5 курс / Онкология / Перспективные_методы_лечения_раздел_1

236

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

Practical oncology

С.А.Тюляндин

крипции. Активация определенных факторов

ков-переносчиков сигналов [2]. Таким образом,

транскрипции приводит к производству опреде-

несмотря на связывание с лигандом и димериза-

ленных белковых молекул как ответ на сигнал из

цию РЭФР, на уровне ТКС прерывается передача

внешней среды. Известно, что РЭФР играет клю-

сигнала к факторам транскрипции. Показано, что

чевую роль в регуляции процессов клеточного де-

Иресса избирательно связывается с ТКС РЭФР и

ления и естественной смерти клетки, миграции и

не обладает значительным ингибирующим эффек-

метастазирования, ангиогенеза. РЭФР присутству-

том на ТКС других рецепторов. В эксперименталь-

ет в нормальных или избыточных количествах на

ных моделях обработка опухолевых клеток с на-

поверхности опухолевых клеток многих видов, в

личием РЭФР на поверхности клеточной мембра-

том числе при немелкоклеточном раке легкого

ны Ирессой приводило к остановке клеточного

(НМРЛ), раке молочной железы (РМЖ), плоско-

деления, усилению апоптоза, снижению подвиж-

клеточном раке головы и шеи (ПРГШ), желудка,

ности клеток. В опытах на бестимусных мышах

пищевода, предстательной железы, мочевого пу-

лечение Ирессой сопровождалось торможением и

зыря, поджелудочной железы, яичника, колорек-

регрессией пересаженных человеческих опухолей.

тальном раке и т.д [23]. Высокая экспрессия РЭФР

Показано, что Иресса потенциирует эффект совре-

коррелирует с запущенностью опухолевого процес-

менных противоопухолевых препаратов и лучевой

са, резистентностью к проводимой лекарственной

терапии. При приеме внутрь примерно 50% при-

(гормонотерапия, химиотерапия) и лучевой тера-

нятой дозы препарата всасывается в кровь. При

пии и при некоторых опухолях является прогнос-

ежедневном длительном однократном приеме

тически неблагоприятным фактором. Все вышеска-

Ирессы в дозе 50–700 мг в крови создается посто-

занное позволило считать РЭФР привлекательной

янная концентрация препарата без признаков ку-

мишенью для противоопухолевой терапии.

мулятивной токсичности. Проведенные лабора-

Выключение функции рецептора можно достиг-

торные и клинические исследования показали, что

нуть за счет блокирования экстрацеллюлярной

не имеет смысла использование Ирессы в дозе

части рецептора моноклональными антителами

выше 500 мг ежедневно. Доза 250–500 мг хорошо

или ингибирования активности ТКC. Для дости-

сочетается с одновременным проведением химио-

жения первой задачи были созданы моноклональ-

терапии. Первые клинические результаты проде-

ные антитела цетуксимаб (С-225), способные ин-

монстрировали возможность достижения противо-

гибировать непосредственно РЭФР. Для ингиби-

опухолевого эффекта у больных немелкоклеточным

рования активных центров фосфорилирования

раком легкого (НМРЛ) и плоскоклеточным раком

ТКC РЭФР созданы препараты – гифитиниб (ZD

головы и шеи (ПРГШ) и его отсутствие при лече-

1839, Иресса) и эрлотиниб (OSI-774, Тарцева), по

нии больных раком почки.

своему химическому строению принадлежащие к

Иресса подробно изучалась у больных диссе-

анилинохиназолинам. Ингибитором TKC рецеп-

минированным НМРЛ с прогрессированием бо-

торов с-kit (steel factor), рецептора к фактору рос-

лезни после ранее проведенной стандартной хи-

та, выделенного из тромбоцитов (PDGF) и химер-

миотерапии. В исследование IDEAL-1 включались

ного белка р210BCR-ABL, является препарат имати-

пациенты, получившие, как минимум, одну линию

ниб мизелат (STI 571, Гливек).

химиотерапии, а в IDEAL-2 – после двух линий

[9, 18]. При этом первая линия обязательно долж-

Гифитиниб (ZD 1839, Иресса)

на была включать производные платины, а вторая

Механизм действия Ирессы, как впрочем и це-

– доцетаксел. В обоих исследованиях пациенты

туксимаба, основан на их способности конку-

рандомизировались на два дозовых режима Ирес-

рентно связываться с активными точками ТКС, где

сы: 250 мг или 500 мг ежедневно. Ирессу прини-

происходит процесс фосфорилирования, и, тем

мали до признаков прогрессирования или токсич-

самым, препятствовать фосфорилированию бел-

ности. Результаты представлены в табл. 1.

Таблица 1

Иресса у ранее леченных больных НМРЛ: исследования IDEAL-1, IDEAL-2

IDEAL-1

IDEAL-2

250 ìã

500 ìã

250 ìã

500 ìã

Число пациентов

105

105

102

114

Симптоматический эффект

40 %

37 %

43 %

35 %

Объективный эффект

18 %

19 %

12 %

9 %

Медиана выживаемости

7,6 ìåñ

7,9 ìåñ

6,5 ìåñ

5,9 ìåñ

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

237

С.А.Тюляндин

Practical oncology

Иресса продемонстрировала выраженную про-

склероз, легочную недостаточность, что может

тивоопухолевую активность независимо от при-

быть причиной смерти у отдельных больных.

нимаемой дозы препарата и гистологического

Высокая эффективность и низкая токсичность

строения опухоли. Частота объективного эффек-

Ирессы при лечении больных НМРЛ послужили

та в качестве второй-третьей линии составила

основанием для проведения рандомизированных

19% (IDEAL-1), а в третьей-четвертой – 9–12%

исследований. Дизайн данных исследований пред-

(IDEAL-2). Уместно напомнить, что частота

ставлен на рисунке. В исследовании INTACT-1 в

объективного эффекта доцетаксела при проведе-

качестве химиотерапии использовалась комбина-

нии второй линии химиотерапии составила 7,5%

ция цисплатина и гемцитабина, в исследовании

при медиане продолжительности жизни около

INTACT-2 комбинация карбоплатина и паклитак-

6 мес. Важным преимуществом Ирессы являет-

села. На конгрессе ESMO в октябре 2002 г. были

ся высокая частота симптоматического улучше-

представлены предварительные результаты этих

ния на фоне лечения препаратом, которое насту-

исследований. Добавление Ирессы к проводимой

пает уже в первые дни приема. Улучшение со-

химиотерапии не привело к улучшению результа-

стояния в первые дни лечения является косвен-

тов химиотерапии, что явилось полной неожидан-

ным свидетельством того, что у больного будет

ностью после столь интересных результатов, по-

достигнут объективный эффект или стабилиза-

лученных при назначении только Ирессы [10,15].

ция от приема препарата. Основными проявле-

Одни объясняют неудачу Ирессы при одновремен-

ниями токсичности Ирессы является кожная сыпь

ном назначении с химиопрепаратами тем фактом, что

и зуд, диарея, которые носят умеренный харак-

Иресса оказывает свой эффект только на пролифери-

тер (I–II степени) и не препятствуют проведению

рующие клетки опухоли. При одновременном назна-

лечения. Очевидно, что суточная доза 250 мг яв-

чениипротивоопухолевыепрепаратыподавляютпро-

ляется вполне адекватной с точки зрения проти-

лиферацию опухолевых клеток, не оставляя мише-

воопухолевого эффекта, повышение дозы до 500

ней для Ирессы. Другие выдвигают предположение

мг приводило лишь к большей токсичности, не

о значении степени экспрессии РЭФР для реализа-

отражаясь на эффективности.

ции противоопухолевого эффекта. В исследованиях

Данные исследования подтвердили, что блока-

INTACT-1иINTACT-2Ирессаназначаласьвсемболь-

да ТКС РЭФР может привести к регрессии опухо-

ным, независимо от наличия или отсутствия экспрес-

ли и к быстрому уменьшению симптомов заболе-

сии РЭФР в опухолевых клетках. Сегодня нет дан-

вания. Полученные результаты уже сегодня могут

ных, свидетельствующих о важности экспрессии

служить основанием рекомендовать назначение

РЭФР для реализации противоопухолевого эффекта

Ирессы у больных НМРЛ с прогрессированием

Ирессы. Вместе с тем известно, что эффективность

после первой линии химиотерапии вместо более

трастузумаба (Герцептина) напрямую зависит от сте-

токсичного доцетаксела. Следует обратить внима-

пениэкспрессииHER2.Проводимыйвнастоящеевре-

ние на появившиеся сообщения, что длительный

мяанализэффективностиИрессыиэкспрессииРЭФР

прием Ирессы может обусловливать развитие ин-

у больных НМРЛ, включенных в исследование

терстициальной пневмонии с исходом в пневмо-

INTACT-1 и INTACT-2, позволит уточнить насколь-

238

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

Practical oncology

С.А.Тюляндин

Иматиниб мизелат (STI 571, Гливек)

ко важна степень экспрессии РЭФР для реализации

противоопухолевого эффекта препарата.

Другим ингибитором тирозинкиназной актив-

ности многих рецепторов является Гливек. Из-

Эрлотиниб (OSI-774, Тарцева)

начально было показано, что Гливек ингибиру-

Тарцева обладает большой избирательностью

ет тирозинкиназную активность химерного бел-

при связывании с ТКС РЭФР, что приводит к тор-

ка, продукта химерного гена BCR/ABL [19]. Этот

можению опухолевого роста ксенографтов опухо-

химерный ген образуется на коротком плече фи-

лей человека, пересаженных бестимусным мышам

ладельфийской хромосомы в результате транс-

[2]. При сравнении биопсий до и после лечения

локации части гена ABL c 9 на 22 хромосому у

Тарцевой в клетках таких опухолей отмечается

больных хроническим миелоидным лейкозом

60% уменьшение фосфорилирования РЭФР и от-

(ХМЛ). Образовавшийся химерный ген

сутствие фосфорилирования AКТ – одного их бел-

ответственен за продукцию химерного белка

ков-переносчиков сигнала. Тарцева усиливает про-

ð210BCR/ABL, обладающего тирозинкиназной ак-

тивоопухолевый эффект таких препаратов, как

тивностью и наличие которого в цитоплазме со-

цисплатин, доксорубицин и гемцитабин. Препа-

провождается усилением пролиферативной спо-

рат назначается перорально и при дозе 100 мг в

собности клетки за счет активации ras-MAPK

крови достигается эффективная биологическая

сигнального пути. Гливек способен связывать-

доза 500 нг/мл. Первые проведенные клиничес-

ся с активным центром тирозинкиназы ABL и

кие исследования продемонстрировали возмож-

блокировать передачу внутриклеточного сигна-

ность достижения эффекта при назначении Тар-

ла. В эксперименте Гливек подавлял in vitro про-

цевы у больных ПРГШ, раком яичников, НМРЛ,

лиферацию клеточных линий, экспрессирующих

ранее получавших химиотерапию (табл. 2). В на-

BCR/ABL, ингибировал колониеобразование

стоящее время проводятся испытания по II фазе у

бластных клеток, полученных от больных ХМЛ.

больных раком желудка, молочной железы, шей-

Первоначально Гливек был изучен в качестве

ки матки, эндометрия, толстой кишки. Также в

второй линии химиотерапии на всех этапах ле-

рамках рандомизированных исследований изуча-

чения ХМЛ: хронической, акселерации и блас-

ется целесообразность монотерапии Тарцевой

тного криза. Результаты лечения приведены в

больных с резистентным НМРЛ или в комбина-

табл. 3 и свидетельствуют о высокой эффектив-

ции с гемцитабином у больных раком поджелу-

ности препарата на всех этапах развития этого

дочной железы.

заболевания [17, 24, 26].

Таблица 2

Эффективность клинического применения Тарцевы

Автор

Ôàçà

Вид опухоли

Лечение

Эффект

Hidalgo M., 2001 [13]

I

Солидные опухоли

Тарцева

×Ð/ÌÝ =2/16 (13%)

Senzer N., 2001 [25]

II

Рецидивы ПРГШ

Тарцева

×Ð = 10/78 (13%)

Ñò.= 23/78 (29%)

Finkler N., 2001 [7]

II

Рак яичников

Тарцева

×Ð = 3/30 (10%)

Ñò.=15/30 (50%)

Perez-Soler R., 2001

II

ÍÌÐË

Тарцева

×Ð = 6/56 (11%)

[21]

Ñò.=19/56 (44%)

Forouzesh B., 2002 [8]

I

Солидные опухоли

Тарцева + доцетаксел

ÌÝ/Ñò.=7/16 (44%)

Эффект от проводимой терапии

Хроническая фаза

Фаза акселерации

Бластный криз

Число больных

454

181

229

Полная гематологическая ремиссия

95%

34%

8%

Полная цитогенетическая ремиссия

41%

17%

7%

Общая выживаемость

Не достигнута

Не достигнута

6,9 ìåñ

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

239

С.А.Тюляндин

Practical oncology

Данные исследования послужили основанием

Частота серьезной гематологической токсично-

для проведения рандомизированного клиническо-

сти (III–IV степени) составила 2% и была одина-

го испытания у больных в хронической фазе ХМЛ,

ковой в обеих группах. Вместе с тем, у больных,

наличием филадельфийской хромосомы и числом

получавших интерферон и цитозинарабинозид,

бластов в периферической крови менее 15% в те-

чаще наблюдали гриппоподобный синдром и сла-

чение 6 мес [6]. В исследование включены 1106

бость, что послужило причиной отмены лечения

больных, которым назначали либо интерферон в

у 23% пациентов. На основании полученных пред-

äîçå 5 ìëí. Åä/ì2 ежедневно совместно с цитози-

варительных результатов было сделано предложе-

нарабинозидом в дозе 20 мг/м2 ежедневно 10 дней

ние считать Гливек стандартной терапией первой

каждый месяц или Гливек 400 мг ежедневно. Дозу

линии больных ХМЛ, хотя продолжающееся на-

Гливека разрешалось увеличивать до 600 и 800 мг

блюдение за больными, включенными в исследо-

в случае отсутствия полной гематологической ре-

вание, позволит более определенно судить о пре-

миссии в течение 3 мес или полной цитогенети-

имуществах лечения Гливеком.

ческой ремиссии в течение 12 мес. Разрешалось

Одновременно было показано, что Гливек спо-

перекрестное лечение в случае отсутствия эффекта

собен ингибировать ТКЦ и других рецепторов, в

на начальную терапию. Критериями эффективно-

частности, С-KIT (steel factor) и рецептора к фак-

сти служили время до прогрессирования, а также

тору роста, выделенного из тромбоцитов (PDGF).

частота гематологической и цитогенетической ре-

Целый ряд опухолевых клеток экспрессируют на

миссии, продолжительность жизни. При среднем

своей поверхности вышеуказанные рецепторы [20].

сроке наблюдения 14 мес 90% больных продол-

Наиболее успешным представляется опыт ис-

жали прием Гливека, в то время как только 30%

пользования Гливека при лечении больных гаст-

больных продолжали терапию интерфероном и ци-

роинтестинальными стромальными опухолями

тозинарабинозидом. Другие результаты терапии

(ГИСТ). ГИСТ относятся к мезенхимальным

представлены в табл. 4 и свидетельствуют о пре-

опухолям желудка или кишечника. Ранее эти опу-

имуществе Гливека перед стандартным лечени-

холи диагностировали как лейомиомы или лейо-

ем с включением интерферона и цитозинараби-

миосаркомы [20]. Отличием ГИСТ от истинных

нозида.

лейомиосарком является наличие экспрессии C-

Таблица 4

Предварительные результаты лечения Гливеком и интерфероном

в сочетании с цитозинарабинозидом больных ХМЛ [6]

Результаты терапии

Гливек

Интерферон + цитозинарабинозид

Число больных

553

553

Полная цитогенетическая ремиссия (0% Ph+)

375 (68%)

41 (7%)

Частичная цитогенетическая ремиссия (1% to 35% Ph+)

82 (15%)

71 (13%)

1-годичная частота полных и частичных

84%

30%

цитогенетических ремиссий

1-годичная частота полных гематологических ремиссий

96%

67%

1-годичная выживаемость без признаков прогрессии

97%

80,3%

Таблица 5

Опухоли с экспрессией рецепторов C-KIT и PDGF [20]

Опухоли, экспрессирующие C-KIT

Опухоли, экспрессирующие рецептор PDGF

Гастроинтестинальные стромальные опухоли

Хронический миеломоноцитарный лейкоз

Мелкоклеточный рак легкого

Глиомы

Нейробластома

Рак предстательной железы

Острый миелоидный лейкоз

Другие солидные опухоли (рак молочной железы,

яичников, толстой кишки)

Злокачественные лимфомы

Костные метастазы

240

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

Practical oncology

С.А.Тюляндин

KIT (CD117) на поверхности опухолевой клет-

Гливек был назначен больным мелкоклеточным

ки, определяемой гистоиммунохимически. Счи-

раком легкого, при котором, по данным литерату-

тается, что ГИСТ происходят из клеток Каджа-

ры, частота экспрессии C-KIT (CD117) составля-

ла, которые регулируют перистальтику желудка

ет 50–70%. В исследование были включены 19

и кишечника. ГИСТ относятся к опухолям, рези-

больных, 9 из которых ранее не получали химио-

стентным к современным противоопухолевым

терапию. Не было достигнуто ни одного объек-

препаратам и лучевой терапии. Хирургический

тивного ответа. При изучении опухолевых блоков

метод до последнего времени считался един-

лишь у 4 (21 %) иммуногистохимически была об-

ственным способом их лечения. 5-летняя выжи-

наружена экспрессия C-KIT [14]. Таким образом,

ваемость составляет, по данным различных ав-

продолжается поиск опухолей, чувствительных к

торов, 35–60%. Основной причиной смерти яв-

назначению Гливека.

ляется развитие печеночных и внутрибрюшин-

ных метастазов.

Ингибиторы фарнезилтрансферазы

Первоначально Гливек в дозе 400–1000 мг еже-

Сигнал от рецепторов РЭФР передается на мо-

дневно был назначен 36 больным ГИСТ [29].

лекулы-переносчики сигнала, среди которых важ-

Объективный эффект был отмечен у 29 (81%)

ную роль играют белки семейства RAS. RAS при-

больных. Рекомендуемая доза Гливека состави-

надлежит к большому семейству G-белков, уча-

ла 400 мг 2 раза в день. При среднем сроке на-

ствующих в передаче внутриклеточного сигнала

блюдения 11 мес 29 больных продолжают прием

от рецептора к ядру [22]. Универсальным свой-

препарата и у 18 (50%) сохраняется частичная

ством G-белков является их способность фосфо-

регрессия. Основными побочными эффектами

рилироваться, превращаясь в активный комплекс

были слабость (30%), тошнота (25%), отеки

G-белок–гуанинтрифосфат. Отдавая гуанинтри-

(25%), кожная сыпь (22%) и одышка (9%). Ток-

фосфат в процессе фосфорилирования после-

сичность от приема Гливека у большинства боль-

дующих белковых молекул, участвующих в пере-

ных была минимальной, а развитие противоопу-

даче сигнала, RAS переходит в неактивное состо-

холевого эффекта наблюдали уже в первые дни

яние, соединяясь с гуаниндифосфатом. В опухо-

приема препарата.

левых клетках часто встречается точечная мута-

В другом исследовании Гливек в дозе 400 или

ция гена RAS, в результате которой мутированный

600 мг в день был назначен 147 больным ГИСТ,

белок RAS утрачивает способность диссоциации

большинство из которых ранее получали химио-

с гуанинтрифосфатом и постоянно находится в ак-

терапию. Частота частичных регрессий состави-

тивированном состоянии, имитируя и передавая

ла 54%, и еще у 28% больных наблюдали мини-

стимулирующие к пролиферации сигналы. Все это

мальный эффект или стабилизацию заболевания.

послужило основанием считать белок RAS в ка-

При минимальном сроке наблюдения 6 мес боль-

честве перспективной мишени для прерывания

шинство больных продолжают лечение без при-

пролиферативного сигнала, идущего от рецепто-

знаков прогрессирования [30]. На основании по-

ров с тирозинкиназной активностью, включая

лученных данных в настоящее время проводится

РЭФР. Известно, что белок RAS для выполнения

рандомизированное исследование, в котором боль-

своей функции должен приобрести соответству-

ные ГИСТ получают Гливек в дозе 400 мг или 800

ющую пространственную структуру и прикре-

мг в день с целью определения оптимальной с точ-

питься к внутренней поверхности мембраны. Для

ки зрения эффективности и токсичности дозы пре-

этого с помощью фермента фарнезилтрансфера-

парата. Если данное исследование подтвердит ра-

зы происходит присоединение 15 фарнезиловых

нее установленный факт эффективности Гливека,

групп на CООН-окончание белка. Без фарнелиза-

то данный препарат будет рекомендован в каче-

ции RAS не способен фосфорилироваться и пере-

стве стандартной терапии больных ГИСТ.

давать сигналы от рецептора к ядру клетки [14].

Имеются первые сообщения использования

Были разработаны ингибиторы фарнезилтрансфе-

Гливека и при других опухолях, часто экспресси-

разы, которые на экспериментальных моделях по-

рующих либо C-KIT, либо рецептор PDGF. В ис-

казали способность специфично блокировать фун-

следовании EORTC Гливек в дозе 800 мг ежеднев-

кцию RAS-белка, что приводило к торможению

но был назначен 23 больным саркомами мягких

опухолевого роста. В настоящее время препараты

тканей с прогрессированием на фоне проведения

из этой группы, к которым относятся L778,123,

химиотерапии. Объективный эффект не был заре-

SCH66336 (Сарасар), R115777 (Зарнестра) и BMS-

гистрирован ни в одном случае, а стабилизация

214662, проходят I–III фазу клинических испыта-

заболевания наблюдалась у 30% больных. В дан-

íèé.

ной группе не определялась экспрессия C-KIT

Вместе с тем, при проведении эксперименталь-

либо рецептора PDGF [16].

ных работ было показано, что ингибиторы фарне-

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

241

С.А.Тюляндин

Practical oncology

зилтрансферазы не в равной степени блокируют

ной гематологической ремиссией у 2 (13%) из 16

фарнелизацию различных представителей RAS-

больных. Первые результаты стимулируют даль-

белков. В частности, белок K-RAS в 10–30 раз ме-

нейшее изучение значения ингибиторов фарнезил-

нее чувствителен к ингибированию фарнезилтран-

трансферазы в первую очередь у больных острым

сферазой по сравнению с белком H-RAS. Однако

миелоидным лейкозом, ХМЛ и миелодиспласти-

именно ген K-RAS наиболее часто подвергается му-

ческим синдромом.

тации в опухолях человека. Возможно, отсутстви-

ем селективности первых созданных ингибиторов

Антисмысловая терапия

фарнезилтрансферазы объясняют недостаточную

Для синтеза любого белка в клетке требуется

клиническую эффективность препаратов этого

создание информационной РНК (и-РНК), с кото-

класса. Сегодня известны результаты двух рандо-

рой происходит считывание на рибосоме и в пос-

мизированных исследований по применению Зар-

ледующем построение белковой молекулы.

нестры при лечении больных диссеминированным

и-РНК представляет собой участок одной из цепи

колоректальным раком и распространенным раком

ДНК, содержащий информацию о строении бел-

поджелудочной железы [5, 28]. Больным колорек-

ка в виде уникальной последовательности нук-

тальным раком назначали постоянный прием Зар-

леотидов. Теоретически, высокая избиратель-

нестры в случае прогрессии после двух линий хи-

ность противоопухолевой терапии может быть

миотерапии. Контрольная группа получала плаце-

основана на уникальности нуклеотидного кода

бо. Данные свидетельствуют, что прием Зарнест-

и-РНК. Если синтезировать последовательность

ры не приводит к увеличению продолжительности

нуклеотидов, комплементарную определенному

жизни этой тяжелой группы пациентов по сравне-

участку и-РНК, то происходит их соединение и

нию с плацебо.

образование на этом участке и-РНК двухцепоч-

Больным распространенным раком поджелудоч-

ного фрагмента. Это приводит к нарушению

ной железы проводили химиотерапию первой ли-

структуры и-РНК, необходимой для синтеза бел-

нии гемцитабином. На этом фоне одна половина

ка, и, как следствие, ингибирование синтеза оп-

больных поручала Зарнестру, а другая – плацебо.

ределенного белка, обеспечивающего жизнедея-

Добавление Зарнестры не улучшило результаты

тельность опухолевой клетки. При этом участок

химиотерапии. Вместе с тем, при проведении

и-РНК, который является прототипом для созда-

I фазы клинических испытаний препаратов Зар-

ния нуклеотидной последовательности,

нестра, Сарасар и других были отмечены отдель-

называется смысловым, а созданная комплемен-

ные случаи частичных регрессий у больных раз-

тарная последовательность олигонуклеотидов –

личными солидными опухолями, включая НМРЛ,

антисмысловой. Последовательность из 12–20

колоректальный рак, и другими опухолями.

нуклеотидов является уникальной и неповтори-

Перспективы ингибиторов фарнезилтрансфера-

мой и этим самым достигается высочайшая спе-

зы при лечении солидных опухолей пока остают-

цифичность предложенного метода [27].

ся неясными и связаны, в первую очередь, с раз-

Между тем, на пути этого простого и элегант-

работкой более селективных препаратов, способ-

ного подхода стоят огромные технические труд-

ных ингибировать фарнелизацию всего семейства

ности. Самая главная, как предохранить антисмыс-

мутированных белков RAS. Более оптимистичны-

ловой олигонуклеотид, который при введении его

ми представляются результаты применения

в кровеносное русло должен попасть сначала в

ингибиторов фарнезилтрансферазы у больных ге-

клетку, а затем и в клеточное ядро, от разрушения

мобластозами [4].

внутриклеточными нуклеазами. Изменение хими-

При проведении I фазы клинических испыта-

ческой структуры антисмыслового олигонуклео-

ний Зарнестры частичные или полные гематоло-

тида (например, замена кислорода на серу в фос-

гические ремиссии отмечены у 8 (32%) больных с

форной кислоте, связывающей нуклеиновое осно-

рецидивами острого миелоидного лейкоза и у 2

вание и рибозу) приводит к повышению устойчи-

из 3 больных с бластным кризом ХМЛ. При про-

вости к нуклеазам, но одновременно ухудшает

ведении II фазы у больных ХМЛ гематологичес-

растворимость созданного олигонуклеотида. Кро-

кие ремиссии отмечены у 6 из 10 больных в хро-

ме того, было показано, что внутривенное введе-

нической фазе и у 1 из 5 больных в фазе акселера-

ние олигонуклеотидов способно стимулировать

ции. Ни у одного больного ХМЛ с наличием

иммунную систему и являться причиной разви-

бластного криза не отмечено улучшения состоя-

тия аллергических реакций.

ния на фоне приема Зарнестры. Наконец, у боль-

В настоящее время создано несколько олигонук-

ных с миелодиспластическим синдромом лечение

леотидов, нарушающих синтез белков, играющих

Зарнестрой сопровождалось развитием гематоло-

ключевую роль в регуляции апоптоза, передаче внут-

гических ремиссий у 6 (33%) из 18 больных и пол-

риклеточных сигналов, транскрипции ДНК (табл. 6).

242

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

Practical oncology

С.А.Тюляндин

Таблица 6

Мишени антисмысловых олигонуклеотидов [27]

Мишень

Функция мишени

Олигонуклеотид

Фаза клинического

изучения

BCL2

Ингибитор апоптоза

G3139

III

Протеинкиназа С

Внутриклеточныйкиназный рецептор,

ISIS 3521

III

участвующий в передаче пролиферативных

сигналов

RAF

Серин/треонинкиназа, участвует в передаче

ISIS 5132

II

пролиферативных сигналов

H-RAS

Белок-переносчик внутриклеточных сигналов

ISIS 2503

II

C-MYB

Контроль клеточного цикла

LR301

II

Метилтрансфераза

Инактивирует гены-супрессоры

MG 98

II

Протеинкиназа A

Промотор клеточной пролиферации

GEM 231

I

Bcl2 является мощным ингибитором апоптоза

раком предстательной железы, раком молочной

и экспрессия гена BCL2 наблюдается в клетках

железы и шейки матки.

многих злокачественных опухолей, включая

Другой мишенью для антисмысловой терапии

В-клеточную лимфому, меланому, рак легкого.

является

протеинкиназа С-альфа (PKC). PKC яв-

G3139 – олигонуклеотид, состоящий из 18 нукле-

ляются основными внутриклеточными рецептора-

отидов, комплементарных к первым 6 кодонам и-

ми, участвующими в передаче пролиферативных

РНК BCL2. В экспериментальных моделях была

сигналов. ISIS 3521– олигонуклеотид, состоящий

продемонстрирована способность G3139 ингиби-

из 20 нуклеотидных последовательностей, комп-

ровать синтез BCL2 в опухолевых клетках, что

лементарно связывается с и-РНК PKC, что сопро-

приводило к регрессии опухоли. При проведении

вождается торможением роста эксперименталь-

I фазы клинических испытаний G3139 была на-

ных опухолей. Препарат вводится в виде внутри-

значена в виде 14-дневной постоянной подкожной

венной постоянной инфузии в течение 21 дня, и

инфузии 21 больному с BCL2-позитивными неход-

основными побочными эффектами являются сла-

жкинскими лимфомами, резистентными к проти-

бость и тромбоцитопения. Противоопухолевый

воопухолевым препаратам. Не отмечено серьез-

эффект продолжительностью до 11 мес наблюда-

ной системной токсичности. Полная регрессия

ли у 3 из 4 больных раком яичников. ISIS 3521

опухоли отмечена у 1 больного и еще у 2 зафикси-

совместно с паклитакселом использовали для ле-

рован минимальный эффект. Экспрессия ВCL2

чения 24 больных НМРЛ. Частота объективного

снижалась в среднем на 24% у 6 из 16 больных. В

эффекта составила 46%, 1-годичная выживаемость

настоящее время проводится II фаза изучения

78%, а средняя продолжительность жизни 18 мес,

G3139 совместно с химиотерапией у больных с

что существенно контрастирует со средней про-

рецидивами неходжкинских лимфом.

должительностью жизни 7–9 мес при проведении

G3139 совместно с дакарбазином была изучена

химиотерапии у этой категории больных. В насто-

у 14 больных диссеминированной меланомой.

ящее время проводится рандомизированное иссле-

Повторные биопсии опухоли до и на фоне лече-

дование, в котором больные НМРЛ получают пак-

ния показали снижение экспрессии ВCL2 в опу-

литаксел отдельно или в сочетании с ISIS 3521.

холевых клетках примерно на 40% и активацией

апоптоза в опухоли. Противоопухолевый эффект

Ингибиторы циклинзависимых киназ

отмечен у 6 их 14 больных, а средняя продолжи-

Итогом передачи пролиферативного сигнала от

тельность жизни всех пациентов составила более

рецептора в клеточное ядро является вступление

12 мес. Учитывая, что средняя продолжительность

опухолевой клетки в процесс клеточного цикла,

жизни больных диссеминированной меланомой

оканчивающегося делением и образованием двух

составляет 6–9 мес, полученные результаты по-

дочерних клеток. Клеточный цикл строго регули-

служили основанием для проведения рандомизи-

руется. С одной стороны, он стимулируется на

рованного исследования, в котором больные ме-

различных этапах комплексом циклинов и циклин-

ланомой получает дакарбазин отдельно или в со-

зависимых киназ, активность которых резко воз-

четании с G3139. Комбинация G3139 и доцетак-

растает после получения пролиферативного сиг-

села изучается у больных гормонорезистентным

нала от рецептора. С другой стороны, существу-

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

243

С.А.Тюляндин

Practical oncology

ют белки-регуляторы, способные затормозить про-

сигналов от рецептора до ядра. За рамками оста-

цесс деления на любом этапе клеточного цикла. К

лись работы по разработке и применению протео-

ним относятся белки семейства p21WAF1/CIP1/SD11,

сомных ингибиторов, ингибиторов диацетилазы

p27KIP1 и р57, а также семейства гена p16 [1, 25].

гистонов, аналогов рапамицина, блокирующих пе-

Известно, что в подавляющем большинстве опу-

редачу сигналов по PI3K/AKT сигнальному пути и

холевых клеток наблюдается повышенная актив-

т.д. Следует подчеркнуть, что уже первый опыт кли-

ность циклинов и циклинзависимых киназ, и, на-

нического применения препаратов, направленных

оборот, снижение активности белков-ингибиторов

на прерывание внутриклеточных сигналов, пока-

клеточного цикла, что облегчает опухолевой клет-

зал, что специфическое блокирование функции бел-

ке процесс бесконтрольной пролиферации. В этой

ка-мишени, участвующего в передаче сигнала, спо-

связи не вызывает сомнений перспективность раз-

собно вызывать торможение и даже регрессию опу-

работки препаратов, способных уменьшать актив-

холевого роста. Учитывая минимальную токсич-

ность циклинов и их киназ. Такие препараты со-

ность ингибиторов передачи внутриклеточных сиг-

зданы и один из них – флавопиридол – проходит

налов и синергизм с существующими противоопу-

клинические испытания. Флавопиридол – полу-

холевыми препаратами, изучается возможность их

синтетический флавоноид растительного алкалои-

совместного применения с современными проти-

да рохитукина. Он способен ингибировать актив-

воопухолевыми препаратами. Не менее интерес-

ность циклинзависимой киназы 1, 2, 4 и 6, что

ным представляется совместное назначение не-

блокирует переход клетки из фазы G1 â S è èç ôàçû

скольких ингибиторов, направленных на одновре-

G2 непосредственно в митоз. Это приводит к тор-

менное подавление функции нескольких ключевых

можению роста опухоли, усилению процессов

белков, участвующих в регуляции клеточного цик-

дифференцировки опухолевых клеток и апопто-

ла опухолевой клетки. Важнейшим условием эф-

за. Отмечен синергизм цитостатического действия

фективности применения ингибиторов передачи

флавопиридола и цитотоксического действия со-

внутриклеточных сигналов является определение

временных противоопухолевых препаратов, на-

показаний к их назначению. Вероятно, это не мо-

пример цисплатина, особенно когда флавопири-

жет быть просто диагноз или сведения о морфоло-

дол назначался первым. Проведена I фаза клини-

гии опухоли. Необходимо у каждого конкретного

ческих испытаний 72-часовых инфузий препара-

больного знать, какие сигнальные пути, какие кон-

та, определившая, что дозолимитирующей токсич-

кретно белки играют ключевую роль в регуляции

ностью является диарея. Отмечены отдельные

пролиферации, инвазии и метастазировании, что-

противоопухолевые эффекты у больных раком

бы на основании этого выбрать препарат или ком-

почки и желудка. Учитывая, что флавопиридол не

бинацию препаратов, способных эффективно бло-

приводит к немедленной гибели опухолевой клет-

кировать передачу внутриклеточного сигнала. Опыт

ки, а лишь тормозит процесс пролиферации, в

неудач использования новых противоопухолевых

проводящихся в настоящее время исследованиях

препаратов, ставящих целью «поразить» ту или

флавопиридол применяется совместно с противо-

иную молекулярную мишень, во многом объясня-

опухолевыми препаратами. Данные исследования

ется отсутствием селекции больных для лечения

должны ответить на вопрос, способно ли добав-

на основании индивидуальных особенностей фун-

ление флавопиридола улучшить результаты суще-

кционирования опухолевой клетки. Современные

ствующих химиотерапевтических режимов.

технологии анализа строения ДНК, активности ге-

нов и клеточных белков уже завтра придут в кли-

Заключение

нику и сделают назначение ингибиторов передачи

В одной работе невозможно рассмотреть все про-

внутриклеточных сигналов осмысленным. Есть все

водимые в настоящее время исследования по раз-

основания надеяться, что это, наряду с разработ-

работке эффективных лекарственных препаратов,

кой более совершенных препаратов, значительно

в основе механизма действия которых лежит их спо-

повысит эффективность противоопухолевой тера-

собность прерывать прохождение внутриклеточных

ïèè.

244

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

Practical oncology

С.А.Тюляндин

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

245