0±2,8%

66,6±3,4%

98,5±0,8%*

86,0±2,2%*

76,1±2,9%*

Безрецидивная

84,4±2,3%

64,0±3,1%

53,6±3,4%

93,2±1,5%*

74,7±2,7%*

65,5±3,1%*

Скорректированная

85,8±2,2%

68,0±3,1%

63,3±3,2%

93,6±1,5%*

77,2±2,7%*

71,6±3,0%*

безрецидивная

Комбинированный метод

Метод лечения

Хирургический метод

(предоперационная лучевая

и термолучевая терапия)

Выживаемость

1 ãîä

3 ãîäà

5 ëåò

1 ãîä

3 ãîäà

5 ëåò

Общая

87,1±4,0%

66,1±6,0%

55,3±6,7%

96,2±1,9%

75,4±5,0%

61,0±6,0%

Безрецидивная

69,4±5,3%

43,1±5,8%

32,8±5,7%

89,9±3,4%*

58,5±5,8%*

46,3±5,9%*

Скорректированная

69,4±5,3%

42,7±5,9%

37,4±5,9%

91,1±3,2%*

60,2±5,7%*

53,6±5,9%*

безрецидивная

112

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 2 – 2002

Practical oncology

Ю.А. Барсуков, А.В. Николаев, Р.И. Тамразов, С.И. Ткачев

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 2 – 2002

113