2 курс / Нормальная физиология / Основы_физиологии_человека_Том_1_Агаджанян_Н_А_ред_2012

Макрофаги, система комплемента, интерфероны играют роль посредников между приобретенной и врожденной системами защиты.

Естественные барьеры

Неповрежденные кожа и эпителий слизистых оболочек не проницаемы для большинства инфекционных агентов. Содержащиеся в поте и секрете сальных желез молочная и жирные кислоты обусловливают низкое значение рН, что является губительным для большинства бактерий. Слизь, выделяемая железами бронхов, желудка, кишечника и других внутренних органов, препятствует прикреплению бактерий к эпителиальным клеткам и удаляет их благодаря ресничкам эпителия. Слезы, слюна, моча способствуют защите поверхности эпителия, механически вымывая патогенные агенты. Кроме того, во многих биологических жидкостях содержатся вещества, обладающие бактерицидными свойствами, например, лизоцим слюны, слез, HCl желудочного сока, спермин и цинк в сперме, лактопероксидаза в молоке. В секретах слизистых содержатся также факторы специфической защиты, например иммуноглобулин А. Большое значение имеет микробный антагонизм – угнетение роста ряда патогенных микроорганизмов нормальной бактериальной флорой человека (желудочно-кишечного тракта, влагалища). Если же микроорганизмы преодолевают эти естественные барьеры, то в действие вступают другие факторы защиты.

Гуморальные факторы

Гуморальные факторы неспецифических механизмов защиты представлены в основном белками плазмы крови.

Система комплемента – совокупность сывороточных белков (около 20 белков протеаз). Из общего количества сывороточных белков на систему комплемента приходится 10%. Она является основой защитных сил организма. Компоненты этой системы образуются преимущественно в пече-

339

ни, костном мозге, селезенке. Определенную роль в синтезе играют макрофаги. Комплемент – это система каскадно действующих высокоэффективных протеаз, которые последовательно активируются, что в конечном итоге приводит к бактериолизису или цитолизу. Среди бактерий имеются виды, устойчивые к действию комплемента.

Биологические эффекты системы комплемента включают: цитолиз и бактерицидность; хемотоксическое действие на нейтрофилы, эозинофилы, моноциты; обеспечение адгезии, опсонизации и фагоцитоза; противовирусное действие; участие в разрушении иммунных комплексов; регуляторное действие на Т- и В-лимфоциты, которое повышает цитолитическую активность лимфоцитов. Система комплемента тесно связана с системой свертывания крови и системой кининов. Система комплемента играет важную роль при аллергических реакциях. Выраженные нарушения системы комплемента характерны для острых бактериальных инфекций, острых вирусных инфекций (краснуха, корь, гепатит В), гломерулонефрита, системной красной волчанки, сывороточной болезни, ревматоидного артрита, тяжелых заболеваний печени.

Лизоцим (муромидаза) – один из наиболее древних в филогенезе факторов противомикробной защиты. Являясь ферментом, он расщепляет муроминовую кислоту, входящую в состав оболочки грамположительных бактерий, что ведет к лизису клеточных стенок микроорганизмов. Лизоцим синтезируется и секретируется моноцитами и макрофагами, в нейтрофилах он только депонируется. Он присутствует во всех жидкостях организма: слюне, слезной жидкости, ликворе, сыворотке крови.

Фибронектин – универсальный белок плазмы и тканевых жидкостей. Синтезируется макрофагами. Фибронектин связывает микроорганизмы, фибрин и другие частицы с мембранами фагоцитов.

Лактоферрин – белок, содержащийся в специфических гранулах нейтрофилов. Связывая в двух участках своей молекулы железо, лактоферрин играет важную роль в генера-

340

ции гидроксильных радикалов (ОН) из молекулярного кислорода и пероксида водорода.

С-реактивный белок – связывает гистоны, катионные белки фагоцитов, ДНК и элиминирует их. С-реактивный белок связывается с поверхностными структурами, которые находятся на многих бактериях и грибах и метит их для системы комплемента и фагоцитов; способствует связыванию системы комплемента с патогенными организмами, облегчая тем самым процесс фагоцитоза. Количественное определение С-реактивного белка имеет важное диагностическое значение. У здоровых людей он определяется в виде следов. Повышение его концентрации в крови – ранний признак инфекции, а эффективная терапия антибиотиками и противовоспалительными препаратами проявляется снижением его концентрации. Вирусные инфекции не влияют на уровень С-ре- активного белка.

Интерфероны – это семейство белков (более 20 разновидностей), обладающих антивирусной, иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью, но наиболее важной из них является антивирусная. Основными продуцентами интерферонов являются В-лимфоциты, макрофаги и моноциты.

Врожденная клеточная защита

К этим факторам относятся фагоцитарная система,

представленная микрофагами и макрофагами, и натураль-

ные киллеры – NK-клетки (natural killer cells).

Всем фагоцитам присущи следующие функции: 1) миграция и хемотаксис; 2) адгезия и фагоцитоз; 3) цитотоксичность; 4) секреция гидролаз и других БАВ. Клетки неспецифической защиты благодаря хемотаксису первыми вовлекаются в борьбу с проникшими патогенными микроорганизмами. Фагоцитоз начинается с захвата микроорганизмов и их связывания с мембранной поверхностью фагоцитов. Этот процесс значительно облегчается, если патогенные микроорганизмы предварительно опсонированы. Опсонизация – это маркирование антигена антителом или фактором системы

341

комплемента. После связывания фагоцит образует псевдоподии, которые окружают чужеродное тело и образуется фагосома. Фагосомы сливаются с лизосомами и ферменты лизосом (протеазы, пептидазы, оксидазы, дезоксирибонуклеазы и липазы) вступают в контакт с фагоцитируемым веществом. Фагоциты и прежде всего нейтрофильные продуцируют реактивные метаболиты кислорода (перекись водорода, пероксиданионы и гидроксилрадикалы), которые повреждают мембраны бактерий и тем самым облегчают доступ лизосомальным ферментам.

NK-клетки относятся к О-лимфоцитам. Они оказывают неспецифическое токсическое действие на клетки некоторых опухолей, а также клетки, пораженные некоторыми бактериями и вирусами. NK-клетки убивают клетку-мишень с помощью соединений перфоринов и цитолизинов. Перфорины высверливают отверстие в мембране клетки-мишени, а цитолизины, проникая через это отверстие внутрь клетки, разрушают ее.

Специфические механизмы защиты (специфический иммунитет)

Специфические приобретенные механизмы защиты заключаются в способности реагировать на чужие для организма структуры специфически приспособленным иммунным ответом и длительно хранить однажды полученную информацию о структуре патогенного фактора. Иммунная система – это органы, ткани и клетки, обеспечивающие механизмы иммунитета. Иммунитет – это не только защита от инфекций, это контроль над опухолевыми клетками, реакции на пересаженный орган и др. Иммунологическая реакция представляет собой каскад клеточных взаимодействий, возникающих в ответ на появление в организме генетически чужеродного вещества – антигена, целью которой является его уничтожение и защита организма.

342

Функции иммунной системы:

1)защита от инфекций;

2)контроль генетического постоянства внутренней среды организма;

3)вместе с нервной и гуморальной системами оказывает регуляторное влияние на многие функции организма (регуляция с помощью цитокинов эритропоэза, лейкопоэза, гемостаза и т.д.).

Органы иммунной системы. Центральными, или пер-

вичными, органами являются красный костный мозг и тимус. Красный костный мозг – главный источник стволовых клеток для всех иммуноцитов. К периферическим, или вторичным, органам иммунной системы относят селезенку, лим-

фатические узлы и лимфоидную ткань (миндалины, пейеро-

вы бляшки, аппендикс и др.), в которых происходят размножение, специализация и взаимодействие иммуноцитов.

Клетки иммунной системы

Лимфоциты являются главными клетками иммунной системы, обозначаемыми как иммунокомпетентные клетки,

или иммуноциты. Они способны распознавать антиген, развивать иммунный ответ, создавать клоны себе подобных, формировать иммунологическую толерантность и клеткипамяти. Лимфоциты, имеющие одинаковое строение, отличаются по своим рецепторам, которые специфичны для определенного антигена; по маркерам (CD – cluster designation), которые представляют собой молекулы, расположенные на мембране, и по определенному набору секретируемых цитокинов (биологически активных пептидов).

Для выполнения эффекторных функций лимфоцитам необходимо пройти серию клеточных преобразований и взаимодействий с другими клетками. Лимфоциты развиваются из лимфоидных стволовых клеток костного мозга, которые дифференцируются в клетки – предшественники лимфоцитов. Дальнейшая их дифференцировка проходит в центральных, или первичных, органах иммунной системы (ти-

343

мусе, костном мозге). Лимфоциты, дифференцировка которых происходит в вилочковой железе, называются Т-лимфо-

цитами (тимусзависимые). В-лимфоциты у человека диф-

ференцируются в костном мозге (у птиц в сумке Фабрициуса – bursa of Fabricius). В этих органах лимфоциты приобретают поверхностные рецепторы к различным антигенам, т.е. «обучаются» отличать чужеродные агенты. В результате пожизненно идущего лимфопоэза в организме человека формируется 109 вариантов клонов лимфоцитов. Каждый клон экспрессирует один-единственный вариант антигенсвязывающего рецептора, т.е. лимфоциты обладают строгой специфичностью к антигену.

Из тимуса и лимфатических областей костного мозга эти лимфоциты с током крови переносятся к вторичным, или периферическим, органам иммунной системы (селезенке, лимфатическим узлам, миндалинам, лимфатической ткани бронхов и желудочно-кишечного тракта). Вторичные лимфоидные органы улавливают проникшие в организм чужеродные факторы и патогенные микроорганизмы и «преподносят» их иммунокомпетентным лимфоцитам посредством

антигенпрезентирующих клеток (АПК). В качестве АПК мо-

гут выступать макрофаги, моноциты, дендроциты, интерстициальные клетки. Антигенными свойствами обладает не вся молекула антигена, а только ее специфическая часть, которая называется детерминантной группой. Число таких детерминантных групп может достигать нескольких сотен и даже тысяч. Поглощая антигены и расщепляя их, АПК как бы раскрывают эти структурные части молекул, отличающиеся чужеродностью (детерминантные группы), и «показывают» или презентируют их проходящим мимо лимфоцитам. Однако распознавание лимфоцитами антигена возможно только в комплексе его с мембранными белками АПК – антигенами главного комплекса гистосовместимости, или MNS.

При первом контакте с антигеном Т-лимфоциты пролиферируют и дифференцируются в окончательные эффек-

торные клетки – Т-киллеры, Т-хелперы, Т-супрессоры и Т-клетки иммунологической памяти. Т-киллеры способны

344

разрушать чужеродные клетки (мишени). Т-хелперы – это клетки, генетически запрограммированные «помогать», т.е. индуцировать размножение и (или) дифференцировку клеток других типов. Например, они индуцируют В-клетки к секреции антител и стимулируют моноциты, тучные клетки и предшественники Т-киллеров к участию в клеточных иммунных реакциях. Т-супрессоры подавляют иммунный ответ, ограничивая пролиферацию клонов лимфоцитов, угнетая образование антител В-лимфоцитами. Т-супрессоры также обеспечивают иммунологическую толерантность к определенным антигенам, в том числе «своим». При контакте с антигеном также возникают Т-клетки памяти, которые поступают в лимфу и циркулируют в крови, обеспечивая «надзор» за поступлением в организм чужеродных агентов. При попадании в организм «знакомого» антигена они распознают его и обезвреживают. Повторная встреча с антигеном приводит к более быстрой и интенсивной защитной реакции. Иммунитет может сохраняться многие годы. Иммунные реакции, протекающие с участием эффекторных Т-лимфоцитов, называются клеточным иммунитетом, так как уничтожение антигена осуществляется клетками. Клеточные иммунные реакции имеют место при трансплантации тканей и органов, при аутоиммунных заболеваниях, сопровождающихся разрушением собственных клеток организма, при развитии опухолей, при инфецировании внутриклеточными микроорганизмами (вирусами, грибками, простейшими).

В-лимфоциты, прошедшие «обучение» в костном мозге, также имеют на своей поверхности рецепторы, представляющие собой поверхностные иммуноглобулины класса M. С помощью этих рецепторов В-лимфоциты способны распознавать антигены, тем самым подготавливая себя к продукции специфических антител. Специфическое взаимодействие с антигеном В-клеток служит началом процесса дифференцировки их в зрелые (плазматические) и долгоживущие клетки. Долгоживущие клетки не продуцируют иммуноглобулины, а только сохраняют информацию о структуре антигена. Из-за этого свойства их назвали В-клетками памяти.

345

При повторном проникновении антигена в организм они активируются гораздо легче, чем исходные В-клетки, и обеспечивают быстрый синтез большого количества антител. Превращаясь в зрелые плазматические клетки, В-лимфоциты постепенно теряют поверхностные иммуноглобулины. В большинстве случаев для превращения В-лимфоцитов в плазматические клетки и для «узнавания» антигена В-лимфоцитам необходимы антигенпрезентирующие клетки и Т-хелперы. Плазматические клетки способны продуцировать антитела – иммуноглобулины, которые и опосредуют гуморальный иммунный ответ. Различают 5 основных классов иммуноглобу-

линов: IgM, IgG, IgA, IgE и IgD (табл. 6.3).

Антитела связываются с антигенами, способствуя разрушению чужеродных клеток и нейтрализации продуктов их жизнедеятельности. В дальнейшем комплексы антиген– антитело удаляются из организма. Так как антитела являются белками крови и лимфы, т.е. переносятся жидкой средой, этот вид иммунной реакции получил название гуморального иммунитета, а обеспечивают его В-лимфоциты. Иммунные реакции по гуморальному типу направлены прежде всего против внеклеточных бактерий и вирусов.

347

Кроме лимфоцитов в иммунных реакциях участвуют и другие клетки: моноциты, макрофаги, дендритные клетки, естественные киллеры, нейтрофилы и др.

Иммунный ответ и его регуляция

Схематически иммунный ответ можно представить следующим образом. Антиген, попадая в организм, сталкивается с естественными барьерами – кожей, слизистой. Если вторжение все же произошло, антиген встречается с фагоцитирующими клетками. Эти клетки фагоцитируют и переваривают антиген. Если фагоцит не справляется с антигеном самостоятельно, то представляет на поверхности своей мембраны информацию об антигене Т- и В-лимфоцитам (см. выше). В ответ на полученный сигнал о вторжении в периферических органах иммунной системы начинается отбор клеток, необходимых для борьбы именно с этим антигеном. Образуется клон соответствующих клеток и одновременно формируется небольшое количество клеток памяти. Иммунный ответ на различные антигены может происходить по клеточному типу (ответ Т-лимфоцитов) и по гуморальному типу (ответ В-лимфоцитов). При иммунном ответе по клеточному типу макрофаг, поглотивший антиген, представляет его на мембране и эта информация передается Т-хелперу. Т-хелпер способствует формированию Т-киллеров и образованию небольшого числа Т-клеток иммунологической памяти. Т-киллеры разрушают чужеродные клетки и клетки, зараженные вирусом.

При проникновении бактерий и некоторых вирусов может понадобиться гуморальный ответ. При этом типе ответа вначале также происходит поглощение антигена и появление информации о нем на макрофаге. Информация передается Т-хелперу, который способствует активации В-лимфо- цитов. Одновременно образуются В-лимфоциты иммунологической памяти. В-лимфоциты превращаются в плазматические клетки, способные синтезировать антитела. Плазматические клетки вырабатывают именно те антитела, которые

348