5 курс / Онкология / Перспективные_методы_лечения_раздел_7

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

273

Р.В. Орлова

Practical oncology

непрерывная или длительная инфузия 5-ФУ, с лей-

фермент ДПД. Но этот энзим утилизируется и для

коворином или без него, да¸т более высокую час-

распада урацила, которого в несколько раз боль-

тоту лечебных эффектов (20–30%) без значимого

ше после при¸ма УФТ, чем фторафура. Урацил

различия в медиане выживаемости [13]. С адъю-

бер¸т на себя только ту часть ДПД, которая расхо-

вантной и с паллиативной целью у больных КРР

дуется на образование неактивных метаболитов

наиболее часто используются следующие режи-

5-ФУ, а синтез активных метаболитов оста¸тся без

ìû ñ 5-ÔÓ:

изменений. Кроме того, известно, что урацил из-

1. Режим клиники Mayo: лейковорин 20 мг/м2

бирательно накапливается в опухоли в более вы-

â/â â 1–5-é äíè,

сокой концентрации, чем в нормальных тканях,

5-ÔÓ 425 ìã/ì2 â/â â 1–5-é äíè.

поэтому метаболизм 5-ФУ эффективно ингибиру-

Интервал каждые 28 дней.

ется именно в опухолевых тканях. Вс¸ это приво-

2. Режим de Gramont: лейковорин 200 мг/м2

дит к резкому увеличению продолжительности

2-часовая инфузия до 5-ФУ,

нахождения 5-ФУ в крови и усилению его цито-

5-ÔÓ 400 ìã/ì2 в/в струйно в 1-й день,

статического воздействия. УФТ выпускается в кап-

5-ÔÓ 600 ìã/ì2 22-часовая инфузия в 1–2-й дни.

сулах, в которых содержится 100 мг фторафура и

Интервал каждые 2 нед.

224 мг урацила. Расч¸т дозы осуществляется по

3. Режим Lokich: 5-ФУ 300 мг /м2 в сутки не-

фторафуру. В результате многочисленных иссле-

прерывная инфузия в течение 10 и более нед.

дований было показано, что при использовании

4. Режим высоких доз: 5-ФУ 2,5 г/м2 инфузия

ÓÔÒ â äîçå 400 ìã/ì2 в течение 28 сут у больных с

в течение 24 ч еженедельно.

диссеминированным КРР его эффективность со-

5. Режим AIO (модифицированный Ardalan):

ставляет 25% с медианой продолжительности

лейковорин 500 мг/м2 инфузия 2 ч, 5-ФУ 2,6 г/м2

жизни 7,5 месяца [10,17]. Это явилось основани-

инфузия 24 ч, еженедельно.

ем для исследований комбинации УФТ с лейково-

Спектр токсических эффектов 5-ФУ варьирует в

рином. Объективный эффект (ОЭ) этой комбина-

зависимости от дозы препарата, режима и пути его

ции зарегистрирован в диапазоне от 35 до 42%

введения. Системное действие 5-ФУ, вводимого

(òàáë. 1).

внутривенно струйно раз в неделю на протяжении 6

Спектр побочных эффектов УФТ ничем не от-

нед или в виде 5-дневного цикла каждые 28 дней с

личается от 5-ФУ и фторафура: диарея – 11%, тош-

лейковорином, вызывает миелосупрессию и явления

нота и рвота – 12%, пигментация кожи – 5%, лей-

желудочно-кишечной токсичности в виде диареи и

копения – 2,5%, анорексия – 10% случаев.

мукозита [1,13]. При назначении 5-ФУ в виде не-

Капецитабин (кселода) – представитель тре-

прерывной внутривенной инфузии основным побоч-

тьего поколения пероральных фторпиримидинов.

ным действием является желудочно-кишечная ток-

Капецитабин – это предшественник 5-ФУ, который

сичность, флебиты, ладонно-подошвенный синдром,

с помощью карбаматной структуры быстро вса-

а миелосупрессия выражена слабее [14,20]. Кроме

сывается из кишечника и попадает в печень в не-

того, серь¸зным недостатком длительных инфузий

изменном виде. В печени с помощью карбоксил-

5-ФУ являются: установка центрального катетера,

эстеразы на первом этапе и цитидиндезаминазы

которая сопровождается рядом осложнений (тром-

на втором капецитабин гидролизуется в промежу-

боз, инфекция, кровотечения), требующая постоян-

точные метаболиты, которые не обладают цитос-

ного наблюдения медицинского персонала. Частота

татическим эффектом – 5-дезокси-5-фторцитидин

госпитализации, обусловленной побочными эффек-

(5-ДФЦР) и 5-дезокси-5-фторудин (5-ДФУР)

тами длительных внутривенных режимов препара-

(рис.1). Уникальной особенностью механизма это-

та, достигает 20–30% [15].

го препарата является то, что метаболиты капеци-

В связи с этим, был синтезирован ряд перораль-

табина становятся активными только в опухоле-

ных фторпиримидинов, которые способны ими-

вой ткани, которая содержит необходимый для

тировать непрерывную инфузию 5-ФУ. К перво-

этого фермент – тимидинфосфорилазу (ТФ).. Àê-

му поколению относится фторафур, ко второму –

тивность ТФ высока в большинстве солидных

УФТ, к третьему – капецитабин, S-1, BOFA-2,

опухолей и коррелирует с быстрым злокачествен-

орзел (комбинация УФТ и лейковорина).

ным ростом и агрессивным течением опухоли. На

УФТ представляет собой смесь фторафура и

заключительном этапе трансформации ТФ превра-

урацила в молярном соотношении 1:4. Этот факт

щает 5-ДФУР в 5-ФУ, который с помощью ДПД

объясняет реализацию интересной противоопухо-

ингибирует TС. Таким образом, обеспечивается

левой активности препарата. Известно, что фто-

высокая концентрация 5-ФУ в ткани опухоли. Эти

рафур является неактивной формой, превращаю-

свойства позволяют усилить противоопухолевую

щейся в 5-ФУ в процессе метаболизма в печени.

активность 5-ФУ и уменьшить его системную ток-

Для распада 5-ФУ на его метаболиты необходим

сичность.

274

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

Practical oncology

Р.В. Орлова

Таблица 1

Эффективность комбинации УФТ и лейковорина при диссеминированном колоректальном раке

Автор

Режим

Число

ÎÝ (%)

Медиана

больных

продолжительности

жизни (мес)

Gonzales-Baron M. [10]

ÓÔÒ 300–600 ìã/ì2

75

39

13,5

ËÂ 500 ìã/ì2 â/â â 1-é äåíü,

затем по 30 мг внутрь

ñî 2-ãî ïî 14-é äåíü

Saltz T. [21]

ÓÔÒ 350 ìã/ì2 28 äíåé

20

35

12,5

ËÂ 15 ìã ð.î. 28 äíåé

Pazdur V. [18]

ÓÔÒ 300–350 ìã/ì2 28 äíåé

45

42

11

ËÂ 150 ìã ð.î. 28 äíåé

но, p.о. – пероральный при¸м.

В Европе и США был провед¸н ряд рандомизи-

В рандомизированном исследовании P. Hoff и

рованных исследований при диссеминированном

соавт. [12] показали эффективность капецитаби-

КРР, где сравнивались три режима назначения ка-

на и комбинации 5-ФУ с лейковорином у больных

пецитабина: непрерывный при¸м (1330 мг/м2

метастатическим КРР. В каждую группу было

ежедневно), при¸м в течение 2 нед с последую-

включено равное количество пациентов (603 и 604

щим недельным интервалом (2500 мг/м2) è êîì-

соответственно) однородные по основным прогно-

бинированный при¸м (капецитабин 1650 мг/м2

стическим факторам (статус, распространенность

+лейковорин 60 мг/м2 14 дней с интервалом 7 дней)

процесса, характер метастазов, предшествующее

(òàáë. 2).

лечение и т.д.). В результате этого исследования

Спектр и степень выраженности токсичности

было показано, что объективный ответ (полный и

были примерно одинаковы во всех группах и в

частичный регресс) в группе больных, получаю-

общем сводилась к следующим показателям: диа-

щих капецитабин, составил 22,4%, в группе по-

рея III–IV степени – 13%, миелосупрессия III сте-

лучающих 5-ФУ/ЛВ – 13,2% (р<0,001) при рав-

пени – 0%, ладонно-подошвенный синдром III–

ной продолжительности жизни, меньшей гемато-

IV степени – 19%, другая токсичность III–IV сте-

логической токсичности и более удобном при¸ме

пени – 5%. В результате мета-анализа подобных

капецитабина.

рандомизированных исследований была показана

Побочные реакции капецитабина ничем не от-

высокая дозовая интенсивность, эффективность и

личаются от стандартных, которые наблюдаются

лучшее время до прогрессирования чередующе-

при использовании всех фторпиримидинов: диа-

гося режима капецитабина, который в настоящее

рея, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный

время является рекомендуемым (в суточной дозе

синдром [26]. Однако, учитывая небольшую кон-

2500 ìã/ì2, разбитой на 2 при¸ма в течение 2 нед с

центрацию препарата в нормальных клетках по

интервалом в 1 нед).

сравнению с опухолевыми, токсические реакции

менее выражены [11].

Прямые ингибиторы тимидилат

синтетазы

Информация о механизме противоопухолево-

го действия 5-ФУ и его аналогов используется для

разработки новых препаратов с повышенным из-

бирательным действием на опухоль. К препара-

там этой группы относится ралтитриксид (то-

мудекс). В структуре этого цитостатика нет как

у других ингибиторов – тимидилатов атомов фто-

ра, в связи с этим он не образует промежуточ-

ных метаболитов и поэтому является прямым

Рис.1. Механизм метаболизма капецитабина в 5-ФУ

ингибитором тимидилат синтетазы. Предкли-

нические испытания ралтитриксида продемонст-

под действием ферментов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

275

Р.В. Орлова

Practical oncology

Таблица 2

Оценка эффективности капецитабина при КРР: II фаза (Findley M, 1997)

Лечебный эффект

Постоянный режим

Чередующийся режим

Комбинированный режим

(n=39)

(n=35)

(n=35)

ÏÐ

2

1

2

×Ð

6

7

6

ÎÝ

8

8

8

Стабилизация

20

20

21

Прогрессирование

11

6

6

Время до прогресирования (нед)

18

33

24

Лечебный ответ

Ралтитриксид

5-ÔÓ/ËÂ

(n=247)

(n=248)

Полный регресс

8

(3,2%)

9 (3,6%)

Частичный регресс

38

(15,4%)

36

(14,5%)

Общий эффект

46 (18,6%)

45 (18,1%)

Стабилизация

127 (51,4%)

130 (52,4%)

Прогрессирование

72

(29,2%)

65

(26,2%)

Не оцененные пациенты

2 (0,08%)

8

(3,2%)

276

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

Practical oncology

Р.В. Орлова

2. В это же время возобновился интерес к груп-

зированных исследований, где использовались

пе препаратов растительного происхождения –

иринотекан и модифицированные режимы 5-ФУ

камптотецинам, цитостатический эффект которых

(режим de Gramont, режим Lokich, режим AIO) при

изучался в 60-х годах, но клинические исследова-

прогрессировании КРР после лечения 5-ФУ, по-

ния были прерваны из-за их высокой токсичнос-

казал, что средняя продолжительность жизни в

òè. Изменение биохимической структуры дали

группе пациентов получавших иринотекан, соста-

возможность получить менее токсичные дерива-

вила 10,8 месяца, в группах пациентов, получав-

ты камптотецинов – СРТ-11 и топотекана. После-

ших различные инфузии 5-ФУ – 8,5 месяца. 1-лет-

дующие предклинические исследования обнару-

няя выживаемость среди пациентов, получавших

жили эффект СРТ-11 при КРР через механизм уг-

иринотекан, составила 45%, получавших 5-ФУ –

нетения фермента топоизомеразы I.

32%. Таким образом, монотерапия иринотеканом

Иринотекан (кампто, СРТ-11) – один из пер-

у пациентов с метастатическим КРР увеличивает

вых современных препаратов, который позволил

медиану выживаемости в 1,3 раза, увеличивает

получить объективный лечебный эффект у боль-

одногодичную выживаемость в 1,4 раза и улуч-

ных КРР, резистентным к фторпиримидинам. Ме-

шает качество жизни в сравнение с BSC. Это мо-

ханизм действия иринотекана сводится к специ-

жет быть прямым основанием для назначения ири-

фическому ингибированию фермента топоизоме-

нотекана пациентам, которым показана химиоте-

разы I. Связывая комплекс этого фермента с ДНК,

рапия, а лечение 5-ФУ неэффективно. Кроме того,

цитостатик не да¸т возможности соединиться ра-

в ряде исследований [9,22] продемонстрирована

зорванной нити ДНК, что, в конечном итоге, при-

эффективность иринотекана как препарата первой

водит к гибели клетки (рис. 2).

линии при диссеминированном КРР: отмечен диа-

Учитывая уникальный механизм противоопухо-

пазон общей эффективности от 19% до 32%, с про-

левого действия иринотекана, первоначально кли-

должительностью ответа от 7,6 до 9,1 месяца, с

нические исследования ставили перед собой за-

медианой выживаемости – от 11,8 до 12,1 месяца.

дачу определить его влияние на качество жизни и

Дозолимитирующими побочными эффектами

е¸ продолжительность у больных, резистентных

являются отсроченная диарея (III–IV степени у 31–

на «золотой стандарт» лечения метастатического

39% пациентов) и нейтропения (III–IV степени у

КРР – 5-ФУ, так как именно это группа представ-

32–47% пациентов). Осложнения являются дозо-

ляла пациентов с плохим прогнозом. С этой це-

и режимозависимыми и носят некумулятивный

лью было проведено исследование, в которое были

характер. В настоящее время разработан комплекс

включены 279 больных метастатическим КРР с

для лечения диареи, включающий в себя при¸м

прогрессированием после 5-ФУ. В результате ран-

лоперамида или при отсутствии его эффекта в те-

домизации одна группа пациентов получала ири-

чение 24–48 ч окреатида, использование анти-

нотекан в дозе 350 мг/м2 1 раз в 3 нед + симптома-

биотиков при некупируемой более 24 ч диарее.

тическая терапия (best suporutive care BSC), вто-

Возникновение диареи в первые 24 ч после вве-

рая – только BSC. В результате исследования было

дения иринотекана является одним из проявлений

отмечено значимое увеличение медианы выжива-

холинергического синдрома. Этом вид диареи лег-

емости с 6,5 месяца до 9,2 месяца (р=0,0001)

ко купируется подкожным введением 0,25–1,0 мг

с 1-летней выживаемостью 36% и 14% соответ-

раствора атропина [25].

ственно, т.е. в 2,6 раза выше у пациентов, полу-

Большинство исследователей рекомендуют ре-

чавших иринотекан. В дальнейшем ряд рандоми-

жим однократного введения иринотекана внутри-

венно в течение не менее 30 мин каждые 3 нед в

äîçå 350 ìã/ì2. Кроме того, разработаны методи-

ки еженедельного применения препарата в дозе

125 ìã/ì2 внутривенно в виде короткой инфузии и

введения 200–225 мг/м2 1 раз в 2 нед. Наибольшая

интенсивность дозы достигается при применении

иринотекана 1 раз в 3 нед (112 мг/нед), при 2 дру-

гих режимах интенсивность дозы составляет 70–

80 мг/нед с учащением нейтропении и диареи.

В настоящее время проходят клинические ис-

следования пероральной формы иринотекана.

Аналоги производных платины

Новым производным платины 3-го поколения,

проявившим активность при КРР, является окса-

Рис.2. Механизм действия иринотекана.

липлатин.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

277

Р.В. Орлова

Practical oncology

Оксалиплатин (элоксатин) – представляет во-

можно отнести тошноту и рвоту. Интерстициаль-

дорастворимое комплексное соединение платины.

ная и гематологическая токсичность наблюдают-

Механизм цитотоксического действия оксалипла-

ся крайне редко и частота их увеличивается в не-

тина основан на образовании платинированных

сколько раз при ипользовании комбинаций окса-

меж- и внутриспиральных аддуктов ДНК, при на-

липлатина с 5-ФУ.

личии которых синтез ДНК оказывается заблоки-

рованным (рис. 3).

Б. Полихимиотерапия

В доклинических исследованиях было показа-

Суммировав данные ряда рандомизированных

но, что оксалиплатин проявляет активность про-

исследований, проведенных в рамках III фазы за

тив широкого спектра опухолевых клеток, в том

последние 5 лет, можно выделить две большие

числе резистентных к платине. Кроме того, при

группы комбинаций цитостатиков, которые могут

исследовании эффективности был выявлен синер-

быть использованы в клинической практике :

гизм оксалиплатина с ингибиторами тимидилат

1. Комбинации на основе 5-ФУ и лейковорина

синтетазы, что явилось основанием начала про-

Иринотекан + 5-ФУ/ЛВ – схема FOLFIRI:

ведения клинических исследований у больных

иринотеркан 180 мг/м2 â 1-é äåíü,

КРР. Позже рядом авторов [8] было показано, что

лейковорин 200 мг/м2 â 1-é äåíü,

использование оксалиплатина в монорежиме (130

5-ФУ 46-часовая инфузия ,

ìã/ì2 2-часовая инфузия каждые 3 нед) у больных

повторение цикла каждые 2 нед.

метастатическим КРР в качестве первой линии

Оксалиплатин + 5-ФУ/ЛВ – схема FOLFOX:

терапии позволяет получить объективный ответ у

оксалиплатин 100 мг/м2 â 1-é äåíü.

20–24% больных с медианой продолжительности

5-ФУ/ЛВ в том же режиме,что и при FOLFIRI.

эффекта до 7 мес и медианой выживаемости 13–

Результаты исследования этих двух комбинаций

14 мес. На втором этапе клинических исследова-

были опубликованы на ASCO, 2001 [24].Основ-

ний был оценен эффект оксалиплатина у больных

ной задачей исследования было определение оп-

с прогрессированием опухолевого процесса пос-

тимальной последовательности назначения этих

ле первой линии терапии 5-ФУ. В этих исследова-

двух режимов у нелеченных больных метастати-

ниях частота частичных регрессов составляла

ческим КРР. Оба режима в качестве первой линии

10%, стабилизации – 24–42%, а медиана выжива-

продемонстрировали равную, достоверно высо-

емости – 8–10 мес.

кую противоопухолевую активность и удовлетво-

Дозолимитирующей токсичностью оксалипла-

рительную переносимость. Медиана времени до

тина является периферическая нейропатия, кото-

прогрессирования, как и общая выживаемость в

рая может носить как острый, так и кумулятив-

обеих группах, была практически одинаковой вне

ный характер. Симптомы острой нейротоксично-

зависимости от того, какова последовательность

сти сводятся к временной парастезии конечнос-

применения комбинаций (табл. 4).

тей, обостряющейся под воздействием холода. У

Очень важным представляется то обстоятель-

некоторых больных возможно развитие гортанно-

ство, что при последовательном использовании

глоточной дизестезии, проявляющейся ощущени-

этих двух современных режимов химиотерапии

ями затрудн¸нного дыхания и глотания. Для про-

КРР медиана общей выживаемости составила око-

филактики таких реакций увеличивают продолжи-

ло 20 мес, что существенно превзошло медиану

тельность внутривенных инфузий с 2 до 6 ч. К

выживаемости пациентов, получавших химиотера-

характерным побочным эффектам оксалиплатина

певтическое лечение КРР до 1998 г. (по данным

мета-анализа она составляет всего 11,7 месяца) [24].

2. Комбинации препаратов с различными ме-

ханизмами противоопухолевого действия (ин-

гибиторы тимидилат синтетазы, ингибиторы

топоизомеразы I, оксалиплатин).

Режимы химиотерапии, указанные в табл. 5, ока-

зались эффективными у 18–42% пациентов и в

большинстве случаев использовались в качестве

второй линии противоопухолевой терапии.

Список различных комбинаций между выше-

указанными цитостатиками может с успехом быть

продолжен. В настоящее время ведутся исследо-

вания преимущественно по III фазе клинических

исследований, результаты которых будут обобще-

Рис.3. Механизм действия оксалиплатина.

ны и представлены практическим онкологам.

278

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

Practical oncology

Р.В. Орлова

Таблица 4

Эффективность FOLFIRI – FOLFOX в качестве первой и второй линий химиотерапии у больных метастатическим КРР

Режим

Первая линия

Время до

Вторая линия

ÎÝ

прогрессирования

ÎÝ

FOLFIRI

57,5%

8,4 ìåñ

7%

FOLFOX

56%

8,9 ìåñ

21%

Примечание. ОЭ – объективный ответ.

Таблица 5

Комбинированные режимы химиотерапии, используемые при лечении КРР

Автор

Режим

ÎÝ

Nobile M., 2001 [16]

Иринотекан 350 мг/м2 30-минутная инфузия +

Первая линия – 30,4%

томудекс 3 мг/м2 в течение 15 мин каждые 3 нед

Вторая линия – 0%,

Castellano D., 2001 [6]

Иринотекан 250 мг/м2 â 1-é äåíü + ÓÔÒ 300 ìã/ì2 +

30%

лейковорин 45 мг/м2 ñ 1-ãî ïî 14-é äåíü

Cruz J., 2001 [7]

Иринотекан 125 мг/м2 â 1,8,15-é äíè + ÓÔÒ 200 ìã/ì2 +

18%

лейковорин 45 мг/м2 ñ 1-ãî ïî 21-é äåíü

Cassata A., 2001 [5]

Иринотекан 70 мг/м2 1 раз в неделю в течение 6 нед

42%

и капецитабин 1000 мг/м2 â 2 ïðè¸ìà â 1–14-é äåíü,

22–35-й дни с интервалом 1 нед

Borner M., 2001 [3]

Оксалиплатин 130 мг/м2 в 1-й день + капецитабин

Первая линия – 44%

1000 ìã/ì2 â 1–14-é äåíü

Вторая линия – 22%,

Cassata A., 2001 [4]

Оксалиплатин 100 мг/м2 в 1-й день + томудекс 2,5 мг/м2

26%

в 1-й день каждые 3 нед

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

279

Р.В. Орлова

Practical oncology

с лейковорином (режим Мауо) 6 циклов или лю-

увеличивает выживаемость и улучшает качество

бой стандартный режим, включающий 5-ФУ (de

жизни пациентов по сравнению с симптоматичес-

Gramont, Lokih) с контролем значения раково-эм-

кой терапией;

брионального антигена (РЭА) каждые 3 мес в те-

– наряду с сохраняющимся значением 5-ФУ с

чение года. Вопрос о целесообразности проведе-

лейковрином в качестве самостоятельного режи-

ния адъювантного лечения больным без регионар-

ма, клинически значимыми являются использо-

ных метастазов (N0) решается индивидуально. Это

вание аналогов 5-ФУ – ингибиторов ТС (капе-

означает, что химиотерапию целесообразно про-

цитабин, УФТ, томудекс) и комбинаций на его

водить при наличии неблагоприятных прогности-

основе с цитостатиками, обладающими новыми

ческих признаках:

механизмами действия (иринотекан, оксалипла-

1) молодой возраст пациента,

òèí);

2) неблагоприятные гистологические признаки

– проведение второй линии химиотерапии по-

(прорастание стенки кишки, низкая дифференци-

зволяет контролировать рост опухоли в течение

ровка),

срока, медиана которого на сегодняшний день со-

3) повышение РЭА выше нормы через 4 нед

ставляет около 20 мес;

после операции.

– не получено достоверных данных о целесо-

Паллиативная лекарственная терапия мета-

образности химиотерапии третьей и последующей

статического КРР проводится с целью достиже-

линий. Тактика определяется состоянием больно-

ния клинического эффекта на максимально воз-

го и его согласием на продолжение активной про-

можный период, увеличение выживаемости при

тивоопухолевой терапии;

улучшении или сохранении качества жизни онко-

– исследования о возможностях использования

логического больного. На сегодняшний день мож-

молекулярно-биологически нацеленных препара-

но считать доказанным следующие положения:

тов целесообразны, так как предполагается с по-

– проведение химиотерапии больным метаста-

мощью них увеличить выживаемость этой кате-

тическим КРР целесообразно, так как достоверно

гории пациентов.

280

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

Practical oncology

Р.В. Орлова

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

281