5 курс / Онкология / Перспективные_методы_лечения_раздел_4

282

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

Practical oncology

Н.И. Переводчикова, А. Ф. Маренич

Реальным стало использование этого метода не

рапии с включением цисплатина или карбоплати-

только в поздних стадиях заболевания при диссе-

на по сравнению с монохимиотерапией этими пре-

минации процесса, но и на более ранних этапах в

паратами.

качестве одного из компонентов комплексного

Наиболее часто для проведения химиотерапии

лечения НМРЛ.

НМРЛ использовали комбинацию цисплатина с

Наконец, в самые последние годы на основе

этопозидом, которая на длительное время стала

трансляционных исследований по переносу в кли-

стандартом химиотерапии НМРЛ и используется

нику результатов изучения молекулярно-биологи-

до настоящего времени.

ческих особенностей рака легкого наметились

Попытки сравнить ряд режимов комбинирован-

перспективы принципиально новых возможностей

ной химиотерапии, включающих производные

терапии этой формы рака.

платины, не выявили существенных преимуществ

какого-либо из них – выживаемость в основном

Химиотерапия распространенных форм

зависела от общего состояния (Performance status)

ÍÌÐË

и числа органов, пораженных метастазами. Одна-

Чувствительность НМРЛ к различным проти-

ко включение платины в состав лекарственных

воопухолевым препаратам представлена в табл. 1.

комбинаций оказалась самостоятельным прогно-

Как видно из этой таблицы, классические ци-

стическим фактором, определяющим увеличение

тостатики, использовавшиеся до 90-х годов, не об-

выживаемости при химиотерапии [2].

ладали выраженной активностью при НМРЛ.

Медиана выживаемости больных распростра-

В 80-е годы в практику вошли производные пла-

ненным НМРЛ, получающих комбинированную

тины (цисплатин и несколько позже карбоплатин).

химиотерапию, в 90-е годы составляла 6–8 мес и

Несмотря на относительно невысокую противоопу-

лишь 20–30% больных жили более 1 года. Эти

холевую активность этих препаратов при исполь-

скромные результаты требовали объективного

зовании в качестве монохимиотерапии при НМРЛ,

подтверждения целесообразности химиотерапии

оказалось, что применение их в составе лекарствен-

у больных с распространенным НМРЛ.

ных комбинаций позволяет не только получить кли-

Мета-анализ индивидуальных данных 1190

нический эффект (обычно частичную ремиссию) у

больных НМРЛ IIIB–IV стадии, включенных в 11

25–30% больных с распространенным НМРЛ, но и

рандомизированных исследований по сравнению

несколько увеличить их выживаемость.

результатов комбинированной химиотерапии и

В рандомизированных исследованиях было до-

наилучшей симптоматической терапии (Best

казано преимущество комбинированной химиоте-

supportive care – BSC), проведенный Коллабора-

Таблица 1

Противоопухолевая активность отдельных препаратов при НМРЛ (%)

Ãîäû

Препараты

Эффективность (%)

Äî 1980

Циклофосфан

20–23

Метотрексат

20–22

CCNU

13–17

Доксорубицин

18–20

Винкристин

15–20

Винбластин

15–18

Митомицин С

18–22

1980–1990

Цисплатин

15–20

Карбоплатин

10–17

Этопозид

15–18

ACNU

15–20

Ифосфамид

15–18

Виндезин

10–15

После 1990

Навельбин

12–40

Таксол (паклитаксел)

21–24

Таксотер (доцетаксел)

23–34

Гемцитабин (гемзар)

20–27

Иринотекан

18–32

Топотекан

20–26

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

283

Н.И. Переводчикова, А. Ф. Маренич

Practical oncology

тивной группой по изучению результатов лечения

мевает не только получение данных о его непос-

НМРЛ (NSCL CSG) [37], показал, что риск смер-

редственной эффективности (процент полных и

ти к 1-му году составил 0,73 для больных, полу-

частичных ремиссий), но и сведений о качестве

чавших химиотерапию, по сравнению с пациен-

жизни больных в процессе химиотерапии и влия-

тами на BSC. Абсолютный выигрыш выживаемо-

нии последней на выживаемость.

сти составляет 10%, медиана выживаемости боль-

Получение этих данных возможно при прове-

øå íà 6 íåä.

дении больших мультицентровых рандомизиро-

В 90-е годы в практику вошел ряд новых про-

ванных исследований с тщательной статистичес-

тивоопухолевых препаратов, активных при НМРЛ

кой обработкой полученных результатов при уче-

– навельбин (винорельбин), таксаны – таксол (пак-

те распределения прогностических факторов в

литаксел) и таксотер (доцетаксел), гемцитабин

сравниваемых группах больных.

(гемзар), ингибиторы топоизомеразы I – ириноте-

Первым из новых препаратов в клинику вошел

кан и топотекан. Их противоопухолевая актив-

винкаалкалоид навельбин, который при клиничес-

ность при НМРЛ в качестве первой и второй ли-

ких испытаниях по II фазе оказался эффективным

нии суммированы H. Hansen [17]. Приводим мо-

именно при НМРЛ и, к настоящему времени, для

дифицированную таблицу из его публикации

определенной группы больных, в частности, лиц

1998 г. (табл. 2), в которую дополнительно вклю-

пожилого возраста, является методом выбора в

чены данные об активно изучающихся в после-

связи с его хорошей переносимостью.

днее время в порядке I–III фазы при НМРЛ двух

В 1994 г. в рандомизированном исследовании

новых препаратах – оксалиплатине и новом анти-

Le Chevalier и сотр. показано преимущество ком-

метаболите МТА (multitargeted antifolate – муль-

бинации цисплатина с навельбином по сравнению

тиферментный антифолат) антифолиевом препа-

с одним навельбином и виндезином с навельби-

рате, ингибирующем несколько энзимов (тимиди-

ном при НМРЛ. Комбинация навельбина с цис-

лат cинтетазу, дигидрофосат редуктазу и глици-

платином оказалась не только статистически дос-

намид рибонуклеотид формилтрансферазу) [25].

товерно более эффективной (30% эффективности

Выраженная противоопухолевая активность

по сравнению с 14% и 19%), но и обеспечивала

навельбина, таксанов и гемцитабина, обладаю-

большую выживаемость (медиана выживаемости

щих оригинальным механизмом действия, по-

40 нед по сравнению с 32 и 31 нед) [31].

служила основанием к их интенсивному изуче-

Рандомизированное исследование по сравне-

нию при НМРЛ. Появилось множество публи-

нию комбинации навельбина с цисплатином и

каций по результатам клинического изучения

цисплатина при НМРЛ, выполненное группой

этих препаратов в моно- и полихимиотерапии с

SWOG, показало, что комбинация эффективна у

сообщениями о впечатляющих результатах [11,

26% больных (2% полных + 24% частичных ре-

12, 18, 22, 30].

миссий), в то время как один цисплатин оказался

Однако современная объективная оценка ре-

эффективным у 12% больных (частичные ремис-

зультатов применения нового препарата подразу-

сии), медиана выживаемости при использовании

Таблица 2

Новые препараты при лечении НМРЛ

Больные, не получавшие ХТ

Больные, получавшие ХТ

Препарат

Число

Число

Эффект,

Число

Число

Эффект,

исследо-

95% CI

исследо-

95% CI

больных

%

больных

%

ваний

ваний

Таксол

7

259

27

(21–33)

3

70

13

(6–23)

Таксотер

6

205

26

(19–32)

2

88

17

(7–23)

ÑÐÒ-11

3

151

36

(29–44)

2

48

6

(4–25)

(иринотекан)

Топотекан

3

115

11

(5–18)

0

–

–

–

Навельбин

3

361

20

(13–26)

3

43

5

(3–24)

Гемцитабин

5

398

21

(16–25)

1

25

32

(11–43)

Оксалиплатин

1

33

15

(9–21)

–

–

–

–

ÌÒÀ

2

75

21

(15–27)

1

67

21

(15–27)

284

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

Practical oncology

Н.И. Переводчикова, А. Ф. Маренич

комбинации составила 8 мес и 36% больных жили

В рандомизированном исследовании ECOG

более года, в то время как при монохимиотерапии

показано, что комбинация таксола с цисплати-

цисплатином эти показатели составляли 6 мес и

ном имеет преимущество перед стандартной

20% соответственно. Авторы пришли к выводу о

комбинацией цисплатина с этопозидом. Сравни-

статистически достоверном преимуществе комби-

вались 3 режима комбинированной химиотера-

нации навельбина и цисплатина, приняв ее для

ïèè:

группы SWOG в качестве стандарта для сравне-

1) цисплатин 75 мг/м2 в 1-й день + этопозид 100

íèÿ (reference regimen) [52].

ìã/ì2 â 1, 2, 3-é äíè;

Та же группа SWOG провела рандомизирован-

2) таксол 250 мг/м2 24-часовая инфузия в 1-й

ное исследование по сравнению комбинации пак-

день + цисплатин 75 мг/м2 âî 2-é äåíü + G-CSF

литаксела (таксола) в дозе 225 мг/м2 и карбопла-

5 мкг/кг с 3-го дня до восстановления показате-

тина AUC-6 1 раз в 3 нед с комбинацией навель-

лей лейкоцитов 10 000;

бин – цисплатин. Результаты (эффективность 28%

3) таксол 135 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии

и 28%, медиана выживаемости 8 и 8 мес, выжива-

в 1-й день + цисплатин 75 мг/м2 âî 2-é äåíü.

емость более 1 года 36% и 38%) были одинаковы-

Достоверно лучшие результаты были получе-

ми. Переносимость режима таксол – карбоплатин

ны при использовании комбинации таксола с цис-

была лучше, но фармакоэкономический анализ

платином по сравнению с комбинацией этопозид

показал, что стоимость лечения в этом режиме в 2

– цисплатин не только в отношении эффектив-

раза больше, чем в режиме навельбин – циспла-

ности (31% и 26% по сравнению с 12%), но, са-

òèí [24].

мое главное, выживаемость при применении так-

В 2001 г. были подведены итоги большого муль-

сола – цисплатина была достоверно выше (меди-

тицентрового исследования TAX-326, показавшие,

ана 10,3 и 9,6 по сравнению 7,4 мес, пережили

что по 2-летней выживаемости комбинация на-

1 год 40,4% и 37,3% больных по сравнению с

вельбин + цисплатин уступает комбинации таксо-

31%) [6, 24].

тера с цисплатином (табл.3) [40].

Режим таксол 135 мг/м2 в виде 24-часовой ин-

Все 3 группы были схожи по профилю токсич-

фузии + цисплатин 75 мг/м2 каждые 3 нед был из-

ности, за исключением выраженной анемии, ко-

бран группой ECOG в качестве стандартного и

торая значительно чаще отмечалась в группе с

организовано мультицентровое рандомизирован-

навельбином (2,1%, 3,9%, 9,4% циклов соответ-

ное исследование, в котором при НМРЛ сравни-

ственно) и выраженной тромбоцитопении, кото-

вались 4 режима:

рая несколько чаще отмечалась в группе 2.

1) таксол 135 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 êàæ-

Особый интерес среди новых препаратов при-

äûå 3 íåä;

влекают к себе таксаны, эффективность которых

2) таксол 225 мг/м2 + карбоплатин AUC-6 каж-

при НМРЛ составляет около 26%. Появился ряд

äûå 3 íåä;

сообщений об эффективности комбинаций, содер-

3) цисплатин 75 мг/м2 + таксотер 75 мг/м2 êàæ-

жащих таксаны, порядка 40–60%. Как обычно, в

äûå 3 íåä;

рандомизированных исследованиях эти показате-

4) цисплатин 100 мг/м2 + гемцитабин 1,0 г/м2 â

ли оказались ниже.

1, 8, 15-й дни каждые 4 нед.

Таблица 3

Рандомизированное сравнительное исследование трех режимов химиотерапии при НМРЛ III–IV стадии (ТАХ-326)

Режим лечения

Число

ÎÝ (%)

Медиана

1-летняя

2-летняя

больных

выживаемости

выживаемость

выживаемость

(ìåñ)

(%)

(%)

Таксотер 75 мг/м2

408

31,6

10,9

47

21

Цисплатин 75 мг/м2

1 ðàç â 3 íåä

Таксотер 75 мг/м2

406

23,9

9,1

38

16

Карбоплатин AUC, 6

1 ðàç â 3 íåä

Навельбин 25 мг/м2

404

24,5

10

42

14

â 1,8,15,22-å äíè

Цисплатин 100 мг/м2

в 1-й день, интервал 28 дней

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

285

Н.И. Переводчикова, А. Ф. Маренич

Practical oncology

Противоопухолевая активность и токсичность

Таксотер (доцетаксел) вошел в клиническую

этих терапевтических режимов представлены в

практику позже таксола и соответственно менее

òàáë. 4 è 5.

изучен, но его противоопухолевая активность при

При практически одинаковой эффективности

НМРЛ доказана.

изученных комбинаций, соотношение их проти-

В качестве первой линии химиотерапии его эф-

воопухолевой активности и токсичности оказалось

фективность при НМРЛ 24% (19–32), в качестве

наиболее благоприятным для комбинации таксо-

второй линии – 17%.

ла с карбоплатином, которая и была рекомендова-

В двух рандомизированных исследованиях по-

на для практического применения.

казано, что применение таксотера в дозе 75 мг/м2

В мультицентровом рандомизированном иссле-

1 раз в 3 нед у больных НМРЛ, прогрессировав-

довании EORTC сравнивалась эффективность ком-

ших на комбинированной химиотерапии с исполь-

бинации цисплатин 80 мг/м2 + тенипозид 100 мг/м2

зованием производных платины, и у ранее неле-

(в 1, 2, 3-й дни) и комбинации цисплатин 100 мг/м2

ченных больных улучшает выживаемость по срав-

+ таксол 175 мг/м2. Эффективность первой комби-

нению с использованием симптоматической тера-

нации оказалась равной 29%, второй – 47%, одна-

ïèè (BSC) [42, 49].

ко, промежуточный анализ не выявил существен-

В комбинации с цисплатином эффективность так-

ной разницы в выживаемости больных (медиана

сотера составляет, по данным различных авторов, от

для обеих групп около 9 мес) [47].

30% до 52% с медианой выживаемости 10 мес [16].

Таким образом, в рандомизированных исследо-

По небольшому опыту РОНЦ им. Н. Н. Блохи-

ваниях доказана возможность увеличения выжи-

на (25 больных НМРЛ), эффективность комбина-

ваемости больных НМРЛ при использовании ком-

ции таксотер 75 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 соста-

бинации навельбин – цисплатин, таксол – цис-

вила 37,5%, комбинации таксотер + карбоплатин

платин и таксол – карбоплатин и преимущество

(AUC-6) – 22,2%.

их перед ранее считавшейся стандартной комби-

В упомянутом выше исследовании ECOG ком-

нацией этопозид – цисплатин.

бинация, включающая таксотер с цисплатином,

Таблица 4

Эффективность комбинированной химиотерапии НМРЛ (рандомизированное исследование ECOG)

Режим

Число больных

Эффективность

Время до

Медиана

Æèëè > 1 ãîäà

(%)

прогрессирования

выживаемости

(ìåñ)

(ìåñ)

Таксол +

282

21,3

3,5

7,8

36%

цисплатин

Таксол +

272

15,3

3,3

8,2

35%

карбоплатин

Таксотер +

273

17,3

3,6

7,4

31%

цисплатин

Гемцитабин +

278

21

4,5

8,1

38%

цисплатин

Всего

1015

18,5%

3,6

7,8

33%

Таблица 5

Токсичность 4 режимов комбинированной химиотерапии (ECOG)

Режим

Нейтропения

Тромбоцитопения

Фебрильная

Токсичность

IV степени (%)

IV степени (%)

нейтропения (%)

IV степени (%)

Таксол + цисплатин

55

2

16

69

Таксол +

42

1

3

57

карбоплатин

Таксотер +

49

1

10

66

цисплатин

Гемцитабин +

37

26

4

70

цисплатин

286

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

Practical oncology

Н.И. Переводчикова, А. Ф. Маренич

оказалась близкой по эффективности к комбина-

9,1 по сравнению с 7,6 мес, выживаемость более

ции таксол – цисплатин, гемцитабин – цисплатин

1 года 39% и 28% соответственно) [45].

и таксол – карбоплатин.

В двух рандомизированных исследованиях [32,

В исследовании TAX-326 были обнаружены

38] подтверждена противоопухолевая активность

некоторые преимущества комбинации таксотер +

гемзара при НМРЛ, сопоставимая с активностью

цисплатин перед комбинацией навельбин + цис-

комбинации цисплатин + этопозид, при меньшей

платин. Изучение таксотера при НМРЛ продолжа-

токсичности (табл. 6).

ется, прич¸м активно изучаются режимы ежене-

В рамках III фазы клинических испытаний,

дельного введения этого препарата.

были проведены рандомизированные исследова-

Гемцитабин (гемзар) – новый препарат из груп-

ния по сравнительной оценке режима GP со стан-

пы антиметаболитов – привлек к себе внимание в

дартным режимом лечения ЕР (табл. 7).

связи с хорошей переносимостью и выраженной

Комбинация GP превосходила по эффективно-

противоопухолевой активностью в качестве вто-

сти комбинацию ЕР (40,6% и 21,9% соответствен-

рой линии химиотерапии при НМРЛ. Эффектив-

но, р=0,02). Большая эффективность сочеталась с

ность в качестве первой линии – 21%, второй –

достоверным увеличением времени до прогресси-

25%.

рования заболевания (6,9 мес и 4,3 мес соответ-

В двух рандомизированных исследованиях по-

ственно, р=0,01), причем, ухудшения качества

казана выраженная противоопухолевая активность

жизни не наблюдалось. Статистически достовер-

комбинации гемцитабина с цисплатином при

ной разницы в выживаемости в 2 группах отмече-

НМРЛ. При сравнении этой комбинации с одним

но не было (8,7 мес и 7,2 мес соответственно,

цисплатином эффективность комбинации оказалась

ð=0,18).

достоверно выше, чем эффективность цисплатина

Учитывая то, что не у всех больных возможно

(32% по сравнению с 10%, медиана выживаемости

использование производных платины, особый

Таблица 6

Сравнительная эффективность гемзара и комбинации этопозид + цисплатин (ЕР) у больных с НМРЛ III–IV стадии

Исследование

Режим лечения

Число больных

Ожидаемый

Медиана

Токсичность

(ìã/ì2)

эффект (%)

выживаемости

III–IV степени

Perng E. åt al.,

Гемзар 1250

25

19,2

37 íåä

Лейкопения 3,7%

1997 [38]

â 1,8,15-é äíè

Тромбоцитопения

7,4%

Цисплатин 80

25

20,8

49 íåä

Лейкопения 30,7%

â 1-é äåíü +

Тромбоцитопения

этопозид 80

7,7%

â 1,8,15-é äíè

Manegold Ñ. et al.,

Гемзар 1000

69

18,2

6,6 ìåñ

Лейкопения 4%

1997 [32]

â 1,8,15-é äíè

Тромбоцитопения

<3%

Цисплатин 100

69

5,3

7,6 ìåñ

Лейкопения 24%

â 1 äåíü +

Тромбоцитопения

этопозид 100

<3%

â 1,2,3-é äíè

Таблица 7

Сравнение эффективности комбинации гемзар + цисплатин с комбинацией EP при НМРЛ III–IV стадии

Исследование

Режим лечения

Число больных

Ожидаемый

Медиана

эффект (%)

выживаемости (мес)

Cardenal, 1999

Гемзар 1250 мг/м2 â 1,8-é äíè

69

40,6

8,7

Цисплатин 100 мг/м2 â 1-é äåíü

Öèêë 21 äåíü

Этопозид 100 мг/м2 â 1,2,3-é äíè

64

21,9

7,2

Цисплатин 100 мг/м2 â 1-é äåíü

Öèêë 21 äåíü

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

287

Н.И. Переводчикова, А. Ф. Маренич

Practical oncology

интерес вызывают комбинации, не содержащие

стандартной в Японии комбинации цисплатин +

этих препаратов.

виндезин и с иринотеканом в монорежиме. Режи-

При НМРЛ наиболее активно изучаются ком-

мы лечения и результаты представлены в табл.9.

бинации на основе гемцитабина. Опубликован ряд

Всего в исследование включены 398 больных с

сообщений по использованию комбинаций гемза-

IIIB–IV стадией НМРЛ.

ра с таксолом, гемзара с таксотером и гемзара с

Общая эффективность у больных, получавших

навельбином, общая эффективность которых ко-

иринотекан + цисплатин (43%) была выше, чем в

леблется от 22% до 46%, с медианой выживаемо-

группе виндезин + цисплатин (31%) или ириноте-

ñòè 7,5–14 ìåñ (òàáë. 8).

кан в монорежиме (21%). Вместе с тем, медиана

Наибольший опыт применения комбинаций так-

выживаемости во всех трех группах оказалась

сола и гемцитабина был сообщ¸н P. Kosmidis в

примерно одинаковой: 11,6 мес, 10,9 мес, 10,6 мес

2000 г. [26]: 169 больных НМРЛ получали комби-

соответственно. В подгруппе больных с IV стади-

нированную химиотерапию таксолом 200 мг/м2

ей заболевания выживаемость у пациентов, полу-

(3-часовая инфузия) в 1-й день + гемцитабин

чавших иринотекан с цисплатином, была несколь-

1000 ìã/ì2 в 1, 8, 15-й дни, каждые 21 день. Общая

ко выше, чем в двух других группах: 12,4 мес, 8,7

эффективность составила 28,7%. Основным побоч-

мес и 9,7 мес соответственно. Аналогичные ре-

ным эффектом была нейтропения (в том числе III–

зультаты были получены еще в одном исследова-

IV степени) у 10,5% больных.

нии по III фазе, при сравнении комбинаций ири-

Иринотекан (КАМПТО) – полусинтетическое

нотекан + цисплатин и виндезин + цисплатин [36].

производное камптотецина, ингибитор топоизоме-

Алимта (пеметрексед, МТА, LY231514) – мно-

разы I, обладает определ¸нной противоопухоле-

гоцелевой антифолат, механизм действия которо-

вой активностью при НМРЛ – порядка 11–36%, с

го заключается в нарушении метаболизма фолие-

длительностью ремиссии 2–4 мес и медианой вы-

вой кислоты за счет блокирования нескольких

живаемости – до 42 нед.

участвующих в нем ферментов – тимидилат син-

Эффективность комбинации иринотекана с цис-

тетазы [15], дегидрофолат редуктазы и глицина-

платином в ряде исследований колебалась от 33%

мид рибонуклеотидформил трансферазы [50]. В

до 52%, с медианой выживаемости от 10,2 до 12,7

результате этого нарушается синтез пуринов и

мес [20, 34, 35]. Эти данные послужили основа-

тимидина, необходимых для синтеза ДНК [48].

нием для проведения III фазы изучения комбина-

При НМРЛ проведено несколько исследований

ции иринотекан + цисплатин по сравнению со

по изучению алимты в монотерапии в качестве

Комбинация

Число больных

Ожидаемый эффект

Медиана

Ãîäû

(%)

выживаемости (мес)

Гемзар + таксол

254

22–46

7,5–14

1998–2000

Гемзар + таксотер

108

25–44

10,1–13

1998–1999

Гемзар + навельбин

234

27–46

9,0–12,1

1998–2000

Исследование

Режим лечения

Ожидаемый эффект

Медиана выживаемости

(ìã/ì2)

(%)

(ìåñ)

Masuda N., 1999 [34]

Цисплатин 80

43

11,6

â 1-é äåíü

Иринотекан 60

â 1,8,15-é äíè

Цисплатин 80

31

10,9

â 1-é äåíü

Виндезин 3

â 1,8,15-é äíè

Иринотекан 100

21

10,6

â 1,8,15-é äíè

288

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

Practical oncology

Н.И. Переводчикова, А. Ф. Маренич

первой линии лечения. Объективный эффект в

+ цисплатин + гемцитабин, навельбин + ифос-

этих исследованиях составил 14% и 23%, медиа-

фамид + гемцитабин), а также целесообразность

на времени до прогрессирования 4,5 и 3,8 мес,

последовательного применения трех наиболее ак-

медиана выживаемости 9,8 и 9,6 мес [39]. Наибо-

тивных современных противоопухолевых препа-

лее частым и серьезным видом токсичности была

ратов.

гематологическая – нейтропения III–IV степени у

Показано, что включение третьего препарата в

27–36% больных. Кожная сыпь III–IV степени на-

оптимальные двойные комбинации существенно

блюдалась у 32–39% больных, ее удавалось купи-

повышает токсичность терапевтического режима.

ровать и предупреждать назначением дексамета-

Исследуется противоопухолевая активность

зона. Другие виды токсичности – стоматит, диа-

комбинаций, не содержащих производные плати-

рея, рвота. Как показали исследования с другими

ны (гемцитабин + навельбин, таксотер + навель-

антифолатами, транзиторное повышение транс-

бин, таксол + гемцитабин, таксотер + иринотекан,

аминаз являлось характерным и не лимитирующим.

таксол + навельбин, гемцитабин + топотекан).

Для изучения комбинации алимта + цисплатин

Показана возможность их использования в случае

по II фазе был предложен режим – алимта 500 мг/

невозможности применения платиносодержащих

ì2 в 1-й день, цисплатин 75 мг/м2 â 1-é äåíü ñ èí-

комбинаций. Интересным подходом является по-

тервалом в 21 день [39]. В исследование включен

пытка применения таксанов в новом еженедель-

31 больной IIIB и IV стадии НМРЛ. Эффектив-

ном режиме монохимиотерапии [25].

ность лечения составила 42%.

В табл. 10 приведены наиболее популярные со-

На сегодняшний день можно считать доказан-

временные режимы комбинированной химиотера-

ной эффективность при НМРЛ новых комбинаций

ïèè ÍÌÐË.

таксол – карбоплатин, таксол – цисплатин, таксо-

тер – цисплатин, навельбин – цисплатин, гемци-

Вторая линия химиотерапии при НМРЛ

табин – цисплатин. Однако вопрос о выборе оп-

Если в начале 90-х годов дискутабельным ос-

тимального режима остается открытым.

тавался вопрос о первой линии химиотерапии

По-видимому, может быть использована любая

НМРЛ – обсуждался вопрос целесообразно ли

из этих комбинаций и выбор терапевтической так-

проводить е¸, или следует ограничиться симпто-

тики для каждого конкретного больного опреде-

матической терапией, то в настоящее время, когда

ляется возможной переносимостью.

необходимость использования химиотерапии при

В ряде текущих исследований изучается целе-

НМРЛ доказана, на повестке дня стоит вопрос о

сообразность применения при НМРЛ тройных

химиотерапии второй линии у больных с первич-

комбинаций (таксол + карбоплатин + гемцитабин,

ной и вторичной резистентностью к химиотера-

таксотер + карбоплатин + гемцитабин, навельбин

ïèè.

Таблица 10

Наиболее часто используемые режимы комбинированной химиотерапии НМРЛ

Режим

Схема лечения

Этопозид

120 ìã/ì2 â 1, 3, 5-é äíè

Цисплатин

80 ìã/ì2 â 1-é äåíü

1 ðàç â 3 íåä

Таксол

175 ìã/ì2 в течение 3 ч – 1-й день

Цисплатин

80 ìã/ì2 â/â

1 ðàç â 3 íåä

Таксол

175 ìã/ì2 в течение 3 ч – 1-й день

Карбоплатин

AUC-6 â/â â 1-é äåíü

1 ðàç â 3 íåä

Навельбин

25 ìã/ì2 1 ðàç â 7 äíåé – 3 íåä

Цисплатин

80 ìã/ì2 â 1-é äåíü

1 ðàç â 4 íåä

Гемзар

1000 ìã/ì2 1 ðàç â 7 äíåé – 3 íåä

Цисплатин

80 ìã/ì2 1 ðàç â 4 íåä

Таксотер

75 ìã/ì2 â 1-é äåíü

Цисплатин

75 ìã/ì2 в 1-й день, интервал 3 нед

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

289

Н.И. Переводчикова, А. Ф. Маренич

Practical oncology

Даже при использовании лучших современных

Химиотерапия при местно-

терапевтических режимов при НМРЛ, через оп-

распространенном раке легкого

редел¸нный срок возникает прогрессирование

Платиносодержащие режимы комбинированной

процесса и вста¸т вопрос – исчерпаны ли возмож-

химиотерапии, разработанные в процессе лечения

ности химиотерапии. В этом отношении весьма

больных с распространенным НМРЛ, при мест-

показательны результаты исследования по приме-

нораспространенном НМРЛ используются в соче-

нению таксотера у больных НМРЛ, ранее полу-

тании с лучевой терапией.

чавших цисплатиносодержащие режимы [8, 27],

Мета-анализ индивидуальных данных 11 ран-

показавшие, что использование этого препарата

домизированных исследований показал, что ис-

достоверно улучшает качество жизни.

пользование платиносодержащих комбинаций в

Монохимиотерапия таксотером в дозе 75 мг/м2

сочетании с облучением на 10% снижает риск

1 раз в 3 нед в настоящее время считается стан-

смерти у больных НМРЛ по сравнению с одной

дартом второй линии химиотерапии НМРЛ [51].

лучевой терапией [2].

Использование таксотера в еженедельном режи-

На 35-й сессии ASCO в 1999 г. W.Curran четко

ме по эффективности сопоставимо с тр¸хнедель-

сформулировал положение, что при местнорасп-

ными режимами и отличается лучшей переноси-

ространенном НМРЛ (стадии IIIA и IIIB) у боль-

мостью [4, 14, 51].

ных в хорошем общем состоянии без выраженно-

Низкодозовый еженедельный режим таксола

го падения массы тела использование комбиниро-

(таксол 80 мг/м2 еженедельно, 6 нед) позволил по-

ванной платиносодержащей химиотерапии в со-

лучить частичный эффект у 17% больных и стаби-

четании с облучением имеет преимущество перед

лизацию у 43% больных, получавших в качестве

чисто лучевой терапией [9]. К настоящему време-

первой линии лечения таксотер с цисплатином.

ни это подтверждено 5 крупными мультицентро-

Таксол, использованный в тех же дозах без пере-

выми рандомизированными исследованиями, по-

рывов, оказался эффективным у 29% больных (5,2%

казавшими статистически достоверное улучшение

полных эффектов), стабилизация имела место у 42%

выживаемости при использовании химиолучевой

больных (медиана выживаемости – 40 нед). Токсич-

терапии по сравнению с чисто лучевой терапией

ности III–IV степени – не отмечено [23].

[10, 21, 29, 46, 47].

В рандомизированном исследовании P. Blay и

Эффективным оказалось использование комбини-

соавт. [5] эффективность таксотера и таксола в

рованной химиотерапии, включающей производные

качестве второй линии химиотерапии (у больных,

платины в плане неоадъювантной предоперацион-

прогрессирующих после химиотерапии с исполь-

ной химиотерапии у больных НМРЛ IIIа стадии.

зованием производных платины, но без таксанов)

Как известно, больные НМРЛ с метастазами в

оказалась одинаковой.

медиастинальные лимфатические узлы (N2) име-

Гемзар в качестве второй линии (после химио-

ют 5-летнюю послеоперационную выживаемость

терапии с включением таксанов) эффективен у

около 2%. Предоперационная (неоадъювантная)

26% больных [43].

химиотерапия, как было показано в рандомизиро-

Анализ результатов лечения 800 больных III–

ванных исследованиях, более чем в 3 раза увели-

IV стадии НМРЛ, получавших, как минимум,

чивает выживаемость больных, получивших пе-

две линии химиотерапии: 1-я – платиносодер-

ред операцией 3 курса платиносодержащей ком-

жащие режимы, 2-я – большей частью таксо-

бинированной химиотерапии, по сравнению с кон-

тер (60,5%)), 3-я – гемзар, показал, что эффек-

трольной группой, подвергшейся лишь операции

тивность первой линии была 20,9%, второй –

(òàáë. 11) [41, 44].

16,3%, третьей – 2,3%, четвертой линии –

В ряде исследований показано, что предопера-

объективных эффектов не было. Контроль за

ционная химиолучевая терапия позволяет переве-

ростом опухоли снижался с 62,8% в первой

сти больных НМРЛ IIIA–IIIB стадией в операбель-

линии до 21,4% в четвертой линии. Общая вы-

ное состояние и существенно улучшить их выжи-

живаемость с момента установки диагноза со-

ваемость [3].

ставила 16,4 мес, 1-летняя – 81,2%, 2-летняя –

Результаты многочисленных исследований по

18,7%. Медиана выживаемости от последних

неоадъювантной химиотерапии и химиолучевой

линий лечения (III и IV) была 4 мес и 2,3 мес

терапии, выполненных в 90-х годах в США и стра-

соответственно [33].

нах Западной Европы, позволяют считать исполь-

В целом, следует признать целесообразность

зование этих методов апробированным компонен-

использования химиотерапии второй линии и даже

том комплексного лечения больных НМРЛ.

возможность применения химиотерапии третьей

Можно надеяться, что использование новых

линии при НМРЛ в случае, если состояние боль-

более активных терапевтических режимов позво-

ного не препятствует е¸ проведению.

лит улучшить полученные на сегодня результаты.

290

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

Practical oncology

Н.И. Переводчикова, А. Ф. Маренич

Предопе-

Выживаемость

Автор

Лечебная тактика

Число

Химио-

Эффект

рационная

медиана

больных

терапия

%

лучевая

2 ãîäà

5 ëåò

терапия

(ìåñ)

Roth J.A. et. al.,

Химиотерапия +

28

ÑÅÐ õ 3

39

66 Ãð

64

60%

40%

1994 [44]

операция

Операция

32

–

–

66 Ãð

11

25%

18%

Rosell R. et al,

Химиотерапия +

30

MIP õ 3

60

50 Ãð

26

25%

13%

1994 [44]

операция

Операция

30

–

–

50 Ãð

8

8%

0

Мишень

Препараты

Рецепторы эпидермального фактора

Cetuximab (C225, Erbitux) {I–II}

роста EGFR

Erlotinib (OSI-774, CP-358 774 – Tarceva) {I–II}

Cefitinib (ZD 1839, Iressa) {III}

CI-1033 {I}, GW-2016 {I}

Рецепты васкулярного

Semaxinib (SU 5416); Avastin {II}

эндотелиального роста VEGF

Онкогены семейства RAS

Ингибитор фарнезилтрансферазы

Zarnestra (R 115 777) {I–II}

Lonafarnib (SCH66336) {I–I}

Протеинкиназа С-альфа

Антисмысловые нуклеотиды

ISIS 3521 {I–II–III}; PKS 412 {I}

Метаболизм эйкозаноидов

Ингибитор COX2 Celecoxib {I–II}

(циклооксигеназа 2)

Exisulunid (sulindac sulfone) {I-II}

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

291