следует рассматривать как геохимические источники канцерогенов. Однако неизвестно, будет ли учтено это обстоятельство при освоении новых месторождений в Кузбассе.
Наиболее яркий пример образования канцерогенов в живой природе - это афлатоксины, история открытия которых напоминает детектив. В 1961 г. агенты Скотланд-Ярда были привлечены к выяснению причин загадочной “икс-болезни” и гибели индюшек в связи с большим материальным уроном. В это же время таможенные службы на границе Калифорнии и Орегона конфисковали партию искусственно выращенной форели, у многих рыб был обнаружен рак печени. В результате тщательного расследования удалось установить, что причиной “икс-болезни” индюшек и опухолей у форели являются афлатоксины - продукты жизнедеятельности плесневого грибка Aspergillus. Он поселяется на злаках, хлопковом семени, арахисе, входящих в состав кормов для животных. Позднее эпидемиологическими исследованиями было установлено, что афлатоксины индуцируют рак и у человека, прежде всего у населения ряда африканских стран и Юго-Восточной Азии.
Опухолеродными свойствами обладает и папоротник-орляк, вызывающий рак мочевого пузыря у крупного рогатого скота и опухоли кишечника у лабораторных животных. Хотя конкретный канцероген в папоротнике не идентифицирован, обращает на себя внимание высокая частота опухолей желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря у жителей Японии и Северного Уэльса, которые широко потребляют в пищу молодые побеги папоротника.
В 1968 г. на Окинаве и в 1980 г. на Гавайях была зарегистрирована чесотка пловцов. Выяснилось, что ее причина - некоторые виды синезеленых водорослей. Позднее из них были выведены альготоксины, которые как оказалось обладают выраженной способностью усиливать действие канцерогенов, т.е. обладают промоторной активностью. Т.к. синезеленые водоросли служат пищей морским животным, которые в свою очередь служат пищей человеку, не исключена причинная роль альготоксинов в развитии новообразований у людей.
К естественным канцерогенным факторам относятся радиоактивные элементы. Это хорошо известно всем. Но не следует забывать о том, что жизнь на Земле возникла и развивалась в постоянном присутствии ионизирующей радиации. Радиоактивный фон является необходимым фактором эволюции и условием для существования современных форм жизни, в том числе и человека. И только избыточные количества радиации связаны с канцерогенным риском. Еще знаменитый врач средневековья
9
Парацельс отметил высокую частоту рака легких у рабочих рудников Шнееберга. И лишь гораздо позже была установлена причина - экспозиция к радону, который является естественным источником радиации.
Загрязнение биосферы искусственно созданными канцерогенами началось примерно 500 тыс. лет назад, когда первобытные люди научились добывать и использовать огонь для приготовления пищи. За прошедшие полмиллиона лет количество искусственных КГ увеличивалось очень медленно. И лишь полтора столетия назад обстановка существенно изменилась. Началась новая эра целенаправленного синтеза органических веществ. Химическая нагрузка на биосферу резко возросла вследствие лавинообразного расширения ассортимента предметов повседневного пользования, интенсификации технологических процессов, увеличения отходов промышленности, производства все новых удобрений, пищевых добавок, лекарственных препаратов, косметических средств и т.д. Общее количество различных соединений, введенных в среду обитания человека приближается к 10 млн. Из них около 70 тыс. постоянно используются людьми. И всего лишь 837 изучены на предмет КГ опасности для человека. Т.е. число неисследованных факторов в сотни и тысячи раз больше, чем исследованных. Сейчас невозможно даже представить объем и стоимость необходимой работы по определению КГ опасности оставшихся миллионов уже известных химических соединений и тех, которые еще будут синтезированы в будущем. По всей вероятности, эта задача вообще неосуществима.
При этом расширяется не только ассортимент загрязнителей окружающей среды, но и география загрязнения. Еще несколько десятилетий назад на планете существовали районы, где население не соприкасалось с синтетическими химическими соединениями. Сегодня загрязнение природной среды приняло глобальный характер. Так, например, пестициды обнаружены даже в Антарктиде.
Основными источниками загрязнения КГ гидросферы Земли являются сточные воды промышленных предприятий, коммунальные и бытовые стоки, выбросы двигателей судов, захоронение радиоактивных контейнеров, разливы нефти при аварии танкеров или ее добычи в прибрежной зоне. В загрязнении атмосферы главную роль играют автотранспорт, предприятия топливно-энергетического комплекса и металлургии.
Наиболее демонстративны печально известные примеры химических катастроф. Так, пожар на складе швейцарской фирмы “Сандоз” в 1986 г. привел к смыву в Рейн более 30 тонн токсических веществ (пести-
10
циды, ртуть). А ряд западногерманских фирм “под шумок” смыл в Рейн и свои отходы (и среди них дихлорфенол, диоксины, метанол, хлорбензол).
Другой пример - использование средств ведения химической войны. Армия США во Вьетнаме широко использовала гербициды, в частности известный “Орандж Эйджент”. В его состав входит тетрахлордибензодиоксин, признанный экспертами МАИР в 1997 г., как явный КГ для человека. Войска союзников в 1945-1947 гг. затопили в Балтийском море сотни тысяч тонн трофейных германских боеприпасов, среди которых табун, люизит, фосген, зарин, иприт. Металлическая упаковка боеприпасов имеет срок годности 60-70 лет. Если содержимое этих емкостей попадет в воду одновременно, гибель всего живого в Балтийском море неминуема. Но и постепенное заражение моря будет сопровождаться вымиранием гидробионтов и населения прибрежных районов от хронических отравлений и злокачественных опухолей. А сейчас ни для кого не секрет, что практически во всех морях, омывающих Россию, захоронены ядовитые вещества и отработанные ядерные реакторы.
И все же химические катастрофы и военные операции носят экстремальный характер. Гораздо опаснее постоянное воздействие КГ.
По данным Государственного комитета по охране окружающей среды Кемеровской области со сточными водами в водоемы Кузбасса ежегодно сбрасывается более 600 тыс. тонн загрязняющих веществ. Из них доля топливно-энергетического комплекса составляет 45%, коммунального хозяйства - 26%, химической промышленности - 9% и металлургической - 6%. Более 500 млн. куб. метров промышленных стоков сбрасывается ежегодно в поверхностные водоисточники или на рельеф местности без какой-либо очистки.
Ежегодный выброс загрязняющих веществ в атмосферу Кемеровской области от стационарных и передвижных источников, включая автомобильный и железнодорожный транспорт, превышает 1 250 тыс. тонн. Из них доля металлургической промышленности составляет 44%, топливноэнергетического комплекса - 34%, передвижных источников - 17% от суммы выбросов. Это официальные данные, которые не учитывают неконтролируемых залповых выбросов. Но даже при этом на каждого жителя Кузбасса ежегодно приходится более 6 центнеров вредных для здоро-
11
вья веществ в промышленных и коммунальных выбросах. Стоит ли удивляться росту онкологической заболеваемости?
Большую роль в КГ нагрузке на человека играет жилище. Более 80% времени человек проводит в помещении. Концентрация загрязнителей внутри жилых помещений обычно выше, чем снаружи. В воздухе это может быть 100 кратное превышение. Среди 1000 идентифицированных в воздухе жилища химических и биологических агентов есть и безусловно КГ для человека.
КГ составляющая загрязнителей из разных источников существенно различается по составу и количеству. Это необходимо учитывать при оценке КГ нагрузки на население для принятия адекватных мер по первичной профилактике рака.
Нельзя забывать и о том, что наряду с промышленными и коммунальными отходами некоторые КГ специально производятся в огромных количествах. В Западной Европе ежегодно расходуется 1 млн. тонн асбеста (безусловный КГ для человека) Производство бензола, вызывающего у людей лейкозы, составляет ежегодно 12 млн. тонн.
Перечень источников КГ можно продолжать и дальше, и мы еще вернемся к этому в представлении классификации КГ.
Классификация канцерогенов
Существуют различные классификации КГ, которые широко используются как в теоретических исследованиях, так и в практической деятельности онкологов. КГ можно рассматривать по источникам их происхождения: природные и антропогенные. Но это разделение весьма условно. Например ПАУ являются не только продуктами вулканической и геохимической активности, но и генерируются в широких масштабах современной промышленностью. Столь же условно и разделение КГ на химические, физические и биологические.
Что такое асбест - химическое соединение или физический агент? Афлатоксины - типичный биологический фактор или же действует по всем правилам химического канцерогенеза?
Наиболее часто химические КГ систематизируют по их структуре. Но и эта классификация далека от совершенства, т.к. не все вещества одной структурной группы обладают канцерогенностью.
12
Наиболее удобна в практическом плане классификация МАИР. Критический анализ эпидемиологических, экспериментальных и т.н. вспомогательных или “поддерживающих” данных позволил ранжировать
837изученных факторов на 4 группы.
К1 группе отнесены факторы, для которых КГ опасность по отношению к человеку безусловно доказана. В перечне этой группы - 74 наименования. Она включает в себя 18 химических соединений, 9 хронических инфекций, 13 индустриальных процессов, 4 рода бытовых привычек, 6 факторов - это пыли и минеральные волокна, 4 - пищевые продукты и пищевые контаминанты и 20 - медицинские препараты и методы лечения.
2 группа по степени доказательства на основе эпидемиологических, экспериментальных данных и результатов краткосрочных тестов разделена на подгруппы 2А и 2Б. К подгруппе 2А (57 факторов вероятно КГ для человека) отнесены агенты, имеющие ограниченные доказательства канцерогенности для человека и убедительные для животных. К подгруппе 2Б (225 факторов возможно КГ для человека) отнесены агенты, имеющие ограниченные или неадекватные доказательства канцерогенности для человека при отсутствии убедительных свидетельств в опытах на животных.
В группу 3 входит 480 наименований факторов, неклассифицируемых в отношении канцерогенности для человека.
4 группа - вероятно неканцерогенные для человека. По оценке МАИР к ним пока относится только капролактам.
Важно отметить два обстоятельства. Во-первых, оценка канцерогенности того или иного агента для человека может измениться по мере накопления новых данных. Во-вторых, многие страны составляют свои национальные перечни КГ, которые в деталях могут не совпадают со спискам МАИР.
С 01.02.97 г. в РФ введен “Перечень веществ, продуктов, производственных процессов, бытовых и природных факторов, КГ для человека”. В отличие от списка МАИР в него вошли 3,4-бензо(а)пирен (БП) (группа 2А классификации МАИР); технический 1-нафтиламин, содержащий более 0,1% 2-нафтиламина; медеплавильная промышленность; производство технического углерода, угольных и графитовых изделий.
13
Лекция 2. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
БЕЗУСЛОВНЫХ КГ ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА (группа 1)
В начале международного перечня факторов, для которых канцерогенная опасность по отношению к человеку безусловно доказана, стоят отдельные химические вещества и их соединения.
1.4-Аминобифенил. Орган-мишень - мочевой пузырь. До 1955 г. использовался в промышленности в качестве антиоксиданта. Встречается
ввиде примеси в анилине и дифениламине. Содержится в табачном дыме.
2.Бензидин. Орган-мишень - мочевой пузырь. Во многих странах производство прекращено, в СССР - с 1988 г. Но есть сведения, что на его основе изготовляется 250 наименований красителей. Бензидин и его соли применяются в производстве резины, пластмассы, клеев, печатании ценных бумаг, в лабораторных исследованиях скрытой крови, для определения никотина.
3.Бензол. Мишень - кроветворная система (преимущественно миелоидные лейкозы). Является естественным компонентом нефти (1 - 4%). Широко используется в нефтехимических и химико-фармацевтических производствах, при синтезе пластмасс, ионообменных смол, лаков и красок. Основной антропогенный источник - автомобильные выбросы в атмосферу. Одни только страны Европейского Сообщества “поставляют” этим путем свыше 170 тыс. тонн бензола ежегодно. Содержится в табачном дыме, загрязняет пищевые продукты и питьевую воду.
4.Бериллий и его соединения. Мишень - легкие. Металлический бериллий широко используется в ядерных реакторах, в производстве рентгеновских трубок, специальных стекол, электронике, турбо- и ракетостроении, авиакосмической технике. Источники загрязнения окружающей среды: выветривание и вымывание из природных залежей, сжигание угля и нефти, выхлопные газы автотранспорта, промышленные объекты, вырабатывающие или использующие бериллий или его соединения.
5.Бис(хлорметил)эфир и технический хлорметиловый эфир. Мишень - легкие (преимущественно мелкоклеточный рак). В свободном виде первое соединение в природе не встречается, второе - в небольших количествах. Т.к. хлорметиловый эфир содержит от 1 до 7% примеси бис(хлорметил)эфира, канцерогенный эффект этих агентов разделить невозможно. Они производятся в небольших количествах для лабораторных исследований и применяются в синтезе ряда органических соединений и производстве ионообменных смол.
14
6.Винилхлорид (хлорэтилен). Мишень - печень и кровеносные сосуды (ангиосаркомы печени); вероятно - гепатоцеллюлярный рак, опухоли мозга, легких, лимфатической и кровеносной систем. Имеются сведения о повышенной частоте спонтанных абортов у жен рабочих винилхлоридных производств и о высоком уровне врожденных уродств у детей, чьи родители проживали в непосредственной близости от фабрик по производству поливинилхлорида (ПВХ). В свободной форме в природе не встречается. Основное применение - производство ПВХ и сополимерных смол. ПВХ широко используется в строительной и упаковочной индустрии, для изготовления труб и шлангов, изоляционных и медицинских материалов. Загрязнение окружающей среды винилхлоридом (более 200 тыс. тонн/год) происходит вследствие выбросов в виде паров и сточных вод предприятий оргсинтеза. Выбросы винилхлорида при производстве ПВХ составляют 0,1
-0,5 кг/тонну. И кроме того - за счет высвобождения незаполимеризовавшегося мономера, термоутилизации изделий из ПВХ, потерь при производстве, транспортировке и хранении. Попадание в пищу происходит в основном за счет выделения мономера из упаковочного ПВХ - материала. Содержится в сигаретах.
7.Горчичный газ (сернистый иприт). Боевое отравляющее вещество. В годы первой мировой войны Германия произвела 7,5 тыс. тонн, в 1917 г. в битве на Ипре использовано 125 тонн горчичного газа (погибло 2229 английских и 348 французских солдат). Применялся во время войны в Албании в 1935 г. и в войне между Ираком и Ираном. Вызывает опухоли глотки, гортани, легких у рабочих по производству иприта и лиц, подвергшихся его воздействию.
8.Кадмий и его соединения. Мишени - легкие и предстательная железа. Широко применяется для изготовления стержней атомных реакторов, в гальванотехнике в качестве антикоррозийных и декоративных покрытий, производстве никель-кадмиевых аккумуляторов. Используется как стабилизатор поливинилхлорида, пигмента в стекле и пластмассах и т.д. Источники загрязнения окружающей среды: производство цветных металлов, сжигание твердых отходов, угля, сточные воды горнометаллургических комбинатов, производство минеральных удобрений, красителей и т.д. Мировое производство - 20 тыс. тонн. В атмосферу ежегодно попадает 7700 тонн в результате деятельности человека. Только в Балтийское море попадает ежегодно 200 тонн кадмия. Он хорошо аккумулируется в животных и растительных организмах. Выводится очень медленно, период полувыведения - 19 лет.
15
9.Каменноугольные пеки. Мишень - кожа, легкие, мочевой пузырь (вероятно: гортань, полость рта, желудок, кроветворная система). Представляют собой сложные смеси ароматических и гетероциклических соединений, сажистых образований, механических примесей угля и кокса. Получаются при перегонке каменноугольной смолы, пиролизе нефти, дерева, торфа. Используется в алюминиевой промышленности, в получении изоляционных материалов, пластмассы, брикетированного угля, дорожного дегтя и т.д.
10.Каменноугольные смолы. Мишень - кожа, легкие (вероятно: мочевой пузырь, почки, желудочно-кишечный тракт, кроветворная система). Представляют собой сложные смеси органических соединений, среди которых - ароматические углеводороды, фенолы, гетероциклические вещества, содержащие серу, кислород, азот. Являются побочными продуктами сухой перегонки или коксования угля. Служат сырьем для производства нафталина, фенола, крезолов, пеков, вяжущих материалов для дорожных работ. Используются в сталелитейном производстве, а также как основа мазей для лечения псориаза, нейродермита, атопического дерматита.
11.Минеральные масла (неочищенные). Мишень - кожа (вероятно: легкие и мочевой пузырь). Сложная группа смазочных продуктов, которые образуются в различных процессах перегонки сырой нефти. Используются как смазочные материалы. Опасны для рабочих, связанных с их производством и применением в тонкопрядильном производстве, при механической обработке металлов (токарные станки и сверлильные аппараты), в производстве джута. Интенсивное движение рабочих частей станков и машин способствуют превращению масел в аэрозоли и обеспечивает ингаляционный путь поражения организма.
12.Мышьяк и его соединения. Мишени - легкие, кожа; вероятно - система кроветворения (лейкозы, миеломы), толстая кишка. Разнообразные соединения мышьяка широко применяются в сельском хозяйстве как пестициды и гербициды, в медицине и ветеринарии, стекольной, керамической, текстильной и кожевенной промышленности, электронике, в производстве красителей, Ежегодно в мире производится более 60 тыс. тонн мышьяка. Антропогенные источники: добыча и переработка мышьяковистых руд, пиррометаллургия, сжигание каменного угля, сланцев нефти, торфа, а также производство и использование суперфосфатов, содержащих мышьяк ядохимикатов, медицинских препаратов и антисептиков.
13.2-нафтиламин. Мишень - мочевой пузырь. В ряде стран производство запрещено, в СССР - в 1951 г. Но он еще применяется как промежуточный продукт для получения красителей. Является примесью
16
(0,5-10%) не КГ технического 1-нафтиламина, который применяется гораздо шире в производстве красителей, пигментов, гербицидов, антиоксидантов. Может загрязнять сточные воды анилинокрасочных предприятий, обнаруживается в каменноугольной смоле, дымах отопительных систем, в сигаретах.
14.Никель и его соединения. Мишень - носоглотка и легкие. Применяется в сплавах с хромом, медью, железом. Используется в химической промышленности как катализатор многих реакций: в производстве аккумуляторов, в гальванотехнике, керамической промышленности, очистке нефти, порошковой металлургии. Основные источники загрязнения: отходы, воздушные выбросы, стоки предприятий горнорудной промышленности, цветной металлургии, металлообработки, автотранспорт.
15.Сланцевые масла. Мишень - кожа: вероятно - толстая кишка. Получают в результате пиролиза масляных сланцев - осадочных пород, содержащих минеральные компоненты и кераген, а также органический азот и мышьяк. КГ-опасны производство масел и применение их в текстильной промышленности.
16.2,3,7,8 - тетрахлордибензо-р-диоксин (ТСДД). Диоксины не производятся промышленно. Образуются при синтезе химических веществ: гексахлорофена, хлорфенолов, гексахлорбензола, гербицидов на основе хлордифениловых эфиров, красителей и пигментов, при отбеливании целлюлозы. Образуются при сжигании муниципальных и больничных отходов, осадков сточных вод, поливинилхлорида, угля, торфа и древесины, автогорючего. Химически чрезвычайно инертные. Основной путь перемещения в природе: источник, воздух, почва, растения, молочный скот, молочные продукты, человек, грудное молоко, новорожденный ребенок. Поражение у рабочих хлорных производств и у населения в результате аварий: раки легких, желудка, простаты, кишечника, саркомы мягких тканей, лейкозы, рак носовой полости, лимфомы, рак молочной железы, миеломная болезнь.
17.Хром шестивалентный и его соединения. Рак легкого (преобладает мелкоклеточный); вероятно - опухоли ЖКТ и предстательной железы. Основной источник - антропогенный: производство феррохромовых сплавов и лигированной стали, нагревательных элементов электрических цепей, огнеупорных кирпичей, хромовой кислоты и хроматов, применяемых для синтеза красителей, дубильных веществ.
18.Этиленоксид. Лимфолейкозы и неходжкинские лимфомы, вероятно - рак желудка. Производится в промышленных масштабах и применяется в синтезе поверхностно-активных веществ этиленгликолей, как
17
стерилизационный агент в медицине. Обнаружен в выбросах химических производств, выхлопных газах (бензиновых и дизельных), пищевых продуктах и табачном дыме.
Эксперты МАИР на основании эпидемиологических исследований выделяют среди КГ факторов группу хронических инфекций, несмотря на то, что механизмы канцерогенеза при этих инфекциях не вполне ясны, и не все инфекционные агенты имеют в природе иных хозяев кроме человека, что исключает постановку экспериментов.
19.Helicobacter pylori признана существенным фактором риска развития рака желудка. Инфицирование происходит через употребление загрязненных продуктов питания и питьевой воды, второй путь передачи - оральный.
20.Shistosoma haematobium (трематодный червь) поселяется в кровеносных сосудах мочевого пузыря млекопитающих и птиц, инфицированность взаимосвязанна с высоким уровнем заболеваемости раком мочевого пузыря. Инфекции, вызванные другими видами Shistosoma отнесены
кгруппам 2Б и 3 по КГ опасности. Путь заражения водный. Основной ареал загрязнения - Африка, Центральная и Южная Америка, страны Средиземноморья, юго-восточная Азия, Западно-Тихоокеанский регион и Турция.
21.Opistorchis viverrini (печеночная двуустка) вызывает хроническое инфицирование желчных путей и поджелудочной железы у человека и ряда других млекопитающих, употребляющих рыбу. Риску заражения и возникновения первичного рака печени и желчных протоков подвержено население России, стран Юго-восточной Азии и некоторых стран Восточной Европы.
22.Вирус гепатита В (ДНК содержащий HBV).
23.Вирус гепатита С (РНК содержащий HCV).
Взаимосвязаны с возникновением первичного гепатоцеллюлярного рака печени.
24. Вирус иммунодефицита человека. HIV - 1 - безусловный КГ для человека (саркома Капоши, неходжкинские лимфомы). HIV - 2 относится к группе 2Б. Формы саркомы Капоши: классическая, впервые описана в 1872 у пожилого мужского населения Средиземноморья и Восточной Европы. Позже описаны: эндемическая форма, не только у мужчин, но и у детей в Центральной Африке (до 20% всех ЗНО в этом регионе); третья форма (1960-70 гг.) у пациентов трансплантационных клиник с длительно подавленным иммунитетом; четвертая - обнаружена в начале 1980 гг. в США у больных СПИДом.
18