5 курс / Онкология / Перспективные_методы_лечения_раздел_10

НОВЫЕ

ПОДДЕРЖИВАЮЩИЕ

СРЕДСТВА

(ПРОТИВОРВОТНЫЕ,

Санкт-Петербургская

БИСФОСФОНАТЫ,

последипломного

КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЕ

медицинская академия

образования,

ФАКТОРЫ)

Санкт-Петербург

М.М. Константинова

Наряду с традиционными

Наряду с традиционными методами противоопухолевого лечения

методами

в клинической онкологии все более прочные позиции занимает под-

противоопухолевого лечения

держивающая терапия, позволяющая не только предупредить или

в клинической онкологии все

уменьшить проявления нежелательных побочных эффектов лекар-

более прочные позиции

ственной и лучевой терапии, но и в значительной степени умень-

занимает поддерживающая

шить степень проявления тяжелых осложнений, обусловленных рас-

терапия, позволяющая не

пространенным опухолевым процессом и, тем самым, повысить ка-

только предупредить или

чество жизни больных.

уменьшить проявления

нежелательных побочных

Лекарственные средства, используемые для купирования

эффектов лекарственной и

лучевой терапии, но и в

индуцируемой химиотерапией и лучевой терапией

значительной степени

тошноты и рвоты

уменьшить степень

I. Антагонисты рецепторов серотонина (5-НТ3 ):

проявления тяжелых

Индуцированные химиотерапией тошнота и рвота многими больны-

осложнений, обусловленных

ми воспринимаются как наиболее тяжелые побочные реакции цитоста-

распространенным

тического лечения. Неконтролируемые тошнота и рвота не только ухуд-

опухолевым процессом и,

шают качество жизни больных, вызывая тяжелый физиологический и

тем самым, повысить

психологический дискомфорт, но и приводят к серьезным последстви-

качество жизни больных.

ям, как для больного, так и для медицинского персонала.

Целью адекватного антиэметического лечения тошноты и рвоты, ин-

дуцированной химиотерапией или лучевой терапией, является:

– предупреждение развития и купирование острой тошноты и рвоты,

– предупреждение развития и купирование отсроченной тошноты и

рвоты,

– предупреждение формирования рефлекторной предварительной

рвоты.

Патогенез индуцированной химиотерапией тошноты и рвоты сло-

жен и до настоящего времени окончательно не установлен. Известно,

рвотный рефлекс вызывается посредством возбуждения рвотного цент-

ра сигналами, которые поступают из хеморецептортриггерной зоны, рас-

положенной в стволе головного мозга, хромаффинной ткани желудоч-

но-кишечного тракта и кортикальных центров. Передача нервных им-

пульсов осуществляется нейротрансмиттерами – допамином, серото-

нином, гистамином, норадреналином, нейрокинином и другими субстан-

циями, которые, взаимодействуя с соответствующими рецепторами и

реализуют рвотный рефлекс.

Препараты, используемые для профилактики и купирования инду-

цированной химиотерапией тошноты и рвоты, относятся к различным

фармакологическим группам (табл. 1).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

309

М.М. Константинова

Practical oncology

Таблица 1

Трансмиттер передачи нервных

Фармакологическая группа

Лекарственные препараты

импульсов

Допамин

Антагонисты рецепторов допамина (D2):

Фенотиазины

Прохлорперазин, тиэтилперазин,

этаперазин, хлорпромазин

Бутерофеноны

Галоперидол, дроперидол

Замещенные бензамиды

Метоклопрамид, домперидон

Серотонин

Антагонисты рецепторов серотонина (5-НТ3):

Трописетрон (Navoban)

Гранисетрон (Kitril)

Ондансетрон (Zofran)

Субстанция Р (нейропептид)

Антагонисты рецепторов нейрокинина (NK-1)

L-754,030

CJ-11,974

MK-0869

Гистамин

Антигистаминные препараты

Норадреналин и другие субстанции

Прочие препараты

В настоящее время очевидно, что механизм воз-

по степени антагонизма в отношении 5-НТ3 рецеп-

никновения индуцированной химиотерапией ост-

торов, обладает большей селективностью и взаи-

рой, отсроченной и рефлекторной, предупрежда-

модействует с 5-НТ3 рецепторами, в то время как

ющей тошноты и рвоты различен.

ондансетрон и трописетрон обладают сродством

Предполагают, что ведущая роль в качестве

и к другим рецепторам, включая 5-НТ1à, 5-ÍÒ1â,

медиатора рвотного рефлекса при возникновении

5-ÍÒ1ñ, 5-ÍÒ2, α

1, α 2 и β адренергическими, допа-

острой тошноты и рвоты принадлежит серотони-

миновыми D2, µ

-опиоидными или бензодиазепи-

ну. В результате проведения цитостатической хи-

новыми, κ - и δ -рецепторам [2, 3, 4, 6, 9, 11, 15].

миотерапии происходит высвобождение серотони-

Обладая высоким сродством к 5-НТ3 рецепторам

на (5-гидрокситриптамина, или 5-НТ) из повреж-

энтерохромаффинных клеток, гранисетрон, в от-

денных энтерохромаффинных клеток слизистой

личие от ондансетрона, способен блокировать

оболочки желудочно-кишечного тракта [8]. Серо-

высвобождение серотонина еще до его поступле-

тонин взаимодействует с 5-НТ3 рецепторами аф-

ния в кровоток [5, 12].

ферентных нейронов блуждающего нерва и ЦНС,

В клинических исследованиях установлено, что

что приводит к возбуждению рвотного центра.

при условии применения в разных суточных до-

Синтезированы несколько лекарственных

зах и режимах: трописетрон в дозе 5 мг/сут, гра-

средств, антагонистов рецепторов серотонина тре-

нисетрон – 2–3 мг/сут и ондансетрон – 32 мг/сут

тьего типа (5-НТ3 рецепторов), обладающих спо-

обладают сравнимой антиэметической активнос-

собностью связываться с 5-НТ3 рецепторами. К

тью. При использовании препаратов в указанных

представителям этой группы лекарственных

суточных дозах лечебный эффект достигается в

средств относят трописетрон, ондансетрон, гра-

80–90% наблюдений при умеренноэметогенной и

нисетрон, которые выпускаются в лекарственных

в 49–72% наблюдений при высокоэметогенной хи-

формах для инъекций и приема внутрь, а ондан-

миотерапии цисплатином [13]. Однако в рандоми-

сетрон и в суппозиториях, и не нашедший широ-

зированных исследованиях, проведенных с ис-

кого применения – доласетрон.

пользованием двойного слепого метода, между

Однако между этими препаратами существуют

препаратами установлены различия в способнос-

определенные различия в отношении избиратель-

ти купировать острую и отсроченную рвоту. Эти

ности их действия и способности купировать ост-

различия оказались более отчетливы между гра-

рую и отсроченную тошноту и рвоту, вызванную

нисетроном и ондансетроном, чем при сопостав-

проведением цитостатической терапии (химиоте-

лении гранисетрона с трописетроном. При назна-

рапии и лучевой терапии).

чении гранисетрона купирование рвоты, обуслов-

Сравнительные исследования показали, что гра-

ленной введением цисплатина в дозе >50 мг/м2,

нисетрон превосходит ондансетрон и трописетрон

было достигнуто в 64% наблюдений по сравне-

310

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

Practical oncology

М.М. Константинова

нию с 49% при терапии ондансетроном. Причем,

средств – антагонистов рецепторов нейрокинина-

гранисетрон эффективен у больных, не ответив-

1 (NK-1), участвующих в механизмах возникно-

ших на терапию ондансетроном.

вения рвоты.

Показания к назначению:

II. Антагонисты рецепторов нейрокинина-1

– предупреждение развития и/или купирование

(NK-1 рецепторов)

острой и отсроченной тошноты и рвоты, обуслов-

Гипотеза о различиях в механизмах развития

ленной цитотоксической терапией (при использо-

острой и отсроченной тошноты и рвоты в настоя-

вании высокоэметогенных цитостатиков у взрос-

щее время находит подтверждение. Предполага-

лых и детей, лучевой терапии);

ют, что основная роль в качестве медиатора рвот-

– отсутствие эффекта антиэметиков других фар-

ного рефлекса при возникновении отсроченной

макологических групп при использовании цитос-

тошноты и рвоты принадлежит нейропептиду –

татиков средней или низкой эметогенности, луче-

субстанции Р, который взаимодействует со специ-

вой терапии.

фическими нейрокининовыми рецепторами

Достоинством ингибиторов 5-НТ3 рецепторов

(NK-1).

является отсутствие экстрапирамидных рас-

Исследование антагонистов рецепторов NK-1:

стройств и влияния на функцию сердечно-сосу-

L-754.030; CJ-11.974; MK-0869 у больных, подвер-

дистой системы, печени и почек, что позволяет

гавшихся высокоэметогенной терапии цисплати-

их использовать у больных с сопутствующей те-

íîì â äîçå >70 ìã/ì2 позволило установить, что

рапевтической патологией.

комбинация ондансетрона и дексаметазона более

Возможные нежелательные эффекты. Голов-

эффективна в отношении контроля острой тош-

ная боль, головокружение, слабость, боли в живо-

ноты и рвоты, в то время как в профилактике от-

те, поносы.

сроченной тошноты и рвоты лучшие результаты

Противопоказания – гиперчувствительность к

достигнуты при применении комбинации антаго-

антагонистам 5-НТ3 рецепторов.

нистов NK-1 рецепторов с высокими дозами кор-

Рекомендуемая доза и режим введения:

тикостероидов. Кроме того, комбинация ондансет-

трописетрон:

рона, кортикостероидов и антагониста NK-1 ре-

– у взрослых в дозе 5 мг/сут, однократно, в день

цепторов, используемых в различных суточных

введения цитостатиков – внутривенно; в последу-

дозах, оказалась более эффективной по сравнению

ющие дни – 5 мг/сут, однократно, внутрь;

с использованием комбинации первых двух из

– у детей – в день введения цитостатиков – 0,2

упомянутых препаратов в отношении предупреж-

мг/кг (максимально 5 мг) однократно, внутривен-

дения тошноты и рвоты при проведении много-

но; в последующие дни 0,2 мг/кг (максимально

кратных курсов химиотерапии [16]. Интересно со-

5 мг), однократно, внутрь;

общение в отношении профилактики отсроченных

гранисетрон:

рвот цизапридом (Coordinax, Peristil, Periperide,

– у взрослых в дозе 3 мг/сут, однократно, в день

Cisapro, Cisap) – препаратом, повышающим тонус

введения цитостатиков – внутривенно; в последу-

и двигательную активность желудочно-кишечно-

ющие дни – 3 мг/сут, однократно, внутрь;

го тракта, который является антагонистом 5-НТ4

ондансетрон:

рецепторов и используется в дозе 10 мг, 3 раза в

– у взрослых в дозе 24–32 мг/сут (с разделени-

день, внутрь, во 2, 3-й и 4-й день от начала хими-

ем на три введения), в день введения цитостати-

отерапии при недостаточном контроле за острой

ков – внутривенно; в последующие дни – 24–32

и отсроченной тошноте и рвоте.

мг/сут (с разделением на три введения), внутрь.

К сожалению, контроль за индуцированной

Бисфосфонаты

тошнотой и рвотой при использовании антагони-

У больных злокачественными опухолями с ме-

ñòîâ 5-ÍÒ3 рецепторов достигается далеко не у

тастазами в кости высок риск развития осложне-

всех больных. В этих клинических ситуациях, при

ний, не только существенно ограничивающих под-

недостаточном эффекте ингибиторов 5-НТ3 рецеп-

вижность пациентов, но и доставляющих большие

торов рекомендуется комбинация ингибиторов

страдания. Комплексное лечение таких осложне-

5-ÍÒ3 рецепторов с кортикостероидами (декса-

ний, как болевой синдром, патологические пере-

метазон в дозе 4–8 мг/сут, внутрь) и/или меток-

ломы, компрессия костного мозга, гиперкальцие-

лопрамидом.

мия включает использование лекарственного, лу-

Новые перспективы преодоления рефрактерно-

чевого и хирургического методов терапии, позво-

сти к антагонистам 5-НТ3 рецепторов, открывают

ляющих значительно улучшить качество жизни

опубликованные данные о совместном примене-

больных. Современная стратегия лекарственной

нии антагонистов 5-НТ3 рецепторов, дексаметазо-

терапии этого контингента больных предусматри-

на и соединений из нового класса лекарственных

вает применение бисфосфонатов, ингибирующих

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

311

М.М. Константинова

Practical oncology

резорбцию кости и прогрессию костных метаста-

– захватываются остеокластами и нарушают

зов и тем самым снижающих риск развития ос-

формирование цитоскелета, необходимого для

ложнений, обусловленных метастатическим пора-

прикрепления остеокласта к костной ткани,

жением костей. Бисфосфонаты также используют-

– снижают секрецию лизосомальных фермен-

ся для лечения гиперкальциемии.

тов остеокластами,

Изучение молекулярной биологии опухолей

– увеличивают апоптоз остеокластов, что под-

позволило уточнить механизм развития костных

тверждается появлением особых изменений в

метастазов при солидных опухолях и множествен-

клетке и структуре ядра,

ной миеломе. Установлено, что опухолевые клет-

– одновременно отмечается потеря клетками-

ки продуцируют множество факторов, включая

предшественниками остеокластов способности

белок, ассоциированный с паратиреоидным гор-

дифференцировки и созревания, что приводит к

моном (сходный с паратиреоидным гормоном).

уменьшению числа остеокластов,

Этот белок, прямо или косвенно, активирует ос-

– подавляют передачу межклеточных сигналов

теокласты к резорбции кости. При этом происхо-

и процессов передачи сигналов,

дит высвобождение многих цитокинов и факто-

– ингибируют миграцию остеокластов,

ров роста, включая интерлейкин-6, трансформи-

– ингибируют адгезию опухолевых клеток,

рующий фактор роста β и другие, которые, в свою

– воздействуют на остеобласты и макрофаги в

очередь, не только привлекают опухолевые клет-

зоне костной резорбции, ингибируя синтез остео-

ки в костную ткань, но и стимулируют их рост и

кластстимулирующих факторов,

пролиферацию. Таким образом, замыкается круг

– индуцируют апоптоз в клетках миеломы че-

патологической деструкции кости.

ловека.

Все бисфосфонаты характеризуются наличием

Бисфосфонаты, аналоги пирофосфата, исполь-

бифосфоновой структуры, обеспечивающей ак-

зуются в качестве средств терапии при злокаче-

тивное связывание с костным матриксом, и боко-

ственных опухолях с метастазами в кости остео-

вой цепи, определяющей особенности механизма

бластического и остеолитического типов.

действия, спектр лечебных и побочных эффектов.

Памидронат, представитель второго поколения

Первое поколение бисфосфонатов, не содержащих

бисфосфонатов, является эффективным средством

атома азота – этидронат, клодронат и тилудро-

терапии больных множественной миеломой и ра-

нат, вошли в клиническую практику около трид-

ком молочной железы с метастазами в кости, т.е.

цати лет назад. В сравнении с ними бисфосфона-

опухолями, характеризующимися развитием,

ты, содержащие в молекуле один атом азота –

прежде всего, остеолитических метастазов. Одна-

памидронат, алендронат и ибандронат, обладают

ко в клиническом исследовании III фазы у боль-

большей потенцией в ингибировании костной ре-

ных раком предстательной железы с болевым син-

зорбции. Гетероциклические, азотсодержащие

дромом, обусловленным метастазами в кости, не

бисфосфонаты (резидронат) демонстрировали

выявлено снижения частоты развития осложнений

дальнейшее повышение своей потенции и тера-

со стороны скелета при использовании памидро-

певтического эффекта. Золендроновая кислота, ге-

ната в дозе 90 мг/сут в сравнении с контрольной

тероциклический, азотсодержащий бисфосфонат

группой пациентов, получавших плацебо. В дру-

с имидазольным кольцом в боковой цепочке, со-

гом плацебо контролируемом клиническом иссле-

держит два атома азота. Несмотря на различия

довании III фазы у больных раком предстатель-

в молекулярном строении, особенно между клод-

ной железы с метастазами в кости, получающих

ронатом и содержащими азот бисфосфонатами,

гормонотерапию в случае использования клодро-

предполагают, что процесс ингибирования кост-

ната в дозе 2080 мг/сут внутрь, отмечена тенден-

ной резорбции у всех бисфосфонатов схож.

ция к увеличению времени до появления новых,

Механизм действия бисфосфонатов

симптомных метастазов в кости (р=0,08). Однако

Хотя механизм действия бисфосфонатов окон-

при длительном приеме препаратов возрастает

чательно не установлен, завершенные исследова-

частота осложнений со стороны желудочно-ки-

ния подтверждают гипотезу, что бисфосфонаты

шечного тракта и мочевыделительной системы,

ингибируют резорбцию кости в первую очередь

что ограничивает широкое использование этих

посредством селективного воздействия на остео-

бисфосфонатов. Надежды на улучшение резуль-

класты.

татов лечения больных с метастазами в кости свя-

Бисфосфонаты:

заны с разработкой новых парентеральных и пе-

– проникают в костную ткань и взаимодейству-

роральных форм бисфосфонатов.

ют с кристаллами гидроксиапатита,

Золедроновая кислота, золендронат – гетеро-

– концентрируются вокруг остеокластов, созда-

циклический бисфосфонат третьего поколения, со-

вая высокую концентрацию в лакунах резорбции,

держит в имидазольном кольце боковой цепочки

312

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

Practical oncology

М.М. Константинова

два атома азота, расположенные в противополож-

уровня, составляющего 2,1–2,7 ммоль/л, наиболее

ных позициях. С особенностями молекулярного

серьезное из угрожающих жизни больного мета-

строения связывают более высокий потенциал

болических осложнений, которое регистрируется

золедроновой кислоты. В исследованиях in vitro и

в 40% наблюдений. Основная причина гиперкаль-

in vivo установлена способность препарата инги-

циемии при злокачественных опухолях – резорб-

бировать рост клеток эндотелия, с чем связывают

ция кости, в результате чего уровень кальция в

возможный антиангиогенный эффект [4,14]. В

сыворотке крови возрастает и почки не справля-

клинических исследованиях III фазы у больных

ются с его экскрецией. Своевременный диагноз и

множественной миеломой или раком молочной

раннее начало терапии бисфосфонатами с исполь-

железы с метастазами в кости золедроновая кис-

зованием гидратации для повышения клиренса

лота в дозе 4 мг, в виде внутривенной инфузии,

выделения кальция почками дает эффект уже в

была столь же эффективна в отношении сниже-

первые дни терапии. Цель терапии – улучшение

ния частоты костных осложений, как и инфузия

качества жизни, улучшение психологического и

памидроната в дозе 90 мг [10]. В клинических ис-

физического состояния, укорочения времени гос-

следованиях лечение золедроновой кислотой пре-

питализации, сохранение и продление жизни.

кращалось только в случае повышения уровня

Ибондронат (ибандроновая кислота) – азот-

креатинина в сыворотке крови > 10% от исходно-

содержащий бисфосфонат третьего поколения.

го уровня, при этом длительность терапии у боль-

Выпускается в двух лекарственных формах – для

ных раком предстательной железы, раком молоч-

приема внутрь и для внутривенного введения. В

ной железы и множественной миеломы состави-

экспериментальных исследованиях на животных

ла 24 мес, других опухолях – 21 мес.

показано, что по активности ибондронат превос-

Показания к использованию:

ходит клодронат и памидронат. В исследованиях

– профилактика осложнений со стороны кост-

III фазы установлено, что ибондронат в низких до-

ной системы (патологические переломы, компрес-

зах обладает высокой антирезорбтивной активно-

сия спинного мозга, облучение или хирургичес-

стью и снижает уровень кальция в сыворотке кро-

кие манипуляции на костях),

ви за счет подавления костной резорбции, увели-

– гиперкальциемия, у больных злокачественны-

чивает костную массу, не подавляет минерализа-

ми опухолями с метастазами в кости.

ции кости. Внутривенное введение ибондроната

Противопоказания – беременность, реакция ги-

в дозе 4 мг у больных с гиперкальциемией позво-

перчувствительности к бисфосфонатам.

ляет быстро снизить уровень кальция в сыворот-

Рекомендуемая доза и режим введения.

ке крови до нормальных значений в 75% наблю-

Золедроновая кислота: максимальная одно-

дений, при назначении препарата в дозе 6 мг –

кратная доза 4 мг, в виде внутривенной инфузии

â 82%.

продолжительностью не менее 15 мин, каждые 3–

Показания:

4 íåä.

– лечение гуморальной гиперкальциемии у

В период терапии золедроновой кислотой па-

больных со злокачественными новообразования-

циентам следует дополнительно рекомендовать

ми с повышенным уровнем ПТГсП (протеином,

прием препаратов кальция в дозе 500 мг/сут и ви-

связанным с паратгормоном, продуцируемым

тамина D в дозе 400 IU/сут.

клетками опухоли – при почечно-клеточном раке,

До начала терапии необходимо выполнить ис-

бронхогенном раке).

следование уровня креатинина в сыворотке кро-

Рекомендуемая доза и режим введения.

ви, поскольку лечение золедроновой кислотой не

При лечении гиперкальциемии у больных со

проводиться у больных с почечной недостаточно-

злокачественными опухолями доза ибондроната

ñòüþ.

выбирается в соответствии с исходным уровнем

Примечание:

кальция в сыворотке крови.

В клинических исследованиях к случаям почечной недо-

Ибондронат. Выраженная гиперкальциемия

статочности относят:

(исходная концентрация кальций с поправкой на

- больных с нормальным уровнем креатинина до начала

сывороточный альбумин >3,0 ммоль/л или >12

терапии, но с его увеличением до 0,5 мг/дл во время тера-

мг%) вне зависимости от типа опухоли – 4 мг, од-

ïèè;

нократно, в виде 2-часовой инфузии.

- больных с повышенным уровнем креатинина к моменту

Умеренная гиперкальциемия (исходная концен-

начала терапии (увеличение до 1,0 мг/дл).

трация кальция с поправкой на сывороточный аль-

Возможные нежелательные явления: лихорад-

бумин в сыворотке менее 3 ммоль/л или менее 12

ка, тошнота, запоры, одышка, гипокальциемия.

мг%) – 2 мг ибондроната однократно.

Гиперкальциемия – повышение уровня кальция

Преимущество препарата – в возможности ин-

(белок – скорригированного) выше нормального

дивидуального подбора дозы, что обеспечивает

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

313

М.М. Константинова

Practical oncology

долговременный эффект (нормализацию уровня

Колониестимулирующие факторы (КСФ)

кальция в сыворотке крови и предотвращение ре-

Регуляция процессов пролиферации, дифферен-

цидива гиперкальциемии на несколько недель).

цировки и функции гематопоэтических клеток

Как правило, больные с остеолитическими ослож-

осуществляется при участии колониестимулиру-

нениями нуждаются в более низких дозах, чем

ющих факторов и эритропоэтинов – представите-

больные с гуморальным типом гиперкальциемии.

лей семейства цитокинов. Некоторые из этих фак-

Примечание.

торов оказывают свое действие на широкий круг

– Сывороточный уровень кальция (ммоль/л) с поправкой

клеток, другие – только на определенные клеточ-

на альбумин = сывороточный кальций (ммоль/л) – [0,02 х

ные линии. В настоящее время установлено бо-

альбумин (г/л)] + 0,8.

лее двадцати цитокинов, многие из них прошли

– Сывороточный уровень кальция (мг%) с поправкой на

клинические испытания. Три из них – гранулоци-

альбумин = сывороточный кальций (мг%) + 0,8 х [4 – альбу-

тарный колониестимулирующий фактор, грануло-

ìèí (ã%)].

цитарно-макрофагальный колониестимулирую-

Для перевода показателей сывороточного каль-

щий фактор и эритропоэтин – разрешены для кли-

ция с поправкой на альбумин, выраженных в

нического использования.

ммоль/л в мг%, необходимо умножить показатель

Показания для назначения колониестимулиру-

(в ммоль/л) на 4.

ющих факторов при стандартных дозах химиоте-

Возможные нежелательные явления: лихорад-

рапии были разработаны в 1994 г. Указаны про-

ка, тошнота, запоры, одышка, гипокальциемия.

филактическое назначение и назначение с терапев-

тической целью, а при высокодозной химиотера-

Колониестимулирующие факторы и

пии – использование препаратов при трансплан-

эритропоэтины

тации костного мозга. В 1996 г. они были адапти-

Глубокая нейтропения – один из факторов, не

рованы [1]. Позднее аналогичные рекомендации

только препятствующих проведению химиотера-

для использования КСФ были опубликованы груп-

пии, но и угрожающих жизни больного. Развитие

пой экспертов EORTC.

нейтропении ведет к снижению интенсивности

Показания для использования КСФ:

химиотерапии (увеличению интервалов между

– высокая (>40%) вероятность развития феб-

циклами и снижению доз цитостатиков), увели-

рильной нейтропении после назначения химиоте-

чению риска тяжелых инфекций у онкологичес-

рапии у больных, ранее не получавших химиоте-

ких и гематологических больных и, как следствие,

рапии;

снижению эффективности терапии и качества

– наличие в анамнезе фебрильной нейтропении,

жизни больных. Наиболее тяжелым проявлением

развившейся при проведении предыдущих циклов

нейтропении является фебрильная нейтропения

химиотерапии; в случаях, когда редукция доз ци-

(нейтропеническая лихорадка), определяемая как

тостатиков нежелательна, поскольку необходимо

снижение абсолютного числа нейтрофилов <1000

соблюдение определенной интенсивности доз ци-

в 1 мкл в сочетании с повышением температуры

тостатической терапии;

тела выше 38°С, однократно или выше 38°С, дву-

– мобилизация периферических стволовых кле-

кратно, с интервалом в один час.

ток с целью последующей пересадки;

Факторы риска фебрильной нейтропении:

– использование сублетальных доз цитостати-

– рецидивирующая фебрильная нейтропения в

ков с помощью технологии аутологичной транс-

анамнезе при проведении химиотерапии такой же

плантации костного мозга;

или меньшей интенсивности;

– острая миелоидная лейкемия у пожилых боль-

– уже имеющаяся нейтропения, обусловленная

ных после индукционной химиотерапии;

основным заболеванием;

– высокий риск развития фебрильной нейтро-

– массивная предшествующая химиотерапия;

пении у пациентов с изменениями или сопутству-

– лучевая терапия на область таза и другие кос-

ющей патологией костного мозга, получающих

тные структуры с большим объемом костного моз-

химиотерапию в стандартных режимах, как пра-

га в анамнезе;

вило, не сопровождающихся развитием миелосуп-

– состояния, увеличивающие риск развития тя-

рессии.

желых инфекций (тяжелое общее состояние, рас-

В настоящее время в клинической практике наи-

пространенный опухолевый процесс, снижение

более широко используются два Г-КСФ – филгра-

иммунного статуса, открытые раны и тканевые

стим и ленограстим, отличающиеся молекуляр-

инфекции в активной стадии);

ным строением [17].

– нейтропенические осложнения в анамнезе;

Филграстим – рекомбинантный Г-КСФ, высо-

– другие факторы и особенности клинической

коочищенный негликолизированный белок из 175

ситуации.

аминокислот, вырабатываемый генно-инженер-

314

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

Practical oncology

М.М. Константинова

Таблица 2

Стимуляторы гемопоэза

Стимуляторы гемопоэза

гранулоцитопоэза

эритропоэза

тромбоцитопоэза

Фактор стволовых клеток (SCF, C-Kit)

Эритропоэтины:

Фактор роста и

Интерлейкин-1

эпоэтин-бета

развития

Интерлейкин-3

эпоэтин-альфа

мегакариоцитов

Интерлейкин-6

дарбепоэтин

(M-CDF) –

Интерлейкин-11

тромбопоэтин

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий

фактор (ГМФ-КСФ)*

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ)**

Макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-КСФ)***

ÃÌ-ÊÑÔ*:

сарграмостин (иммунекс)

молгомостил (лейкомакс)

Ã-ÊÑÔ**:

филграстим (нейпоген)

пегфлиграстим (неуласта)

ленограстим (граноцит)

ным методом рекомбинантным штаммом E. colli,

Филграстим:

идентичен Г-КСФ человека, селективно стимули-

300 мкг (для больных с массой тела до 60 кг),

рует пролиферацию нейтрофилов. Используется

480 мкг (для больных с массой тела более 60 кг,

для уменьшения продолжительности нейтропении

подкожно внутривенно).

и инцидентов фебрильной нейтропении у боль-

Цитотоксическая нейтропения – 5 мкг/кг / сут,

ных, получающих цитостатики, редукции и умень-

подкожно или внутривенно, ежедневно, начиная

шения длительности нейтропении у больных, под-

через 24–48 ч после окончания цикла химиотера-

вергшихся миелоаблативной терапии, после пере-

пии и до достижения абсолютного числа нейтро-

садки костного мозга, для мобилизации перифе-

филов >1000 в 1 мкл, что должно быть зафикси-

рических клеток у пациентов и доноров. Лено-

ровано тремя последовательными анализами, но

грастим – рекомбинантный Г-КСФ, высокоочи-

обычно не более 8–10 дней.

щенный, гликолизированный белок из 174 амино-

Пересадка костного мозга – 10 мкг/кг/сут, под-

кислот, вырабатываемый генно-инженерным ме-

кожно или внутривенно, ежедневно, со дня инфу-

тодом в клетках яичников китайского хомячка,

зии костного мозга до достижения абсолютного

идентичен Г-КСФ человека.

числа нейтрофилов > 1000 в 1 мкл, что должно

Механизм действия

быть зафиксировано тремя последовательными

Связывание со специфическими рецепторами,

анализами. При абсолютном числе нейтрофилов

расположенными на всех клетках гранулоцитар-

>1000 в 1 мкл в течение 3 дней подряд следует

ного ряда, всех стадий созревания, но отсутству-

уменьшить дозу до 5 мкг/кг/сут.

ющие на клетках эритроидного и мегакариоцитар-

Мобилизация клеток-предшественниц перифе-

ного ряда. Г-КСФ вызывают быстрое дозозависи-

рической крови – 10 мкг/кг/сут, в течение 6 дней.

мое увеличение числа нейтрофилов в циркулиру-

Время сбора клеток-предшественниц перифери-

ющей крови за счет:

ческой крови в разных учреждениях варьирует.

– укорочения времени созревания нейтрофилов,

Тяжелая хроническая нейтропения (идиопати-

– увеличения числа делений клеток-предше-

ческая, циклическая, врожденная). При врожден-

ственниц гранулопоэза,

ной – 12 мкг/кг/сут, подкожно, ежедневно (или

– ускорения выхода нейтрофилов в перифери-

реже) с целью поддержания абсолютного числа

ческую кровь,

нейтрофилов на уровне >1500 в 1 мкл. При дли-

– усиливает функции зрелых нейтрофилов:

тельной терапии дозу корректируют для поддер-

– хемотаксис и фагоцитоз,

жания нужного абсолютного числа нейтрофилов.

– проникновение в ткани.

При циклической и идиопатической – 5 мкг/кг/сут

Действует значительно быстрее других факто-

подкожно, до прохождения абсолютного числа

ров роста – ГМФ и интерлейкина-3.

нейтрофилов через минимум и последующей нор-

Доза и режим применения:

мализации абсолютного числа нейтрофилов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

315

М.М. Константинова

Practical oncology

Ленограстим:

Клинические проявления анемии варьируют от

150 ìêã/ì2/сут подкожно (внутривенно), один

утомляемости, слабости, сонливости до снижения

раз в сутки,

умственных способностей, респираторных рас-

263 ìêã/ì2/сут подкожно (внутривенно), один

стройств и сердечной недостаточности. Причин

раз в сутки.

возникновения анемии у больных со злокачествен-

Цитотоксическая нейтропения – 150 мкг/м2/

ными опухолями много, но предполагают, что ос-

сут, подкожно или внутривенно, ежедневно, на-

новной механизм сходен с так называемой анеми-

чиная через 24–48 ч после окончания цикла хи-

ей хронического заболевания, для которой харак-

миотерапии и до достижения абсолютного числа

терно:

нейтрофилов >1000 в 1 мкл, что должно быть за-

– умеренное снижение продолжительности

фиксировано тремя последовательными анализа-

жизни эритроцитов,

ми, но обычно не более 8–10 дней.

– неспособность организма повысить эритро-

Пересадка костного мозга – 150 мкг/м2/ñóò, ïîä-

поэз и утилизировать железо, высвобождающее-

кожно или внутривенно, ежедневно, со дня инфу-

ся из гибнущих эритроцитов.

зии костного мозга до достижения абсолютного

Причины анемии:

числа нейтрофилов >1000 в 1 мкл, что должно

– дефицит железа, фолиевой кислоты, витами-

быть зафиксировано тремя последовательными

íà Â12,

анализами. При абсолютном числе нейтрофилов

– кровопотери и рвота, обусловленные заболе-

>1000 в 1 мкл в течение 3 дней подряд следует

ванием или лечением,

уменьшить дозу до 5 мкг/кг/сут.

– гемолиз,

Мобилизация клеток-предшественниц перифе-

– инфекции,

рической крови – 150 мкг/м2/сут в течение 6 дней.

– поражение костного мозга (инфильтрация

10 мкг/кг без химиотерапии. Время сбора клеток-

опухолевыми клетками у больных множественной

предшественниц периферической крови в разных

миеломой и злокачественными лимфомами низ-

учреждениях варьирует.

кой степени злокачественности или метастазы

Пегфлиграстим – Г-КСФ пролонгированного

солидных опухолей в костный мозг),

действия, что позволяет назначать его однократ-

– аутоиммунные процессы (усиление гемолиза

но, при проведении каждого цикла химиотерапии,

и разрушение эритроцитов),

потенциально может использоваться у более зна-

– проводимое лечение,

чительного числа пациентов, поскольку обладает

– почечная недостаточность.

лучшей переносимостью.

При анемии на фоне онкологического заболе-

Эритропоэтины. На протяжении заболевания

вания наблюдается резистентность к эритропоэ-

и лечения у каждого четвертого больного со зло-

тину клеток-предшественниц эритроидного ряда,

качественными опухолями развивается анемия.

аномально сниженная почечная секреция эритро-

При постановке диагноза анемия регистрируется

поэтина для данного уровня гемоглобина, а также

в 20–60% наблюдений, но при проведении цитос-

нарушение метаболизма железа, которое ведет к

татической терапии ее частота возрастает, хотя

функциональному дефициту железа. Важную роль

время развития различно. У больных множествен-

в развитии анемии играют цитокины, угнетающие

ной миеломой, раком почки анемия может при-

эритропоэз: интерлейкин-1, фактор некроза опу-

сутствовать уже при постановке диагноза, в то

холи и интерлейкин-6, интерферон-γ , интерферон-

время как у больных раком яичников анемия обыч-

α , β , α -антитрипсин. Цитокины подавляют про-

но развивается после хирургического лечения и

лиферацию клеток-предшественников эритроид-

химиотерапии. Независимо от причины, уменьше-

ного ряда, блокируют продукцию эритропоэтина

ние содержания гемоглобина существенно снижа-

в перитубулярных фибробластах почек и небла-

ет качество жизни больных, а при некоторых опу-

гоприятно влияют на метаболизм железа за счет

холях (злокачественных лимфомах и лимфограну-

формирования ретикулоэндотелиального блока

лематозе) является неблагоприятным прогности-

железа, т.е. нарушения фагоцитоза гибнущих эрит-

ческим признаком и оказывает неблагоприятное

роцитов ретикулоэндотелиальными клетками раз-

влияние на результаты терапии (лучевую и хими-

личных органов, и повторной утилизации различ-

отерапию). Чаще всего анемия наблюдается при

ных фрагментов молекулы гемоглобина. В норме

гемобластозах, но может развиваться и у больных

железо поступает в кровяное русло, захватывает-

с солидными опухолями.

ся трансферрином плазмы и переносится в кост-

Инциденты анемии у больных с различными

ный мозг, где осуществляется синтез гемоглоби-

опухолями: колоректальный рак – 13%, рак мо-

на. При высокой концентрации цитокинов проис-

лочной железы – 17%, рак яичников – 51%, рак

ходит задержка железа в ретикулоэндотелиальных

легкого – 52%, неходжкинские лимфомы – 53%.

клетках и, как следствие, снижение количества

316

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

Practical oncology

М.М. Константинова

железа, доступного для связывания с трансфер-

та в результате переливания крови. Альтернати-

рином. Помимо угнетения гемоглобинового зве-

вой переливанию крови является использование

на, высокие концентрации цитокинов в сыворот-

эритропоэтинов, нивелирующих риск развития ос-

ке крови стимулируют дифференцировку мегака-

ложнений, связанных с переливанием крови и ее

риоцитов, являющихся предшественниками тром-

компонентов.

боцитов. Клинически это проявляется в повыше-

Рекомбинантные человеческие эритропоэтины

нии уровня лейкоцитов и тромбоцитов на фоне

(rhEPO) – являются безопасными и эффективны-

анемии и низкой концентрации железа в крови.

ми препаратами для лечения анемии, ассоцииро-

Развитию анемии у онкологических больных спо-

ванной с хронической почечной недостаточнос-

собствует проводимое лечение. Большинство ци-

тью, позволяющими предупредить развитие ане-

тостатиков подавляет клетки-предшественницы

мии вследствие цитостатической терапии.

гемопоэза в костном мозге, что ведет к развитию

Показания:

лейкопении и тромбоцитопении, анемии. Наибо-

– уровнь гемоглобина <10 г/дл,

лее выраженный и продолжительный эффект уге-

– уровень гемоглобина >10 г/дл, но с клиничес-

нетения гемопоэза имеют препараты платины –

кими симптомами анемии,

цисплатин и карбоплатин, непосредственно подав-

– уровень гемоглобина к моменту начала хи-

ляющие продукцию эритропоэтина в почках, сни-

миотерапии 10–12 г/дл,

жая чувствительность к гипоксии перитубулярных

– пациенты, получающие платину со значитель-

фибробластов – клеток, синтезирующих эритро-

ным снижением гемоглобина (1–2 г/дл) ко второ-

поэтин. Эффективность лучевой терапии снижа-

му циклу терапии по сравнению с исходным уров-

ется у больных с анемией, поскольку хорошая ок-

íåì.

сигенация опухоли делает опухоли более чувстви-

Недостатком эритропоэтинов является недоста-

тельными к облучению.

точно высокая эффективность, корреляция меж-

Эритропоэз – процесс образования зрелых эрит-

ду дозой и эффектом лечения, длительное время

роцитов из плюрипотентных стволовых клеток в

до реализации лечебного эффекта.

системе кроветворения. Гормон, регулирующий

Остаются неразработанными вопросы, касаю-

процесс эритропоэза – эритропоэтин, выполняет

щиеся принципов отбора больных с высоким рис-

четыре функции;

ком развития анемии, определение минимальной

– поддерживает клетки в жизнеспособном со-

эффективной дозы, дозы и оптимального способа

стоянии,

введения препаратов железа, вопросы экономичес-

– стимулирует деление клеток,

кой эффективности применения рекомбинантных

– стимулирует синтез гемоглобина,

эритропоэтинов.

– способствует морфологическому созреванию

В онкологической практике применение эрит-

эритроцитов.

ропоэтинов носит избирательный характер. Тера-

Эритропоэтин взаимодействует с поверхност-

пия эритропоэтинами эффективна при множе-

ным рецептором, который экспрессируют мало-

ственной миеломе (79+15%), умеренно эффектив-

дифференцированные (примитивные) эритроид-

на у больных солидными опухолями (40%) и мало

ные клетки. В результате стимуляции эритропоэ-

эффективна у больных с миелодиспластическим

тином происходит фосфорилирование тирозинки-

синдромом (13±8%). Больные раком яичников с

назных остатков, которые служат участками свя-

кровопотерей во время операции, анемией при

зывания для различных сигнальных молекул. Чис-

проведении последующей химиотерапии плати-

ло рецепторов на одну эритроидную клетку в за-

ной основная категория пациентов для назначе-

висимости от степени дифференцировки, может

ния эритропоэтинов. Имеются данные о возмож-

превышать 1000.

ности повышения эффективности лучевой тера-

Существует два основных метода терапии ане-

пии вследствие нормализации уровня гемоглоби-

мии. До последнего времени основным методом

на при терапии эритропоэтинами.

лечения анемии было переливание крови. Недо-

Критериями прогноза эффективности примене-

статками этого метода терапии является повыше-

ния эритропоэтина rhEPO могут служить: симп-

ние риска заболеваний, передающихся с кровью,

томатическая анемия, содержание гемоглобина ме-

риском иммуносупрессии, инфекций и других ос-

нее 8 г/дл, регулярные переливания крови, пока-

ложнений. Кроме того, до развития тяжелой ане-

зания к переливанию крови, предстоящая химио-

мии переливание крови широко не используется.

терапия с высоким риском развития анемии, кон-

В то же время показано, что переливание алло-

центрация уровня эритропоэтина менее 100 мЕд/

генной крови во время оперативного лечения ухуд-

мл. Клинически значимую эффективность лече-

шает прогноз у больных раком толстой кишки, что,

ния анемии определяют как повышение гематок-

возможно, обусловлено подавлением иммуните-

рита на 0,06 или уровня гемоглобина на 20 г/л.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002

317

М.М. Константинова

Practical oncology

318

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002