5 курс / Онкология / Перспективные_методы_лечения_раздел_8

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

253

В.М.Моисеенко

Practical oncology

Таблица 1

История изучения моноклональных антител

Конец XIX века

Получение противодифтерийной сыворотки, использование сыворотки

1895 ã.

для лечения больных раком (Hericourt и Richet)

Начало ХХ века

Введение термина «антитела» (Erlich P.)

1953 ã.

Идея использования антител для определения локализации метастазов остеогенной саркомы

(Pressman D. et al.)

1975 ã.

Разработка технологии получения антител в достаточных количествах (Kohler G., Milstein C.).

Начало использования антител в диагностических целях

1997 ã.

Разрешение для клинического использования ритуксимаба (мабтера) для лечения больных

В-клеточной неходжкинской лимфомой

1998 ã.

Разрешение для клинического использования трастузумаба (герсептина) у больных раком

молочной железы

254

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

Practical oncology

В.М.Моисеенко

– сложности фармакокинетики антител (плохая

мя разрабатывается более прогрессивный метод

экстравазальная диффузия и проникновение ан-

получения человеческих или близких к человечес-

тител в опухоль, быстрое изменение иммунных

ким биспецифических антител с увеличенной по-

комплексов на поверхности клетки, длинная по-

лужизнью. Это направление повышения эффектив-

лужизнь);

ности моноклональных антител рассматривается в

– иммуногенность мышиных и крысиных мо-

качестве наиболее перспективного, так как имити-

ноклональных антител;

рует естественный иммунный ответ и не требует

– гетерогенность опухоли и специфичность ан-

дополнительного введения других цитокинов [6].

тител;

Более того, в настоящее время проходят клини-

– токсичность.

ческую оценку триспецифические моноклональ-

Наиболее важными факторами, мешающими

ные антитела, которые одним гипервариабельным

эффективному использованию моноклональных

доменом соединяются с антигеном, вторым – с ре-

антител, являются гетерогенность опухолевой мас-

цептором на поверхности лимфоцитов, а посто-

сы и иммуногенность антител. Гетерогенность опу-

янным доменом – с Fc-рецептором антигенпрезен-

холи означает, что далеко не все опухолевые клет-

тирующей клетки. При этом введение антитела

ки в конкретном неопластическом очаге могут со-

сопровождается не только характерными для пас-

держать антиген, против которого направлено дан-

сивной иммунотерапии эффектами, но и активи-

ное специфичное антитело. Это может быть вслед-

зацией противоопухолевого иммунного ответа (ак-

ствие генетической нестабильности опухолевых

тивная специфическая иммунотерапия).

клеток, в которых часто происходят мутации, в том

Вторым направлением повышения эффективно-

числе связанные с поверхностными антигенами. В

сти моноклональных антител является снижение

результате часть клеток легко «ускользает» от те-

их иммуногенности. Для этого с помощью слож-

рапевтического действия данного моноклонально-

нейших методов генной инженерии получены хи-

го антитела. Это a priori не позволяет обеспечивать

мерные и гиперхимерные (гуманизированные)

100% эффективность при использовании монокло-

антитела с разным соотношением мышиного и

нальных антител и является причиной связанного

человеческого белка (рис. 5). Химерное антитело

с ними парадокса: основное достоинство антител

– их специфичность, но чем специфичнее антите-

ло, тем больше шансов у опухолевых клеток избе-

жать их влияния [8].

Другим существенным недостатком монокло-

нальных антител является иммуногенность, то

есть образование в ответ на их введение нейтра-

лизующих антител (HAMA или Human Anti-Mouse

Antibody). Это происходит у 75% больных при

введении чужеродного (чаще всего мышиного)

белка. При последующих введениях препарата он

немедленно нейтрализуется и, таким образом, сни-

жается эффективность лечения.

В настоящее время предпринимаются усилия с

целью повышения эффективности терапии монокло-

нальными антителами. Прежде всего, это повыше-

ние их биологической активности. Наиболее перс-

Рис. 4. Механизм действия биспецифических

пективным в этом плане считается получение бис-

моноклональных антител.

пецифических антител. Биспецифическое антите-

ло одним плечом гипервариабельного домена свя-

зывается с поверхностным антигеном опухолевой

клетки, а другим – с антигенным рецептором Т-клет-

ки (рис. 4), что обеспечивает их тесный контакт.

Однако на практике все оказывается значитель-

но сложнее. Биспецифические антитела получают

путем сложнейшего соединения отдельных фраг-

ментов. Подобная методология часто приводит к

образованию в области соединения фрагментов

иммуногенного эпитопа, который является причи-

Рис. 5. Снижение иммуногенности моноклональных

ной быстрого клиренса антител. В настоящее вре-

антител.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

255

В.М.Моисеенко

Practical oncology

содержит 30–35% мышиного и 65–70% человечес-

чае использования конъюгата изотопа с долгожи-

кого белка, в гиперхимерном (гуманизированном)

вущими человеческими антителами [20].

антителе содержание человеческого белка дости-

Фармакокинетика

гает 90%, а мышиного – только 10%. В результате

Метаболизм иммуноглобулинов определяет про-

частота образования нейтрализующих антител в

должительность действия антител in vivo. В нор-

ответ на введение этих модернизированных анти-

мальных условиях сывороточный уровень эндоген-

тел уменьшается с 74% в случае мышиных до 46%

ных иммуноглобулинов определяется балансом

– химерных и 0–4% – гиперхимерных (гуманизи-

синтеза и катаболизма. Когда антитела вводятся с

рованных) антител.

терапевтической целью, скорость катаболизма оп-

Для решения проблемы иммуногенности моно-

ределяет дозу и режим введения препарата, обес-

клональных антител предпринимаются попытки

печивающий поддержание его лечебного уровня в

получения антител со 100% содержанием челове-

сыворотке. Иммуноглобулин G (IgG) имеет самый

ческого белка, которые не требуют ксеноконвер-

длительный срок существования in vivo, равный 23

сии для уменьшения иммуногенности. Один из

сут. Любопытно, что продолжительность жизни

таких подходов базируется на использовании

аутологичного IgG коррелирует с размером живот-

трансгенных мышей, которые в ответ на иммуни-

ного: от 4 сут у мышей до 21 сут – у коров.

зацию активируют внедренные гены человеческо-

Обычно продолжительность полужизни мыши-

го, а не мышиного иммуноглобулина. Эти мыши

ных антител колеблется от 1 до 3 сут, продолжи-

экспрессируют человеческий иммуноглобулин в

тельность полужизни химерных, или гуманизиро-

кровоток. Иммортализованные спленоциты этих

ванных, антител больше и колеблется от 1 до 15

мышей могут быть использованы для получения

сут. На скорость катаболизма антител могут ока-

минимально иммуногенных моноклональных ан-

зывать влияния сопутствующие заболевания и со-

тител, не требующих сложнейших методик химе-

стояния. Состояния, сопровождающиеся разруше-

ризации или гуманизации мышиных гомологов.

нием белков (энтеропатии, ожоги, лихорадка, ги-

Подобная технология уже использована при по-

пертиреоидизм, воспаления), резко укорачивают

лучении антител против рецепторов эпидермаль-

продолжительность их жизни.

ного фактора роста (EGFR) [6]. В настоящее вре-

Побочные реакции

мя проводятся их клинические испытания у боль-

Лечение моноклональными антителами обыч-

ных с опухолями, имеющими повышенную эксп-

но хорошо переносится больными и частота по-

рессию рецепторов EGFR.

бочных эффектов несопоставимо ниже по срав-

Химерные, гуманизированные или полностью

нению с химиотерапией (табл. 2).

человеческие антитела характеризуются фармако-

Наибольшую проблему представляют анафи-

кинетическим профилем, аналогичным естествен-

лактические реакции. Хотя их частота не превы-

ным антителам, по этой причине они имеют длин-

шает 1,8%, риск их появления требует тщатель-

нее полужизнь, чем, например, мышиные антите-

ного мониторинга больных при каждом введении

ла. Короткая полужизнь последних становится

препарата, в первую очередь при введении мыши-

крайне позитивным моментом при использовании

ных моноклональных антител.

конъюгированных с изотопами антител. Приме-

В настоящее время уже доступны для клини-

ром является Zevalin(tm) (Ibritumomab Tiuxetan),

ческого использования несколько моноклональ-

в котором мышиное моноклональное антитело

ных антител и несколько проходят клинические

против CD20 использовано в комбинации с изо-

испытания [5].

топом 90Y . Это позволяет уменьшить продолжи-

Наиболее изученными являются ритуксимаб

тельность системной экспозиции и уменьшить

(мабтера), эдреколомаб (панорекс) и трастузумаб

токсичность, которая неизбежно была бы в слу-

(герсептин).

Таблица 2

Частота побочных реакций при лечении мышиным моноклональным антителом панорекс [17]

Побочные реакции

Панорекс (n=189)

Понос

15%

Тошнота

9%

Лихорадка

8%

Боли в животе

7%

Рвота

7%

Анафилактические реакции

1,8%

256

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

Practical oncology

В.М.Моисеенко

Ритуксимаб (мабтера) является первым мо-

чем 99 из них получили пять внутривенных вве-

ноклональным антителом, разрешенным для кли-

дений эдреколомаба, а 90 пациентов составили

нического использования в 1997 г. Ритуксимаб –

контрольную группу. Как показали 7-летние ре-

анти-CD20 химерное моноклональное антитело,

зультаты [18], применение эдреколомаба позволи-

которое разрешено для применения при рециди-

ло снизить на 32% число умерших от рака (p<0,01),

вах и рефрактерных формах CD20+ В-клеточных

на 23% – число рецидивов заболевания (p< 0,04)

лимфом. Оно представляет собой иммуноглобу-

и частоту отдаленных метастазов (p=0,004). По-

ëèí G1, который связывает комплемент Fc частью

добная эффективность эдреколомаба вселяла боль-

антитела и лизирует В-лимфоциты посредством

шие надежды, так как сопоставима с эффектив-

комплементзависимой и антителозависимой ци-

ностью химиотерапии по схеме 5-фторурацил +

тотоксичности. Это является почти идеальным ва-

лейковорин, применяемой во всем мире, но, не-

риантом иммунотерапии, так как CD20-антиген

сомненно, предпочтительнее с точки зрения ток-

экспрессируется большинством В-клеточных лим-

сичности (табл. 2).

фом и нормальными В-лимфоцитами, но его нет

Однако проведенное позднее крупномасштаб-

на поверхности стволовых, плазматических и не-

ное клиническое исследование (более 3000 боль-

гемопоэтических клеток.

ных), в котором сравнивался эдреколомаб и эдре-

Внутривенное введение ритуксимаба в дозе 375

коломаб+химиотерапия со стандартной химиоте-

ìã/ì2 еженедельно в течение 4 нед сопровождает-

рапией 5-фторурацил+лейковорин, не подтверди-

ся лечебным эффектом у 50% больных резистент-

ло клинической эффективности препарата.

ной фолликулярной лимфомой низкой степени

Другим препаратом моноклональных антител,

злокачественности. При этом у 6% больных дос-

результаты применения которого при раке молоч-

тигается полный и у 44% – частичный регрессы,

ной железы стали сенсацией конгресса Американ-

которые продолжаются около13 мес [13]. При ис-

ского общества онкологов (ASCO) в 1998 г., явля-

пользовании в качестве первой линии терапии с

ется трастузумаб (герсептин). Герсептин пред-

последующим дополнительным введением под-

ставляет собой гуманизированное моноклональ-

держивающих доз препарата (каждые 6 мес

ное антитело против белковых трансмембранных

до прогрессирования) удалось добиться лечебно-

рецепторов факторов роста Her-2/neu или c-erbB2

го эффекта у 65% больных, включая 27% полных

[12]. Нормальная функция этих рецепторов и их

регрессов. При этом безрецидивная 2-летняя вы-

лиганды неизвестны, но повышенная их экспрес-

живаемость составила 67% [7], а время до про-

сия наблюдается в 25–30% опухолей и является

грессирования у больных, не получавших ранее

признаком высокоагрессивного течения и плохо-

противоопухолевого лечения, оказалось в 2 раза

го прогноза, что косвенно свидетельствует об уча-

выше (18 и 36 мес соответственно).

стии этих рецепторов в регулировании роста. Счи-

Комбинированное использование ритуксимаба

тается, что повышенная экспрессия может быть

с химиотерапией (СНОР) у больных индолентны-

связана с повышенной трансдукцией сигналов при

ми В-клеточными лимфомами позволило получить

отсутствии лигандов. Her-2/neu, наряду с рецеп-

ещ¸ более впечатляющие результаты. При этом в

торами эпидермального фактора роста (EGFr) и

100% были получены лечебные эффекты ( в том

рецепторами тромбоцитарного фактора роста

числе в 75% случаев полный регресс) продолжи-

(PDGFr), относится к семейству трансмембранных

тельностью до 65,1 месяца [3].

рецепторов.

Лечение в целом хорошо переносится больны-

Трастузумаб является гуманизированным (ги-

ми. Из токсических эффектов преобладают: лихо-

перхимерным) моноклональным антителом, прак-

радка, ознобы, реже – тошнота, слабость, голов-

тически лишенным иммуногенности (в ответ на

ные боли, зуд, бронхоспазм, гипотензия.

его введение практически не образуются нейтра-

Эдреколомаб (панорекс) представляет собой

лизующие антитела).

мышиное моноклональное антитело против повер-

M.Cobleigh и соавт. [2] были представлены ре-

хностного антигена аденокарциномы 17–1А. Этот

зультаты лечения 213 больных раком молочной

антиген наиболее часто экспрессируется опухоля-

железы, резистентным к стандартной терапии. У

ми желудочно-кишечного тракта. В Германии

всех больных была повышенная экспрессия Her-

G.Reuthmuller и соавт. [17] было проведено ран-

2/neu. В результате лечения трастузумабом у 44

домизированное исследование с целью оценки эф-

больных (21%) были зарегистрированы объектив-

фективности препарата панорекс при адъювант-

ные лечебные эффекты, в том числе у 8 больных

ном использовании после оперативного лечения

(4%) полный регресс опухоли и у 36 больных

у больных раком ободочной кишки с метастазами

(17%) частичный с уменьшением размеров мета-

в регионарных лимфатических узлах (Duke's C).

стазов более 50%. При этом лечебные эффекты ха-

В исследование были включены 189 больных, при-

рактеризовались большой продолжительностью

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

257

В.М.Моисеенко

Practical oncology

(средняя продолжительность ответа 8,4 месяца),

молочной железы с повышенной экспрессией Her-

а средняя продолжительность жизни больных со-

2/neu.

ставила 13 мес. Токсичность лечения герсептином

В настоящее время проводятся интенсивные

оказалась низкой, и только у 2 из 213 больных ле-

клинические исследования комбинации трастузу-

чение было прервано по этой причине. При этом

маба с различными цитостатиками. Одним из наи-

наибольшее значение имела кардиотоксичность.

более перспективных считается еженедельный

Снижение контрактильной способности миокар-

режим введения трастузумаба с таксанами или

да (фракция выброса левого желудочка, LVEF)

навельбином.

отмечено у 9 больных, причем у 6 оно сопровож-

Трастузумаб зарегистрирован в Российской Фе-

далось клиническими признаками сердечной не-

дерации в 2000 г. и доступен для клинического ис-

достаточности. Предполагается, что кардиоток-

пользования.

сичность этого моноклонального антитела может

Перед решением вопроса о целесообразности

быть обусловлена наличием рецепторов Her-2/neu

лечения трастузумабом обязательно определение

в миокарде.

экспрессии рецепторов Her-2/neu на поверхности

D.Slamon и соавт. [19] было представлено ран-

опухолевых клеток. Повышенная экспрессия от-

домизированное сравнительное изучение химио-

мечается у 25–30% больных раком молочной же-

терапии и химиоиммунотерапии трастузумабом в

лезы. Для этого может использоваться как свежий

качестве первой линии у больных раком молоч-

опухолевый материал, так и парафиновые блоки.

ной железы. В исследование были включены 469

Стандартным считается иммуногистохимический

больных с повышенной экспрессией Her-2/neu. В

метод с помощью специальных наборов (Dako-

качестве химиотерапии больные получали таксол

test). В случае отсутствия клеток с гиперэкспрес-

или доксорубицин + циклофосфамид. Результаты

сией Her-2/neu применение препарата нецелесо-

представлены в табл. 3.

образно. При явной гиперэкспрессии (+++) целе-

Как видно, частота лечебных эффектов и вре-

сообразно включение трастузумаба в схему лече-

мя до прогрессирования оказались достоверно

ния. В случае умеренной экспрессии (+ или ++)

выше у больных, получавших химиоиммуноте-

рекомендуется дополнительно использовать более

рапию по сравнению с химиотерапией. Очень

сложный молекулярно-генетический тест (FISH),

важно, что рост эффективности лечения не со-

который позволяет выявить амплификацию генов.

провождался увеличением частоты побочных

При этом использование трастузумаба показано

токсических реакций. Наиболее существенным

только в случае положительного FISH-теста.

осложнением, как и в исследовании M.Cobleigh

Трастузумаб (герсептин) рекомендуется вводить

и соавт. [2], оказалась кардиотоксичность. Она

в первоначальной дозе 4 мг/кг внутривенно в те-

зарегистрирована у 18% больных, получавших

чение 90 мин, при удовлетворительной переноси-

доксорубицин+циклофосфамид+трастузумаб, у

мости последующая еженедельная доза составля-

2% – таксол+трастузумаб, по сравнению с 3%

ет 2 мг/кг в течение 30 мин. Лечение проводится

больных – после доксорубицин+циклофосфамид

до прогрессирования опухоли.

и 0% – после таксола.

В ближайшее время будет доступна новая ле-

Проведенное исследование убедительно проде-

карственная форма препарата, которая позволяет

монстрировало целесообразность комбинирова-

вводить его 1 раз в 3 нед.

ния химиотерапии и пассивной иммунотерапии

Среди моноклональных антител, проходящих

моноклональными антителами у больных раком

клинические испытания, наиболее интересными

Терапия

Число

Время

Частота лечебных

Частота побочных

больных

до прогрессирования (в мес)

эффектов (ПР+ЧР) (%)

эффектов (%)

ÕÒ

234

5,5

36,2

66

ÕÒ+Ã

235

8,6*

62,0**

69

ÀÑ

145

6,5

42,1

71

ÀÑ+Ã

146

9,0

64,9

68

Ò

89

4,2

25,0

59

Ò+Ã

89

7,1

57,3

70

258

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

Practical oncology

В.М.Моисеенко

считаются антитела против рецепторов эпидер-

удовлетворительной. Это связывается с особен-

мального (EGFR) и рецепторов сосудистого эндо-

ностями васкуляризации солидных опухолей и их

телиального (VEGF) факторов роста.

относительно низкой радиочувствительностью,

Другим перспективным направлением приме-

а также большим количеством дифференцирую-

нения моноклональных антител является исполь-

щих антигенов, экспрессируемых на поверхнос-

зование их высокой специфичности для целенап-

ти опухолевых клеток. По этой причине перспек-

равленной доставки какого-либо агента, вызыва-

тивы радиоиммунотерапии солидных опухолей

ющего гибель клеток. С этой целью разрабатыва-

рассматриваются специалистами весьма скепти-

ются конъюгированные радиофармакологические

чески.

и токсинконъюгированные препараты, в которых

Наиболее изученным считается ибритумомаб

антитело выполняет ключевую роль целенаправ-

(зевалин) – мышиное моноклональное антитело,

ленной доставки излучателя или токсина к клет-

которое имеет мишенью тот же антиген (CD20)

кам, экспрессирующим тот или иной антиген.

на поверхности В-лимфоцитов, что и ритуксимаб.

Радиоиммуноконъюгированные антитела от-

Оба препарата обладают антипролиферативным

крыли возможность избирательного облучения

действием и индуцируют апоптоз. В дополнение

опухоли без значимого воздействия на окружаю-

с целью получения прямого направленного цито-

щие нормальные ткани.

токсического эффекта ибритумомаб конъюгирован

Представление об идеальном радиоиммуноком-

с изотопом, что особенно важно при лимфопро-

плексе варьирует в зависимости от конкретных

лиферативных заболеваниях, которые характери-

клинических задач. Например, для лечения боль-

зуются высокой радиочувствительностью.

шой опухолевой массы должен использоваться

В качестве изотопа используются 111In è 90Y. Ïîñ-

изотоп с длинным пробегом излучаемых частиц,

ледний является β -излучателем с периодом полу-

что может привести к большему повреждению

жизни, равным 64 ч, и средней длиной пробега ча-

прилежащих опухолевых тканей. Наоборот, для

стиц в мягких тканях – 5 мм. В связи с этим пре-

лечения так называемой минимальной остаточной

парат является крайне перспективным для лече-

болезни, когда в организме имеется небольшое

ния больных с плохо васкуляризированными боль-

число изолированных опухолевых клеток (микро-

шими опухолевыми массами и гетерогенной экс-

метастазов), окруженных нормальными клетками,

прессией антигенов. И действительно, первые ис-

предпочтение должно быть отдано радиоизотопу

следования по I и II фазам показали высокую эф-

с ограниченным пробегом частиц [6].

фективность ибритумомаба (64–82%, в том числе

Выбор изотопа зависит от многих факторов:

частота полных регрессов составила 26%) у боль-

пролиферативной активности опухоли, полужиз-

ных с лимфомами низкой и промежуточной сте-

ни изотопа, особенностей излучения. β -излучате-

пеней злокачественности.

ëè (131I, 90Y) являются долгоживущими изотопами,

Сравнительное рандомизированное исследова-

вызывающими летальные повреждения ДНК. Од-

íèå 90Y ибритумомаба и ритуксимаба показало

нако они способны вызывать выраженные повреж-

несомненное преимущество радиоконъюгирован-

дения окружающих антиген-негативных, в том

ного моноклонального антитела с точки зрения

числе нормальных, тканей.

α -излучатели (212Bi,

частоты лечебного эффекта (табл. 4). Причем иб-

213Bi, 211At) имеют значительно короче пробег (10–

ритумомаб оказался эффективным у 46% больных,

80 мкм по сравнению с 131I è 90Y, которые имеют

резистентных к ритуксимабу [22]. При этом ос-

пробег 0,8 мм и 5 мм соответственно) и по этой

новным токсическим эффектом 90Y ибритумома-

причине меньше повреждают окружающие нор-

ба была обратимая миелосупрессия.

мальные ткани.

Вторым перспективным радиоконъюгирован-

В связи с тем, что для радиоиммунотерапии

ным антителом является тозитумомаб (бекссар),

целесообразно использовать антитела с короткой

который представляет собой мышиное анти-CD20-

полужизнью, предпочтение отдается препаратам

антитело, конъюгированное с изотопом (131I).

на основе мышиного белка (короткая полужизнь

131I является источником α -излучения с высоким

и ограничения в повторном введении).

почечным клиренсом, отсутствием накопления в

В настоящее время проводятся интенсивные

костях и простым блокированием накопления в

предклинические и клинические исследования

щитовидной железе с помощью натрия иодида.

нескольких антител. Клинические исследования

Как показали клинические исследования, его эф-

показывают несомненное преимущество исполь-

фективность составляет 71%, включая 38% пол-

зования радиоиммунотерапии моноклональными

ных регрессов у больных резистентной B-клеточ-

антителами при гематологических опухолях (лей-

ной лимфомой низкой степени злокачественнос-

козы, лимфомы). Эффективность этого метода

ти. Эффективность химиотерапии в этом случае

при солидных опухолях

пока нельзя считать

не превышает 28%. Медиана продолжительности

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

259

В.М.Моисеенко

Practical oncology

Лечебный эффект

90Y ибритумомаба (n=73)

Ритуксимаб (n=70)

p

Частота полных регрессов

30%

16%

0,04

Медиана продолжительности эффекта

14,2 ìåñ

12,1 ìåñ

0,6

Частота эффектов продолжительностью > 6 мес

64%

47%

0,03

Медиана времени до прогрессирования

11,2 ìåñ

10,1 ìåñ

0,173

260

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

Practical oncology

В.М.Моисеенко

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

261