5 курс / Онкология / Рак ободочной кишки - Все разделы

щая выживаемость; Леч. – лечебная группа (5!фторурацил+! лейковорин); Контр.– контрольная группа (наблюдение); NS

– статистически недостоверно.

Схема 5!фторурацил+ низкие дозы фолиниевой кис! лоты :

•фолиниевая кислота (лейковорин) 20 мг/м2 внут! ривенно с 1!го по 5!й день

•5!фторурацил 425 мг/м2 внутривенно с 1!го по 5!й день, вводится струйно сразу после фолиниевой кислоты.

Обычно проводится 5 циклов адъювантной терапии

синтервалом в 4 нед.

Серьезным недостатком комбинации 5!фторураци! ла и фолиниевой кислоты является достаточно высокая токсичность, в первую очередь гематологическая и же! лудочно!кишечная (табл. 3).

Таблица 3. Частота побочных токсических реакций III и IV степени при химиотерапии 5=фторурацил+фолиниевая кислота (лейковорин)

По классификации токсических реакций ВОЗ :

*III ст. – рвота, требующая лечения; IV ст. – непереносимая рвота.

**III ст. – непереносимая диарея, требующая лечения; IV ст.

– геморрагическая дегидратация.

***III ст. – язвы в полости рта, возможно употребление толь! ко жидкой пищи; IV ст. – употребление пищи невозможно.

Комбинация 5!фторурацила с левамизолом и 5!фторурацила с фолиниевой кислотой имеют близкую эффективность [Wolmarc N. et al.,1996].

Эффективность адъювантной химиотерапии по схе! мам 5!фторурацил+левамизол и 5!фторурацил+фоли! ниевая кислота:

5!ФУ + левамизол – эффективный режим у больных

срегионарными метастазами (N+)

•понижаетсяна40%рискразвитиярецидивазаболевания

•понижается на 33% риск смерти от рака

•повышается на 12–15% абсолютная выживаемость

5!ФУ + фолиниевая кислота – эффективный режим у больных с регионарными метастазами (N+) и возмож! но без регионарных метастазов (N0)

•понижаетсяна35%рискразвитиярецидивазаболевания

•понижается на 22% риск смерти от рака

•повышается на 11% абсолютная выживаемость. Однако в последнее время опубликованы результаты

исследования, в котором показано, что 12 мес лечения комбинацией 5!фторурацил+левамизол может быть ме! нее эффективно, чем 6 мес терапией 5!фторурацилом и высокими дозами фолиниевой кислоты [Figueredo A. et al.,1997]. Кроме того, сторонники комбинации 5!фтору! рацила+фолиниевая кислота считают, что 6 мес лечения болееприемлемодлябольныхипрощедлясистемыздра! воохранения, чем терапия в течение 1 года. Вместе с тем они признают, что у пожилых больных, а также страда! ющих выраженной сопутствующей патологией, пред! почтение следует отдавать 5!фторурацилу с левамизо!

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ ! №1 (март)2000

лом. Таким образом, в настоящее время в рекомендаци! ях по адъювантному лечению рака ободочной кишки указываются обе схемы лечения.

По общему мнению специалистов, адъювантная хи* миотерапия должна быть начата в течение первых 5 нед после операции.

Всвязи с тем, что наиболее частым местом метаста! зирования рака ободочной кишки является печень, в течение многих лет предпринимаются попытки сниже! ния их частоты с помощью адъювантного использова! ния регионарной портальной перфузии и облучения печени. Первые исследования в этом направлении ка! зались обнадеживающими, однако в дальнейшем круп! ные исследования группы NSABP, клиник Мayо, не выя! вили возможности снижения частоты метастазов в печень с помощью регионарной портальной перфузии или облучения печени с одновременной химиотерапи! ей 5!фторурацилом. В связи с этим оба эти метода в на! стоящее время не считаются стандартными и могут рас! сматриваться только в качестве экспериментальных.

ВЗападной Европе и США около половины больных раком ободочной кишки III стадии уже в настоящее вре! мя получают после операции адъювантную химиотера! пию (табл. 4).

Таблица 4. Особенности лечения больных раком ободочной кишки в США с учетом стадии [Jessup M. et al., 1996]

В нашей стране данных о частоте использования адъ! ювантного лечения при раке ободочной кишки в дос! тупной литературе не обнаружено, однако очевидно, что они значительно ниже.

Современные рекомендации по адъювантному лече! нию больных операбельным раком ободочной кишки выглядят следующим образом:

*МодификацияклассификацииракаободочнойкишкипоDuke’s: В1 – прорастание эпителиального слоя до мышечного, но мы!

шечный слой не поражен В2 – прорастание эпителиального и мышечного слоев

В3 – прорастание эпителиального, мышечного слоев и серозы.

Противопоказанием для адъювантной химиотера! пии являются:

•выраженная сопутствующая патология (сердечно! сосудистая, почечная, печеночная, сахарный диабет)

•неконтролируемые воспалительные изменения

•болезнь Крона, язвенный колит

•беременность.

21

Использованиебиотерапиисадъювантнойцельюпри раке ободочной кишки представляется очень перспек! тивным. В настоящее время для этого применяются ауто! логичные вакцины и моноклональные антитела.

Наиболее убедительные данные об эффективности вакцинотерапии были получены в рандомизированном контролируемом исследовании J. Vermorken и соавт. (1997). В этом исследовании одни больные получали аутологичную вакцину, приготовленную из клеток опу! холи больного (4 внутрикожные вакцинации), другие

– наблюдались и не получали адъювантного лечения. В табл. 5 представлены 4!летние результаты этого иссле! дования. Очевидно, что адъювантное применение ауто! логичной вакцины позволило достоверно снизить час! тоту рецидивов заболевания, а также число больных, умерших от данной опухоли. Причем эффективность этого метода оказалась сопоставимой с адъювантной химиотерапией.

Эти результаты были подтверждены при метаанали! зе 3 рандомизированных исследований на 723 больных [Hoover H. еt al.; ASCO, 1999]. При этом у пациентов, по! лучавших вакцинотерапию, констатировано увеличе! ние безрецидивной выживаемости в 1,59 раза и общей выживаемости – в 1,45 раза.

Таблица 5. Результаты рандомизированного исследования адъювантной аутологичной вакцинотерапии у больных раком ободочной кишки

Примечание.А–больныеконтрольнойгруппы(наблюдение); В – группа вакцинотерапии.

Основными побочными эффектами вакцинотера! пии были изъязвление в месте введения (98%), лимфа! денопатия (46%) и лихорадка в ближайшие 24 ч (40%).

Серьезным недостатком метода является необходи! мость приготовления вакцины для каждого больного индивидуально в соответствии с определенными стан! дартами. Это является причиной её достаточно высо! кой стоимости, так как по существу требует производ! ства лекарственного препарата со всеми высокими

Рис. 3. Безрецидивная выживаемость больных (7 лет наблюдения) (Riethmuller et al., JCO, 1998).

требованиями по стандартизации и санитарно!гигие! ническим условиям. По этой причине в настоящее вре! мя этот метод является сугубо экспериментальным.

Дальнейшие исследования в области вакцинотера! пии при злокачественных опухолях (особенно с моди! фицированными универсальными вакцинами) пред! ставляются крайне перспективными.

Другим новым и также очень интересным направлени! ем биотерапии при раке ободочной кишки является при! менение моноклональных антител. Эдреколомаб (пано! рекс) является мышиным моноклональным антителом к поверхностному антигену аденокарциномы 17!1А.

В80!е годы были предприняты первые попытки его клинического использования у больных с метастаза! ми рака желудочно!кишечного тракта. Препарат ока! зался неэффективным, однако была установлена его низкая токсичность.

Впоследующем были предприняты попытки его ис! пользования с адъювантной целью. При этом была уста! новлена его высокая терапевтическая эффективность у больныхоперабельнымколоректальнымракомсметаста! замиврегионарныхлимфатических узлах(cтадииDuke’s

C)(Riethmuller G. et al.,1994]. Исследование G. Riethmuller исоавт.(1994)былорандомизированнымивключало189 больных, которые были разделены на основную группу (5 инфузий эдреколомаба в общей дозе 900 мг) и конт! рольную (наблюдение). Как видно из рис. 3 и 4, примене! ние эдреколомаба позволило достоверно увеличить по! казателиобщейибезрецидивнойвыживаемостибольных. При этом препарат легко переносился , и его применение сопровождалось ограниченным числом побочных эф! фектов,наиболеезначимымиизкоторыхбылианафилак! тические реакции на чужеродный белок (1,8%).

Препарат эдреколомаб (панорекс) разрешен для клинического использования с адъювантной целью у больных раком ободочной кишки в Германии. В нашей стране препарат эдреколомаб (панорекс) пока не за! регистрирован.

Несомненным преимуществом моноклональных антител перед химиотерапией является возмож! ность терапевтического воздействия на неделящи! еся клетки в фазе G0, которые обычно нечувстви! тельны к цитостатикам. По этой причине чрезвычайно интересным представляется комби! нирование стандартной химиотерапии с монокло! нальными антителами. Подобное исследование

Рис. 4. Общая выживаемость больных

(7 лет наблюдения) (Riethmuller et al., JCO, 1998).

проводится в настоящее время в 250 онкологичес! ких центрах мира.

В последние годы арсенал цитостатических препа! ратов, эффективных при раке ободочной кишки, по! полнился рядом цитостатиков: специфическим инги! битором тимидилат!синтетазы ралтитрексидом (томудекс), ингибитором топоизомеразы I иринотека! ном (кампто), платиновым аналогом третьего поколе! ния – оксалиплатином (элоксатин), селективным опу! холеактивируемым фторпиримидином капецитабином (кселодой) и комбинированным препаратом фторафу! ра и урацила ! УФТ. Эти препараты в настоящее время интенсивно изучаются как в монорежиме, так и в ком! бинации, в том числе в качестве адъювантного лечения. Предварительные результаты свидетельствуют, что, ве! роятно, в ближайшем будущем в стандартное адъюван! тное лечение больных раком ободочной кишки будут внесены коррективы.

Таким образом, суммируя приведенные выше дан!

ные, можно заключить, что сегодня адъювантная те! рапия должна проводиться после операции всем больным раком ободочной кишки с регионарными метастазами (N+), так как позволяет достоверно уве! личивать показатели общей и безрецидивной выжи! ваемости. Вопрос о целесообразности проведения адъювантного лечения больным без регионарных метастазов (N0) решается индивидуально. Это озна! чает, что химиотерапию целесообразно проводить при наличии других неблагоприятных прогности! ческих признаков:

•молодой возраст пациента

•неблагоприятные прогностические гистологичес! кие признаки (прорастание стенки кишки, низкая диф! ференцировка)

•неуверенность хирурга в радикальности вмеша! тельства

•повышение уровня раковоэмбрионального анти! гена выше нормы через 4 нед после операции.

•поражение почек

•курение.

Повышение уровня именно этого маркера является наиболее ранним признаком прогрессирования опухо! ли (табл. 2). Вторым по значимости остается клиничес! кое обследование пациента.

Значение для рутинного мониторинга таких попу! лярных среди населения и некоторых практических врачей методов, как компьютерная томография и ска! нирование, весьма ограничено. Однако их значимость неизмеримо возрастает при выявлении каких!либо от! клонений при физикальном обследовании и при по! вышении уровня РЭА. Клинически значимым считает* ся повышение уровня маркера в 3–4 раза. Причем степень его повышения зависит от объема опухолевой массы в организме.

Некоторые исследователи обращают также внима! ние на скорость роста его уровня. Если это происходит относительно медленно (в течение месяцев), то можно предположить наличие удалимых метастазов, если бы! стро, то вероятность этого невелика. Сторонники дан! ной точки зрения рекомендуют в первое время после операции определять уровень РЭА даже каждый месяц. В основе этого лежит представление о том, что чем раньше будет выявлен рецидив заболевания, тем лучше для больного. Однако не все с этим согласны; некото! рые авторы считают, что такой интенсивный монито! ринг «вызывает только бессмысленные волнения и по! зволяет больному несколько раньше узнать о наличии фатального заболевания» [Moertel С. et al.,1978]. В пользу этой точки зрения говорит и то, что РЭА не обладает 100% чувствительностью. Это означает, что у 30% боль! ных прогрессирование опухоли не сопровождается клинически значимым повышением его уровня. Тем не менее считается, что его информативность при мони! торинге больных значительно превосходит аналогич! ный показатель для других методов.

При возможности, обследование больных целесо! образно дополнять также ультразвуковым исследова* нием брюшной полости. Этот неинвазивный метод в руках квалифицированного специалиста оказывается очень полезным.

Вопрос о частоте и целесообразности выполнения

колоноскопии и/или ирригоскопии с двойным контра* стированием остается спорным. По мнению большин! ства специалистов, оба метода имеют бесспорное зна! чение, в первую очередь, для выявления метахронных опухолей. По этой причине частое их выполнение

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ ! №1 (март)2000

(каждые 3–6 мес) не имеет большого смысла. Их реко! мендуют делать каждые 2 года. Исключением являют! ся отдельные клинические ситуации, связанные с вы! сокой вероятностью рецидива в области анастомоза. Это бывает тогда, когда хирург не уверен в радикаль! ности хирургического вмешательства. В этом случае целесообразно первые 2 года выполнять колоноско! пию каждые 6 мес.

Ниже представлены современные рекомендации по мониторингу больных раком ободочной кишки после радикального лечения.

Таким образом, для рутинного обследования боль! ных, которое должно проводиться каждые 3 мес в те! чение первых 2 лет, достаточно клинического осмот! ра, ультразвукового обследования печени и забрюшинных лимфатических узлов, а также опреде! ления уровня РЭА в сыворотке.

Результаты подобного обследования могут быть сле! дующими:

•признаков прогрессирования опухоли нет

•выявляется рецидив опухоли или отдаленные ме! тастазы (опухолевый очаг при физикальном обследо! вании, и/или рентгенографии грудной клетки, и/или ультразвуковом обследовании брюшной полости и по! вышение/норма РЭА)

•отмечается только повышение уровня РЭА.

При отсутствии признаков прогрессирования дей! ствия врача очевидны – продолжать наблюдение за больным с указанной частотой.

В случае выявления рецидива для определения даль!

25

Режим de Gramont (6 нед)

Предусматривает еженедельное струйное введение FU в дозе 600 мг/м2 и LV в дозе 500 мг/м2 (инфузия в те! чение 2 ч до FU). Непосредственный эффект от данной схемы аналогичен двум вышеописанным. Отмечается, что отдельные больные выживают до 1,5 лет [10].

Режим Lokich

С помощью специальной помпы (инфузомата) FU вводится постоянно (24 часа в сутки) в дозе 200 мг/м2 в сутки в течение 6–8 нед, при этом улучшаются показа! тели выживаемости по сравнению со струйными режи! мами введения фторурацила. Режим длительных посто! янных инфузий обычно хорошо переносится больными, но в 10% сопровождается характерным ос! ложнением, получившим название подошвенно!ладон! ного синдрома. При этом у больных на ладонях и по! дошвах наблюдаются сначала гиперемия, сухость, трещины кожи, а в выраженных случаях – десквамация эпителия, парастезии, отеки [13]. Это осложнение обыч! но быстро проходит после прекращения лечения.

Еженедельные инфузии высоких доз FU.

FU в дозе 2,5 г/м2 вводится непрерывно в течение 24 ч.

Этот режим может быть воспроизведен, как и в слу! чае длительных постоянных инфузий, с помощью спе! циальных инфузоматов. Непосредственный эффект на 8–10% выше, чем после струйного применения фтору! рацила [18].

Фторурацил при распространенном и метаста= тическом РОК может комбинироваться и с дру= гими цитостатиками:

В качестве первой линии терапии FU может сочетать! ся с прямым ингибитором тимидилат синтетазы – рал* титрексидом (томудексом). Идея комбинации состо! ит в более полной блокаде этого фермента – мишени.

Tom 2,6 мг/м2 + FU 2,4 г/м2 24!часовая инфузия

Циклы повторяют с 2!недельным интервалом (всего 3–4). Ремиссия и длительная стабилизация отмечают! ся у 70% пациентов [4].

В качестве первой линии терапии нелеченных боль! ных считается перспективной комбинация FU и LV и иринотекана (кампто) (препаратов с разным механиз! мом действия).

28

Дозы представлены на схеме: FU 425 мг/м2 в/в струйно

LV 20 мг/м2 в/в Cpt!11 350 мг/м2

Комбинация эффективна у 30% больных, кроме того, еще у 49% пациентов отмечается длительная стабили! зация. Медиана выживаемости составляет 16 мес, 58% выживают 1 год [20].

Хорошо изучены комбинация FU+LV (режим de Gramont) и оксалиплатин. Использовались 2 дозовых режима последнего – 25 мг/м2 4–5 дней каждые 3 нед и 125 мг/м2 1 раз в 3 нед. Объективный эффект регистри! ровался у 32–34% больных, а стабилизация у 45%, ме! диана выживаемости составила 14,9 мес. Оксалиплатин, несомненно, усиливает эффект режима FU+LV без зна! чительного увеличения токсичности [5].

Появление в последние годы новых эффективных при РОК цитостатиков открыло широкие возможнос! ти лечения этой тяжелой категории больных как в ка! честве первой, так и второй линии химиотерапии.

• В качестве первой линии могут применяться ком! бинации на основе ралтитрексида (томудекса). Дока! зано, что непосредственная и отдаленная эффектив! ность этого препарата одинакова по сравнению с режимами Mayo и Machover, а мукозиты, лейкопении чаще регистрируются от комбинации FU + LV(1). Рал! титрексид можно сочетать с оксалиплатином или ири! нотеканом в качестве первой линии терапии. Ниже представлены различные схемы этих комбинаций.

Особенно интенсивно изучается комбинация рал!

титрексид (томудекс) и оксалиплатина. Tom 3 мг/м2 в/в инфузия 15 мин L!OHP 130 мг/м2 2!часовая инфузия

Оба препарата вводятся 1 раз в 3 нед. Циклы продол! жают до улучшения состояния больного. Непосред! ственный эффект отмечается у 40% больных, стабили! зация – у 50% [16].

Синергизм ралтитрексида (томудекса) и ири* нотекана (кампто) доказан и в эксперименте и клинически [12]. В качестве первой линии тера! пии этот режим также апробирован. Tom назна! чается по 2,6 г/м2 внутривенно и Cpt!11 по

ПРАКТИЧЕСКИЙ ОНКОЛОГ ! №1 (март) 2000

300 мг/м2 (вводится за 1 ч до томудекса). Препа! раты применяют 1 раз в 3 нед. Медиана выживае! мости составляет 14,4 мес [17].

•Новый пероральный фторпиримидиновый кар! бамат – капецитабин (Cap, Xeloda). Этот препа! рат имитирует длительные постоянные инфузии FU. По существу, это неактивная форма препарата, ко! торая быстро всасывается из желудка и затем, после ряда промежуточных превращений, активизируется

спомощью опухолевого ангиогенного фактора – ти! мидин фосфорилазы во фторурацил. Таким образом, основной особенностью действия капецитабина яв! ляется избирательная активация его в опухоли. Что касается главной мишени, то это опять непрямое торможение тимидилат синтетазы. Особенности ме! таболизма препарата позволяют повысить его эф! фективность и снизить системную токсичность по сравнению с FU.

Капецитабин назначают внутрь в суточной дозе 2500 мг/м2 (доза делится на 2 приема), препарат при! меняют в течение 14 дней каждые 3 нед; в результате концентрация фторурацила в опухоли увеличивается и более чем в 3 раза превышает концентрацию в нормаль! ных тканях.

При РОК эффект достигается у 30% больных, усили! вается от приема капецитабина с лейковорином при первой линии терапии.

•UFT – препарат, который содержит депо!фор! му фторафура и урацил. Последний «забирает на себя» фермент дигидропиримидин дегидрогеназу, который отвечает и за деградацию FU, в результате повышенная концентрация последнего в плазме и интенсивное его фосфорилирование ведут к обра! зованию активных в противоопухолевом отношении метаболитов. UFТ активен при раке толстой кишки

в25% случаев.

При сочетании UFT c LV (UFT – 400 мг внутрь в сут! ки, LV 45 мг внутрь ежедневно) объективный эффект регистрируется у 45% больных. Медиана выживаемос! ти – 15 мес [2].

Из!за низкой токсичности ингибиторы тимидилат синтетазы (ралтитрексид, UFT и капецитабин) удобны для применения у больных преклонного возраста с вы! раженной сопутствующей патологией [2,15].

Всвязисдостаточноактивнымпроведениемадъюван! тной химиотерапии больным РОК часто возникают си! туации, когда клинические проявления диссеминации наблюдаются на фоне адъювантной терапии или в бли! жайшие сроки после нее (< 6 мес). В этом случае при вы! боре первой линии химиотерапии рекомендуется ис! пользовать иринотекан (кампто) или оксалиплатин (элоксацин). Каждый из этих препаратов может приме! няться у данной категории больных с агрессивным тече! нием опухоли в качестве первой линии самостоятельно или в комбиннации между собой.

Врежиме монотерапии иринотекан назначают по 350 мг/м2 внутривенно 1 раз в 3 нед, лечение проводит! ся до прогрессирования. Эффект от этого препарата фиксируется у 20–32% больных. Ремиссии продолжа! ются до 6 мес. Описываются даже полные регрессии метастазов в печени и легких [6].

Терапия оксалиплатином этой тяжелой группы боль!

ПРАКТИЧЕСКИЙ ОНКОЛОГ ! №1 (март)2000

ных сопровождается медианой выживаемости до 13–14 мес. Непосредственный клинический эффект достига! ется у 35% больных [3].

Комбинация иринотекана и оксалиплатина эффек! тивна в 46% случаев. Рекомендуемый режим [9] пред! ставлен на схеме:

Сpt!11 200 мг/м2 + L!OHP 85 мг/м2

Что делать в случае прогрессирования опухоли пос* ле первой линии химиотерапии? После прогрессирова! ния на фоне применения фторурацила вместе с его мо! дуляторами (лейковорин, метотрексат) или использования других прямых и непрямых ингибито! ров пиримидинного обмена – ралтитрексида, UFT, ка! пецитабина препаратом выбора для второй линии сле! дует считать иринотекан (кампто).

Врандомизированных исследованиях доказано, что

врежиме монотерапии этот препарат эффективнее, чем поддерживающая терапия. При этом 1 год после применения иринотекана выживают 36,2% больных, тогда как после на фоне только поддерживающей тера! пии – 13,8% [8].

Вкачестве второй линии иринотекан можно комби! нировать с митомицином С (при этом достигается до 10% полных эффектов) [11], а также с оксалиплатином [9], цисплатином, производными мочевины, гемцитаби! ном, а также с томудексом, UFT и капецитабином. Оп! тимальные комбинации для второй линии пока не оп! ределены.

ВЫВОДЫ

Более 60% больных РОК нуждаются в системной те! рапии противоопухолевыми препаратами в связи с дис! семинацией.

Выбор первого режима лечения зависит от особен! ностей клинического течения болезни, а также финан! совых возможностей стационара или пациентов.

В качестве первой линии терапии у больных, ранее не леченных цитостатиками или завершивших адъю! вантную химиотерапию более чем 6 мес назад, должны применяться фторурацил с лейковорином или другие ингибиторы тимидилат!синтетазы. Возможно их ком! бинирование с иринотеканом, оксалиплатином и дру! гими препаратами.

У больных быстро прогрессировавших (менее чем через 6 мес) после адъювантного применения FU пер! вая линия терапии проводится иринотеканом или ок! салиплатином или их комбинацией.

Вторая и последующие линии терапии рака толстой кишки эффективны у 20–30% больных. Основными препаратами являются иринотекан, оксалиплатин, ми! томицин С и другие.

29