Утверждено приказом Министра здравоохранения Республики Казахстан от 26 июля 2013 года № 434

О внесении дополнений в приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 7 апреля 2010 года № 239

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ

I. ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

1.Название протокола: Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз )

2.Код протокола-

3.Код по МКБ-10 - С81.0 – С81.3, С81.7, С81.9.

4.Сокращение, используемые в протоколе: указаны в тексте.

•CD – кластер дифференцировки

•VZV варицела зостер вирус

•АД - артериальное давление

•ВИЧвирус иммунодефицита человека

•ВПГ – вирус простого герпеса

•ГР –группа риска

•КМ-костный мозг

•ЛГ – лютеинезирующий гормон

•ЛТ-лучевая терапия

•НХЛ – неходжкинская лимфома

•ОАК –общий анализ крови

•ОЦК –объем циркулирующей крови

•ПСКК

•ПСКК.-периферические стволовые клетки

•ПХТ –полихимиотерапия

•ПЦРполимеразноцепная реакция

•РТПХреакция трансплантат против хозяина

•ТГСК-трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

•УЗИ- ультрозвуковое исследование

•ФСГ-фоликулостимулирующий гормон

•ХТ-химиотерапия

•ЦМВ - цитомегаловирусная инфекция

•ЧД – частота дыхания

•ЭБВ –Эпштейн-Барр вирус

•ЭКГэлектрокардиография

•ЭхоКГ - эхокардиография

•ЭЭГ – электроэнцефалография

5. Определение

Лимфома Ходжкина (ЛХ) — это злокачественная опухоль, поражающая преимущественно лимфатические ткани, болезнь невыясненной этиологии, характеризующая появлением одноядерных опухолевых клеток (клетка Ходжкина) и/или опухолевых клеток с большим количеством ядер (клетки Березовского-Рида- Штернберга) наряду с воспалительно-гранулематозной инфильтрацией. ЛХ главным образом прогрессирует по цепи лимфатических узлов от одной зоны к другой. Поражение левых надключичных лимфатических узлов часто сопровождается поражением парааортальных лимфоузлов, тогда как поражении правых надключичных лимфатических узлов, как правило, наблюдается увеличение лимфатических узлов средостения. Поражению парааортальных лимфатических узлов часто сопутствует поражение селезенки, которое, в свою очередь, сопровождается поражением печени или костного мозга или их обоих.

Диагноз в основном базируется на детекции CD30 (кластер дифференцировки) позитивных мононуклеарных клеток Ходжкина и клеток Березовского-Рида- Штернберга. Эти клетки составляют только 1% всех опухолевых клеток, тогда как остальная часть клеток – «воспаленные» лимфоциты. Клетки Березовского-Рида- Штернберга берут начало из герминогенного центра В-клеток.

Ведущие симптомы: Как правило, заболевание манифестирует безболезненным увеличением лимфатических узлов, чаще всего шейных – не спаянных между собой и с окружающими тканями, с образованием грубых пакетов, безболезненные. Изредка увеличиваются селезёнка и печень. Вовлечение экстранодальных структур может проявляться опухолью, выпотом, болью или нарушением функции прилегающих различных органов и ведущих к ним сосудов. Одновременно могут проявляться общие симптомы, помимо принадлежащих к В-категории, например слабость, зуд, бледность.

6.Дата разработки протокола: ноябрь 2012 год.

7.Категория пациентов: дети до 18 лет с верифицированным диагнозом классической Лимфомы Ходжника и/или с клиническими проявлениями заболевания.

8.Пользователи протокола: детские онкологи/гематологи, химиотерапевты.

9.Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ 10. Классификация и стадирование:

ВОЗ выделяет две основные группы Лимфомы Ходжкина согласно гистологической классификации:

1)Классическая лимфома Ходжкина

2)Нодулярная лимфоцит-предоминантная лимфома Ходжкина.

Классификация по Ann Arbor с модификацией Cotswolds

Система стадирования Cotswolds

Стадирование

1 стадия. Поражение одного региона лимфоузлов (I) или локализованное поражение одного нелимфоидного органа или региона (экстранодальное поражение)

(IЕ).

II стадия. Поражение двух или более лимфатических групп (регионов) по одну сторону диафрагмы (II) или локализованное поражение одного нелимфоидного

Средняя группа риска – больные с II В / IIIА стадиями. Высокая группа риска – больные с IIIВ / IV стадиями

Иммунофенотипирование:

11.Показания для госпитализации: плановое. Наличие клинических проявлении заболевания, верификация диагноза, направительная выписка с предварительными данными исследования.

12.Диагностические критерии: Наличие клинических симптомов заболевания и морфологической верификации диагноза.

12.1. Жалобы и анамнез:

Заболевание манифестирует безболезненным увеличением лимфатических узлов, чаще всего шейных – не спаянных между собой и с окружающими тканями, с образованием грубых пакетов, безболезненные. Изредка увеличиваются селезёнка и печень. Вовлечение экстранодальных структур может проявляться опухолью, выпотом, болью или нарушением функции прилегающих различных органов и ведущих к ним сосудов. Одновременно могут проявляться общие симптомы, помимо принадлежащих к В-категории, например слабость, зуд, бледность.

12.2. Физикальные обследования:

Сбор анамнеза, пальпация периферических лимфатических узлов, брюшной полости.

•Предшествующие и сопутствующие заболевания (такие как нефротические синдромы и другие аутоиммунные заболевания),

•Системные симптомы

•Предшествующее лечение. Объективный осмотр

•Обследование всех пальпируемых лимфатических узлов и их локализацию.

•Обследование и осмотр Вальдейерова кольца ЛОР врачом.

•Пальпация печени и селезенки.

Функциональные исследования

•ЭКГ

•ЭхоКГ

•ЭЭГ (по показаниям)

Оценка полового развитие и оплодотворение Мальчики

•Наличие вторичных половых признаков

•Оценка объема яичек

•Определение в сыворотке ФСГ, ЛГ, тестостерона и ингибина В (если доступен)

•Анализ спермограммы если ребенок достиг периода полового созревания

•Криопрезервация семенной жидкости ребенок достиг периода полового созревания

Девочки

•Наличие вторичных половых признаков

•Дата менархе и регулярность менструаций

•Определение в сыворотке ФСГ, ЛГ, тестостерона и ингибина В(если доступен)

12.3.Лабораторные исследования:

•Полный анализ крови, СОЭ, АЛТ,АСТ,ГГТ, ЛДГ, креатинин и альбумин и его фракции, фибриноген, иммуноглобулины А, G, М.

•Протеины: γ-глобулин и α-2-глобулин.

•Серологическое исследование для определения антител к VZV, ЭБВ, ЦМВ, ВПГ, ВИЧ, токсоплазмозк, гепатиты А,В,С (ПЦР-вируса гепатита С).

•Пересмотр готовых микро-, и блокпрепаратов (цитологическое, гистологическое исследование) или пункционная биопсия с цитологическим исследованием, биопсия узлов у больных с не верифицированным диагнозом.

12.4.Инструментальные исследования:

1.рентгенография грудной клетки в 2-х проекциях и томография.

2.УЗИ периферических лимфатических узлов, органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

3.биопсия лимфатического узла для цитологической верификации опухоли, иммуногистохимическое исследование биоптата. Пункции под контролем компьютерной томографии.

4.Преимущественно проводится открытая инцизионная биопсия для

5. FDG-ПЭТ для установления распространенности заболевания и активности опухолевого процесса в лимфоузлах

6.Компьютерная томография (КТ) грудной клетки со средостением, магниторезонансная томография (МРТ) шеи/ живота/ таза с контрастированием

7.КТ шеи/ грудной клетки/ живота/ таза с контрастированием.

8. КТ в комбинации с ПЭT.

Если выполняется только ПЭТ-КТ, то КТ-изображения должны быть современного качества. Это включает в себя: оральное и в/в контрастирование (описанные в пункте В), выбор адекватной дозы (не ниже) и толщина среза не больше чем 5мм. Качество изображения на ПЭТ -КТ-снимках должны быть сравнимы с нормальными диагностическими КТ.

9. МРТ всего тела

МРТ всего тела перспективный метод для установки диагноза. МРТ тела важный пункт нынешнего обследования. Она не должна заменять постановки вариантов А до С.

12.5. Показания для консультации: консультация узких специалистов по показаниям.

-Консультация анестезиолог-реаниматолога

-Консультация офтальмолога

-Консультация психолога

-Консультация хирурга

-Консультация кардиолога

-Консультация пульмонолога

-Консультация оталаринголога

-Консультация инфекциониста

-Консультация невролога

12.6. Дифференциальный диагноз: лейкозы, НХЛ, лимфаденопатии.

13. Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий: Необходимый объём исследований перед плановой госпитализацией:

Сбор анамнеза, пальпация периферических лимфатических узлов, брюшной полости.

Пересмотр готовых микро-, и блокпрепаратов (цитологическое, гистологическое исследование) или пункционная биопсия с цитологическим исследованием, биопсия узлов у больных с не верифицированным диагнозом.

При отсроченности лабораторных анализовисследование ОА Крови, б\химия крови.

Основные:

1.Рентгенография грудной клетки в 2-х проекциях

2.УЗИ периферических лимфатических узлов

3.УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

4.Позитронно-эмиссионная томография с компьютерной томографией всего тела

5.КТ органов грудной клетки с контрастированием

6.КТ органов брюшной полости с контрастированием

7.КТ органов малого таза с контрастированием

8.Пункционная биопсия лимфатического узла под контролем компьютерной томографии

9.Открытая инцизионная биопсия

10.Клинические (лейкоциты, тромбоциты, гемоглобина, эритроциты, лейкоформула, СОЭ, гематокрит) и биохимические анализы крови (глюкоза, амиалаза, общий билирубин, АЛТ, АСТ, общий белок, белковые фракции, креатинин, мочевина).

11.Общий анализ мочи

12.Цитогенетическое исследование fish материала

13.Молекулярно-биологический анализ материала (на генные мутации)

14.Гистологическое исследование биоптата

15.Иммуногистохимическое (CD-15+, CD-30+, CD-45+) исследование биопата.

16.Иммунофенотипирование

17.Определение времени свертываемости капиллярной крови

18.Определение длительности кровотечения

19.Коагулограмма 1 (протромбиновое время, фибриноген, тромбиновое время, АЧТВ, РФМК, этаноловый тест, антитромбин III, агрегация тромбоцитов)

20.Определение гаммаглютамилтранспептидазы

21.ЭКГ

22.Определение группы крови и резус-фактора

23.ПЦР диагностика ВГС

24.ИФА диагностика HbsAg

25.Исследование кала на копрологию

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:

1.Трепанобиопсия подвздошных костей с 2-х сторон или стернальная пункция – при подозрении на поражение костного мозга.

2.Подсчет миелограммы

3.Цитохимическое исследование

4.Цитогенетическое исследование на хромосомные абберации, определение кариотипа

5.МРТ головного мозга без контрастирования

6.МРТ мягких тканей с контрастированием

7.УЗИ предстательной железы и яичек

8.ИФА исследование на грибы рода кандида

9.Общий анализ ликвора

10.ПЦР на цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр

11.Микробиологическое исследование крови с определением чувствительности к антибиотикам

12.Бактериальный посев из различных локусов (зева, носа, ротовой полости и др.)

13.Бактериальный посев кала

14.Исследование кислотно-основного состояния

15.ИФА на вирус простого герпеса, ЦМВ, токсоплазмоз, вирус Эпштейна-Барр, краснухи

16.ПЦР диагностика ВГВ,ВГД

17.ИФА диагностика - aHCV IgM, a-Hbcore-IgM, HBeAg

14. Цели лечение: Целью терапии должна быть гарантия достаточного локального и системного контроля.

15. Тактика лечения

15.1.Немедикаментозное лечение: режим и диета по показаниям и возрасту.

15.2.Медикаментозное лечение /1-9/: источник - протокол EuroNet-Paediatric Hodgkin’s Lymphoma Group-EuroNet (EuroNet-PHL-C1), педиатрическая исследовательская группа «Лимфомы Ходжкина».

Перед началом ПХТ пациенты делятся на следующие группы лечения (ГЛ):

ГЛ-1: Пациенты со стадией I A/B и IIA.

ГЛ-2: Пациенты со стадией IEA/B и IIEA, IIB или IIIA. ГЛ-3: Пациенты со стадией IIEB и IIIEA/B, IIIB или VIA/B.

БЛОК-СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ и ЛЕЧЕНИЯ для пациентов I A IIA стадии

(EuroNet-Paediatric Hodgkin’s Lymphoma Group

EuroNet педиатрическая исследовательская группа Лимфомы Ходжкина)

Диагностическая биопсия:

Местная организация сцинтиграфия/MРТ, I/FDG-PET: IA или IIA

Центральный обзор если применимо

Исключение из протокола при >II B и E стадии

CVP-протокол

Протокол проводится для пациентов I A IIA стадии. Проводится 3 CVP блока с интервалом 14-17. не более 21 дня

При стадии > IIА, III стадии и/или В или Е стадии терапия проводится по классическому протоколу.

Условием начала протокола является:

Индекс Ланского/Карновского >70%

Уровень лейкоцитов WBC> 1.8/nl x 109/L

Уровень нейтрофилов ANC> 1.0/nl or x 109/L

Уровень тромбоцитов Platelets > 100/nl or x 109/L

Отсутствие противопоказания для назначения химиопрепаратов

Однако при тяжелых интеркурентных заболеваниях, таких как, лихорадка выше 38 градусов, пневмония, подозрение на сепсис, ветренная оспа, опоясывающий лишай, герпес химиотерапия должна быть прервана.

CVP-протокол

На фоне химиотерапии проведение гипергидратации согласно опыту клиники. Введение винбластина только внутривенное.

ГРУППА ЛЕЧЕНИЯ – 1 (ГЛ-1)

Все пациенты получают 2 цикла OEPA. Дети с адекватным хорошим ответом на терапию не получают дальнейшего лечения. Дети с плохим ответом на терапию получают дополнительный курс лучевой терапии. ЛТ должна начаться не позднее 35 дня после последней дозы ПХТ второго цикла OEPA.

ГРУППА ЛЕЧЕНИЯ – 2 (ГЛ-2)

В зависимости от ответа на лечение, от общего состояния ребенка лечение проводится по двум альтернативным режимам: 2 цикла OEPA + 2 цикла COPP (девочки) или 2 цикла OEPA + 2 цикла COPDAC(мальчики), где прокарбазин заменен на дакарбазин (в связи с выраженной гонадотоксичностью).

Дети с адекватным хорошим ответом на терапию не получают дальнейшего лечения. Дети с плохим ответом на терапию получают дополнительный курс лучевой терапии. ЛТ должна начаться не позднее 14 дня после последней дозы преднизолона четвертого цикла ПХТ (112 день лечения).

ГРУППА ЛЕЧЕНИЯ – 3 (ГЛ-3)

В зависимости от ответа на лечение, от общего состояния ребенка лечение проводится по двум альтернативным режимам: 2 цикла OEPA + 4 цикла COPP (девочки) или 2 цикла OEPA + 4 цикла COPDAC(мальчики), где прокарбазин заменен на дакарбазин (в связи с выраженной гонадотоксичностью).

Дети с адекватным хорошим ответом на терапию не получают дальнейшего лечения. Дети с плохим ответом на терапию получают дополнительный курс лучевой терапии. ЛТ должна начаться не позднее 14 дня после последней дозы преднизолона шестого цикла ПХТ (168 день лечения).

Начало ПХТ:

Перед началом каждого цикла ПХТ необходима оценка следующих критериев:

-общее состояние удовлетворительное

-лейкоциты больше 2,0х109/л

-нейтрофилы больше 1000/л

-Тромбоциты – больше 80 тыс / м3

-нет противопоказаний к применению препаратов

OEPA

Преднизолон

60 мг/м2/день через • • • • • • • • • • • • • • •

рот, разделен на 3 приема

дни с 1 по 15

Винкристин

1,5 мг/м2 в/в, макс

COPP

После каждого цикла имеется перерыв в лечении с 16 по 28 дни. Следующий цикл начинается на 29 день.

Чтобы максимально уменьшить токсичность к мочеполовому тракту назначить c уропротекторной целью Месну при каждом назначении Циклофосфана.

COPP

Большинство рецидивов при лимфома Ходжкина (ЛХ) развивается в течение первых 3-х лет после достижения ремиссии, однако, возможно их появление и через много лет.

Для успешной терапии рецидива ЛХ необходимо учитывать следующие критерии: сроки возникновения рецидива - при развитии в течение первого года рецидив считается ранним, инициальную химиотерапию, дозы и зоны предшествующего облучения.

Общая схема терапии рецидива ЛХ включает:

•индукция (циторедукция);

•консолидация 1 (химиотерапия или высокодозная химиотерапия с последующей ауто-ТГСК);

•консолидация 2 (лучевая терапия).

Благоприятными считаются поздние рецидивы, рецидивы у пациентов, получивших неинтенсивную первичную химиотерапию, а также локальные рецидивы. Для их терапии используется интенсивная химиотерапия (4-6 циклов) с последующей лучевой терапией на пораженные области.

Благоприятными считаются поздние рецидивы, рецидивы у пациентов, получивших неинтенсивную первичную химиотерапию, а также локальные рецидивы. Для их терапии используется интенсивная химиотерапия (4-6 циклов) с последующей лучевой терапией на пораженные области.

Худший прогноз имеют ранние рецидивы, рецидивы после программной химиотерапии и экстранодальные рецидивы. В этих случаях проводится интенсивная химиотерапия с последующей ауто-ТГСК и лучевой терапией.

В первой линии терапии рецидивов ЛХ используются комбинации IEP, ABVD, СЕР и др., с последующей консолидацией DEXA-BEAM (не более 4 циклов). Необходимо учитывать принципы синдрома острого лизиса опухоли при распространенном рецидиве. Перед началом блока показатели клиренса креатинина должны быть в переделах возрастных норм.

Перед началом второй линии ПХТ необходима оценка следующих критериев:

-общем удовлетворительном состоянии пациента, нет противопоказаний к применению препаратов;

-лейкоцитах более 2000/мл;

-гранулоцитах более 500/мл;

-тромбоцитах более 80000/мл.

Показанием для проведения ауто-ТГСК является принципиальная чувствительность опухоли к высокодозной химиотерапии. Для проведения ауто-ТГСК необходимо осуществить мобилизацию и забор периферических стволовых клеток и (или) костного мозга. Забор периферических стволовых клеток проводится после 2-го или

3-го курса терапии в зависимости от достижения ремиссии. При поражении костного мозга в случаях недостигнутой ремиссии осуществляется забор только ПСК

СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ EuroNet-PHL-C1 ДЛЯ ВТОРОЙ ЛИНИИ ТЕРАПИИ

Вторая линия терапии проводится по следующей схеме:

Повторное

стадирование включая ПЭТ

если ПЭТ +

ЛТ

IEP протокол

Перед началом курса IEP клиренс креатинина должен быть в пределах нормы. Однако при тяжелых интеркурентных заболеваниях, таких как, лихорадка выше 38 градусов, пневмония, подозрение на сепсис, ветренная оспа, опоясывающий лишай, герпес химиотерапия должна быть прервана.

Протокол химиотерапии IEP

Данная терапия должна продолжаться до или после 22 дня от начала цикла.

* Параллельно химиотерапии пациент должет получать гипергидратацию 2,5-3 л/м2/сут глюкозо-солевыми растворами. Назначать этот раствор со скоростью 3 л/м2/24 часа, за 3 часа до назначения первой дозы ифосфамида и продолжающейся т.е.24 часовая постгидратация.

С целью профилактики токсического действия на мочевые пути ифосфамида необходимо введение уромитоксана (MESNA) при каждом введении цитостатика.

После окончания инфузии ифосфамида в течение следующих 48 часов проводится форсирование диуреза + MESNA.

Для проведения ауто-ТГСК необходимо осуществить мобилизацию и забор периферических стволовых клеток и (или) костного мозга. Забор периферических стволовых клеток проводится после IEP терапии в зависимости от достижения ремиссии. При поражении костного мозга в случаях недостигнутой ремиссии осуществляется забор только ПСК.

Мобилизация ПСК проводится на фоне восстановления гемопоэза после проведенного курса ПХТ при достижении уровня лейкоцитов более 1000/мл назначаются колониестимулирующие факторы 10 мкг/кг п/к. На 3-ий день от начала стимуляции проводится забор костного мозга, на 5, 6, 7 дни от начала стимуляции - забор ПСК с подсчетом числа CD34+ клеток. Желательно суммарно получить в продукте афереза количество CD 34+ клеток не менее 2х106/кг веса пациента. Критерием адекватности дозы ПСКК для аутологичной трансплантации является количество мононуклеарных клеток (МНК) превышающее 4–8–108/кг, или количество CD34+ клеток более 5–108/кг. Полученная клеточная суспензия хранится до трансплантации при температуре -196°С в жидком азоте с использованием специального. оборудования длякриорезервуации.

По возможности после IEP блока терапия должна быть продолжена до 21 дня от начала цикла.

Протокол ABVD

Перед нечалом блока должно нормально функционировать сердце и легкие, мочевыделительная система.

Протокол ABVD