5 курс / Онкология / Клиническая_и_эксперемент_онкология_изучение

(«мультиспиральная») КТ, КТ с двумя источни-

ственные отличия на генетическом уровне (на-

ками излучения, позволяющая дифференци-

личие/ отсутствие мутации в гене IDH, полная

ровать на изображении близкорасположенные

делеция 1p/19q для олигодендроглиом и др.)

объекты различных плотностей, что особенно

[13, 14, 22].

важно при контрастировании сосудов и обра-

Лечение. Тактика лечения больных со зло-

зований, находящихся вблизи костей или ме-

качественными опухолями ЦНС заключается в

таллоконструкций. КТ с контрастированием

проведении комплексного лечения в виде мак-

также широко применяется при планировании

симально возможного удаления опухоли, про-

лучевой терапии. Согласно существующим

ведения лучевой терапии на ее ложе (остаточ-

алгоритмам диагностики и лечения новообра-

ную опухоль) и адъювантной химиотерапии.

зований нервной системы, стандартом нейро-

Следовательно, лечение злокачественных

визуализации является магнитно-резонансная

глиом – мультидисциплинарная проблема, в

томография (МРТ), выполненная в трех проек-

решении которой принимают участие нейро-

циях (трансверсальная, сагиттальная и коро-

хирурги, лучевые терапевты, химиотерапев-

нарная) и в трех режимах (инверсии-восста-

ты, патоморфологи. [10]. Основным этапом в

новления с редукцией сигнала от свободной

комплексном лечении ГОГМ является хирур-

жидкости (FLAIR), Т1, Т2).

гическое удаление опухоли, которое направ-

Позитронно-эмиссионная

томография,

лено на максимально обоснованное удаление

совмещенная

с компьютерной

томографией

опухолевой ткани и устранение факторов, вы-

(ПЭТ-КТ), является дополнительным высоко-

зывающих компрессию и дислокацию мозго-

эффективным и современным методом диа-

вых структур. Хирургическое вмешательство

гностики, широко используемым во всем мире,

позволяет улучшить качество и увеличить

позволяющим

идентифицировать наличие

продолжительность жизни пациента, устра-

новообразования, а также дифференциро-

нить неврологический дефицит и обеспечить

вать опухолевую ткань на фоне постлучево-

проведение следующих этапов комплексного

го некроза и послеоперационных изменений,

лечения опухолевого процесса [3, 4]. Нема-

исключить наличие воспалительного и деми-

ловажной задачей хирургического лечения

елинизирующего процесса. Высокая точность

является получение опухолевого материала

ПЭТ-исследования позволяет избегать хи-

для патогистологического исследования. В со-

рургических вмешательств при негативных и

вокупности с рядом других факторов (возраст,

спорных результатах КТ и МРТ. ПЭТ позволя-

локализация, динамика опухолевого процесса

ет оценить степень злокачественности глиаль-

и др.) определяется весь дальнейший набор

ной опухоли за счет выявления зон гипо- и ги-

взаимодополняющего комплексного лечения

перметаболизма. В нейроонкологии наиболее

[3]. Удаление опухоли тотальное (или субто-

информативно выполнение ПЭТ-КТ с такими

тальное) зависит от многих факторов: размера

радиофармпрепаратами (РФП), как 11С-мети-

опухоли, ее гистологической структуры и лока-

онин и 18F -фторхолин, при этом наблюдается

лизации, степени ее прорастания в паренхиму

гиперфиксация РФП в зоне патологического

мозговой ткани, а также вовлечения в процесс

образования [9, 13].

окружающих тканей, нервов и магистральных

В сомнительных случаях для установления

сосудов. При отсутствии возможности полного

степени злокачественности опухоли возможно

удаления опухоли проводят ее биопсию (или

проведение иммуногистохимического анализа

частичную резекцию) [19]. В силу очень часто-

с определением индекса пролиферативной ак-

го высокого уровня злокачественности первич-

тивности по экспрессии маркера Ki-67, а также

ных паренхиматозных опухолей и распростра-

исследованием таких специфических опухо-

ненности процесса на окружающие ткани, а

левых белков, как GFAP (глиофибриллярный

иногда труднодоступность в его полном уда-

кислый протеин) и белок S100 для глиом, эпи-

лении выполнить удаётся достаточно редко,

телиальный мембранный антиген (ЕМА) для

поэтому в большинстве случаев необходимо

эпендимом [13]. Гистологические критерии из-

проведение лучевой и/или химиотерапии, в

ложены в классификации ВОЗ опухолей ЦНС,

зависимости от морфологии и чувствительно-

однако в основе современной классификации

сти опухоли. В лечении пациентов со злокаче-

от 2016 года лежат молекулярно-генетические

ственными глиомами головного мозга одной

принципы. Таким образом, морфологическое

из важных составляющих является лучевая

исследование необходимо дополнять молеку-

терапия [11, 23, 26]. В настоящее время общие

лярно-цитогенетическим анализом, поскольку

принципы лучевой терапии злокачественных

50

некоторые глиомы, несмотря на общие гисто-

глиом головного мозга включают в себя про-

логические характеристики, могут иметь суще-

ведение лучевой терапии после оперативного

вмешательства, с подведением суммарных

Химиопрепараты как радиомодифика-

доз не менее 60 гр. на оставшуюся опухоль

торы. При комплексном лечении глиобластом

и на зону субклинического распространения

химиотерапевтическое

лечение

является

[26].

важным компонентом. Установлена ее высо-

При проведении лучевой терапии особое

кая эффективность. Химиолучевое лечение

внимание уделяется выбору объёма облу-

считается, у большинства зарубежных и от-

чения и подведению суммарной дозы, стан-

ечественных исследователей, как наиболее

дартом считалось облучение всего головного

перспективное направление, на улучшение

мозга, но как показали некоторые исследова-

результатов лечения [1].

ния проведение лучевой терапии с включение

Группе пациентов были назначены пре-

визуализируемой по МРТ исследованию опу-

параты нитрозомочеины

с положительным

холи и зоны клинического распространения

клиническим эффектом. Доказательством по-

(2.0 см) с подведением суммарной очаговой

служили результаты мультицентрового иссле-

дозы в 60гр не менее эффективно, чем облу-

дования, проведённого специалистами BTCG

чение всего головного мозга [23, 26]. По дан-

(Brain Tumor Cooperative Group), включившего

ным анализа пациентов со злокачественными

в себя исследования 358 пациентов. Оцени-

глиомами головного мозга, пролеченных с

валась возможность применения препаратов

различным подходом к отступу для клиниче-

нитрозомочевины одновременно

с лучевой

ского объема (уменьшение отступа до 5 и 10

терапией у пациентов с анапластическими

мм), было выявлено, что сокращение отступов

астроцитомами. У пациентов, которым была

для CTV не влияет на структуру прогрессии и

проведена лучевая терапия одновременно с

не увеличивает риск маргинальных рецидивов

химиотерапией, показатели медианы выжива-

[8]. Поиск альтернативных режимов фракци-

емости были значительно выше и составили

онирования дозы облучения является попыт-

51 неделю в сравнении с 36 неделями у паци-

кой улучшить результаты лечения пациентов с

ентов, которым была проведена лучевая тера-

глиомами. Часто применяется традиционный

пии в самостоятельном варианте [1,18].

режим фракционирования с разовой очаговой

Значимые успехи в лечении глиобластом

дозой (РОД) 2 Гр и суммарной очаговой дозой

были достигнуты за счет включения в терапев-

(СОД) 60 Гр на ложе, удаленной (остаточной)

тические схемы препарата Темозоломид. Дей-

опухоли.

ствие Темозоломида заключается в том, что

Сроки начала проведения лучевой тера-

алкилирующий агент, разрушающий опухоле-

пии и их роль. При злокачественных опухо-

вые клетки путем формирования О6-метилгу-

лях (Grade III-IV) ЛТ следует начинать в сроки

анина в ДНК, который активизирует тимин в

от 2 до 4 недель после операции [12, 25], а в

течение следующего цикла репликации ДНК,

ряде случаев, при очень быстро растущих опу-

является небольшой по размерам липофиль-

холях, лечение можно начинать через 2-3 дня

ной молекулой. Темозоломид легко проникает

после операции при условии хорошем состоя-

через гематоэнцефалический барьер и нака-

нии пациента [1]. Исследование 369 больных

пливается в тканях опухоли в концентрациях,

с подтверждённым диагнозом злокачествен-

достаточных для реализации противоопухоле-

ная глиома головного мозга показало, что нет

вой активности, что особенно важно при ле-

достоверного влияния на продолжительность

чении опухолей ЦНС. Темозоломид обладает

интервала между оперативным вмешатель-

способностью подавлять в опухолевой клетке

ством и началом лучевой терапии [25].

активность ряда ферментов, ответственных

Исследователи RTOG взяли четыре группы

за репарацию ДНК, приводя к несоответствию

пациентов, которых распределили с учетом

в последовательности нуклеотидов при ре-

временного интервала от хирургического вме-

пликации ДНК, в конечном итоге приводя к

шательства до начала лучевой терапии, в про-

гибели опухолевых клеток по типу апоптоза

межутке менее 2-х недель, от 2 до 3 недель,

[18, 28]. Было обнаружено, что Темозоломид

от 3 до 4 недель, более 4 недели (но не более

проходит гематоэнцефалический

барьер и

6 недель). Результаты показали, что явного

достигает высоких концентраций внутри опу-

снижения выживания, при задержке начала

холи по сравнению с другими цитотоксически-

лучевой терапии отмечено не было. Однако

ми препаратами. Темозоломид, показал свою

средняя продолжительность жизни оказалась

эффективность при лечении рецидива глиоб-

значительно больше в группе с интервалом> 4

ластомы, возникшего после комбинированно-

недель, чем в интервале >2 недель, 12,5 меся-

го лечения [21].

цев по сравнению с 9,2 месяцев соответствен-

При применении Темозоломида во время

но [10].

лучевой терапии и после её завершения было

показано улучшение результатов лечения, а

чения глиальных опухолей используют крите-

также существенный рост выживаемости этих

рии RANO [11] (таблица 3).

больных [24]. Для оценки эффективности ле-

Таблица 3.

Критерии RANO

Степень

Критерии

регрессии

Полная

Должны быть соблюдены все условия: полное исчезновение всех на-

капливающих контрастное вещество (КВ) опухолей, сохраняющееся не

менее 4 недель; отсутствие новых поражений; стабильные или умень-

шающиеся не накапливающие КВ поражения (на Т2-ВИ/FLAIR); паци-

ент не принимает кортикостероиды (или принимает в физиологической

заместительной дозе); клиническая симптоматика стабильна или с

улучшением

Частичная

Должны быть соблюдены все условия: уменьшение суммы произве-

дений двух максимальных взаимно перпендикулярных размеров всех

измеримых накапливающих КВ опухолей ≥ 50% по отношению к ска-

нированию до лечения, сохраняющееся не менее 4 недель; нет про-

грессирования неизмеримых поражений; отсутствие новых поражений;

стабильные или уменьшающиеся не накапливающие КВ поражения

(на Т2-ВИ/FLAIR) по отношению к сканированию до лечения на той же

или меньшей дозе кортикостероидов; клиническая симптоматика ста-

бильна или с улучшением

Стабилизация

Должны быть соблюдены все условия: не подходит под критерии пол-

ной, частичной регрессии или прогрессирования; стабильные или

уменьшающиеся не накапливающие КВ поражения (на Т2-ВИ/FLAIR)

по отношению к сканированию до лечения на той же или меньшей дозе

кортикостероидов

Прогрессирование

Любое из следующих условий: увеличение суммы произведений двух

максимальных взаимно перпендикулярных размеров накапливающих

КВ опухолей ≥ 25% по отношению к наименьшей сумме произведений,

полученной до начала лечения (если опухоли не уменьшались) или

при наилучшей регрессии, на стабильной или увеличивающейся дозе

кортикостероидов; значительное увеличение не накапливающего КВ

поражения на Т2-ВИ/FLAIR по отношению к сканированию до лечения

или наилучшей регрессии, на стабильной или увеличивающейся дозе

кортикостероидов, не вызванное сопутствующими заболеваниями и

последствиями самого лечения (постоперационные, постлучевые из-

менения, ишемия, инфекция и др.); любые новые поражения; явное

нарастание клинической симптоматики, не обусловленное другими

причинами, кроме опухоли, или изменением дозы кортикостероидов;

явное прогрессирование неизмеримых поражений

Таблица 4.

Критерии оценки регрессии злокачественных глиом

Степень регрессии

Критерии

Полная

Должны быть соблюдены все условия: полное исчезновение всех нака-

пливающих КВ опухолей, сохраняющееся не менее месяца; пациент не

принимает кортикостероиды; неврологическая симптоматика стабиль-

на или с улучшением

Частичная

Должны быть соблюдены все условия: уменьшение произведения двух

52

максимальных взаимно перпендикулярных размеров накапливающей

КВ опухоли ≥ 50%, сохраняющееся не менее месяца; кортикостероиды

в стабильной или снижающейся дозе; неврологическая симптоматика

стабильна или с улучшением.

Введение. В последние годы число случа-

наиболее распространенным среди женщин и

ев ожирения во всем мире заметно возросло.

приводит к многочисленным смертельным ис-

По классификации ВОЗ индекс массы тела

ходам, изучение влияния ожирения на течение

(ИМТ) 25-29,9 кг/м2 оценивается как избыточ-

заболевания остается актуальной проблемой

ная масса тела, ИМТ ≥30 кг/м2 как ожирение.

в PMЖ. Необходимо отметить, что сопутству-

Избыточнуюмассутелаиожирениеимеет38%

ющее PMЖ с ожирением, может дать рецидив

население земного шара [1,4,17]. В 2014 году

или прогрессирования заболевания первого,

во всем мире было зарегистрировано 600 мил-

резко повышая риск летальных исходов.

лионов случаев ожирения у пожилых людей, и

Молекулярные механизмы прогресси-

15% из них составляют женщины. Последние

рования опухоли при ожирении. В резуль-

научные исследования показывают, что избы-

тате ряда эпидемиологических исследований

точная масса тела и ожирение являются фак-

было доказано, у людей с ожирением имеет-

торами высокого риска развития аденокар-

ся более высокий риск возникновения PMЖ

циномы пищевода, рака желудка, кишечника,

и смерти, связанной с раком, но недостаточ-

щитовидной железы, яичников, предстатель-

но знаний о молекулярных механизмах, кото-

ной железы, миеломы и рака молочной желе-

рые приводят к развитию и прогрессированию

зы. Наличие ряда опухолевых заболеваний

рака. Различные механизмы связи между ожи-

различных органов с ожирением увеличивает

рением и раком молочной железы изучаются в

риск их плохого прогноза. Приблизительно у

клинических и доклинических исследованиях.

3,5% мужчин и 9,5% женщин рак вызван ожи-

Согласно предложенным механизмам, фак-

рением. Смертность от рака из-за ожирения

торы хронического воспаления в адипоцитах,

составляет 14,2% и 19,8% соответственно

жировой ткани и ожирении являются первич-

у мужчин и женщин. Поскольку он является

ными в прогрессировании рака [6,7,9,11,25].

Адипоциты являются основным компонентом

ми (англ. cancerassociated adiposity) назы-

груди и составляют 7-56% от общего объема

вается [6,7,9]. Жизнеспособность опухолевой

[9]. Жировая ткань неоднородна по составу

клетки тесно связана с ее взаимодействием

и состоит в основном из адипоцитов, а также

с окружающими не опухолевыми клетками.

различных стромальных клеток такие как эн-

Были проведены обширные исследования по

дотелиальные клетки, перициты, макрофаги и

этому вопросу. Опухолевые комбинирован-

клетки-предшественники адипоцитов[10]. Дис-

ные фибробласты и макрофаги служат для

функциональные адипоциты, измененные в

распространения и инвазии раковых клеток

результате ожирения (англ. Obesity-associated

[6,8]. Жировая ткань вокруг раковой клетки

adiposity) и стромальные сосудистые клет-

является отдельным крупным компонентом

ки участвуют в прогрессировании и разви-

стромы опухоли. Также жировая ткань уча-

тии PMЖ. Связь между раком и ожирением

ствует в росте, метастазировании опухоли как

объясняется следующими тремя основными

эндокринный орган с вырабатываемыми ею

факторами:

инсулинозависимым

фактором

воспалительными цитокинами, адипокином,

роста (ИФР), половыми гормонами и цитоки-

проангиогенными факторами, служит источни-

нами, продуцируемыми в адипоцитах [6]. Каж-

ком энергии для миграции опухолевых клеток.

дый из упомянутых факторов тесно связан с

Гипертрофированные адипоциты проявляют

эндокринной

и паракринной дисрегуляцией

множество свойств, необходимых для роста

жировой ткани при ожирении [6,11]. Местные

опухоли. Например, опухолевая гипоксия яв-

метоболические изменения в жировой ткани

ляется важным признаком плохого прогноза

у людей с ожирением приводят к системным

заболевания и резистентности к химиотера-

метоболическим изменениям, таким как ре-

пии. Гиперплазия и гипертрофированные ади-

зистентность к инсулину, гипергликемия, дис-

поциты также уменьшают поступление кисло-

липидемия и хроническое воспаление[11,23].

рода, что приводит к активации опухолевых

При ожирении измененные адипоциты дели-

ангиогенных компенсаторных механизмов и

пидируют, проявляют фибробластоподобный

устранению ограничений в питательных ве-

фенотип и продуцируют множество протеаз и

ществах и кислороде [6,9]. Также гипертрофия

воспалительных цитокинов (IL-6, IL-1b, TNF),

адипоцитов приводит к усилению гипоксии, в

которые положительно влияют на опухолевые

результате чего вырабатывается большое ко-

микроморбитали. Клетки с такими свойствами

личество гемокинов и воспалительных цитоки-

называются

опухолезависимыми

адипоцита-

нов (Рисунок 1).

что увеличение TVI на каждые 5 кг/м2 снижа-

тельные изменения жировой ткани, связанные

ет риск развития рака примерно на 8% [18,29].

с ожирением, приводят к нарушению местного

Тем не менее, снижение риска пременопау-

и системного физиологического гомеостаза. В

зального PMЖ при ожирении не было доказа-

результате организму создаются условия для

но во всех исследованиях[19]. Исследования

возникновения ряда метаболических и опухо-

5864 женщин в пременапаузе показали более

левых заболеваний. Развитие и прогрессиро-

высокий риск развития рака молочной желе-

вание опухоли из-за изменения массы тела и

зы. Таким образом, в результате многочис-

энергетического баланса неразрывно связано

ленных исследований предменапаузальный

с рядом факторов, таких как молекулярные

рак молочной железы показал разнообразие

подтипы опухоли, менопаузальный статус,

в соответствии с молекулярными подтипами

социально-экономический характер. Рак мо-

заболевания. По сравнению с женщинами в

лочной железы является наиболее распро-

пременопаузе, страдающими ER-положитель-

страненным опухолевым заболеванием среди

ным ожирением, риск заболевания значитель-

женщин во всем мире и продолжает лидиро-

но выше у гормональных рецепторов и под-

вать по смертности. Снижение заболеваемо-

типов с тройным отрицанием. Согласно двум

сти и смертности от РМЖ является большой

мета-анализам, проведенным у 620 и 1358

задачей общественного здравоохранения.

женщин с тройным отрицательным PMЖ, риск

Каждый год с PMЖ во всем мире выявляется

тройного отрицательного PMЖ у женщин с

1,7 миллиона новых случаев. Примерно у 40%

ожирением в пременопаузе составляет 82% и

больных наблюдается рецидив заболевания и

43% соответственно[20,21,24,32]. Кроме того,

наступает смерть из-за ожирения[13,16,27,31].

результаты другого мета-анализа когортного

В связи с этим многие исследования направ-

исследования и случай контроль показывают,

лены на дальнейшее использование новых

что риск PMЖ-положительного гормона ожи-

методов лечения у женщин с ожирением и

рения среди женщин в пременопаузе на 20%

улучшение показателей качества жизни паци-

ниже, но это исследование не связано с дру-

ентов, общей и безболезненной выживаемо-

гими подтипами[20]. Недавние исследования

сти путем изучения молекулярных механиз-

показали, что риск инфильтративной формы

мов, молекулярных подтипов и зависимости

PMЖ был выше у женщин с более высоким

от менопаузального статуса, что приводит к

ИМТ независимо от менопаузального состоя-

ожирению и развитию или прогрессированию

ния[3,21,22,33].

опухоли.

Заключение. Метаболические и воспали-