6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Клиническая_геронтология_2011_№12_том_17

Впоследние годы большой интерес прикован

кдополнительному назначению ингибиторов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов с целью улучшения перфузии и снижения летальности при остром коронарном синдроме. В метаанализах рандомизированных исследований показано значительное снижение летальности и повторного инфаркта при использовании этих ингибиторов в сравнении с плацебо [1-4]. Это связано с тем, что активация и агрегация тромбоцитов играет важную роль в патогенезе внутрикоронарного тромбообразования при остром коронарном синдроме, а также при чрескожных коронарных вмешательствах [5-7].

Известно, что первичное вмешательство является предпочтительной стратегией реперфузии при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента S-T [8]. В то же время оптимальная антикоагулянтная стратегия у пациентов, подвергающихся первичному вмешательству, однозначно не определена. И хотя современные рекомендации поддерживают использование абциксимаба при первичном вмешательстве, определенное число пациентов получают тирофибан или эптифибатид, либо вообще не получают эти ингибиторы в реальной практике по различным причинам [9,10]. Тем не менее для лечения и профилактики коронарного тромбоза широко и обоснованно используются антитромбоцитарные препараты различных классов, и наиболее многообещающими из них представляются ингибиторы гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов, тормозящие конечный этап активации тромбоцитов, без которого невозможно образование тромбоцитарных агрегатов [11].

Управлением по контролю за качеством продуктов и лекарств США (FDA) разрешены три ингибитора IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов для лечения острого коронарного синдрома и введения во время чрескожного коронарного вмешательства – абциксимаб, эптифибатид и тирофибан. Они имеют общий механизм антитромбоцитарного действия, но значительно различаются

по своей химической структуре, тормозят агрегацию тромбоцитов более чем на 90%.

Абциксимаб (РеоПро) представляет собой химерное моноклональное антитело с высоким сродством к IIb/IIIа-рецепторам. Его молекулярная масса около 48 кДа [12-17]. В ряде контролируемых клинических исследований (EPIC, CAPTURE, EPILOG, GUSTO-IV ACS) определены показания к назначению абциксимаба – это пациенты, подвергающиеся чрескожному вмешательству, и больные с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, у которых в течение 24 ч планируется чрескожное коронарное вмешательство. Абциксимаб назначается в комбинации с аспирином и гепарином [12,17]. Менее убедительны доказательства эффективности абциксимаба при остром коронарном синдроме без подъема сегмента SТ у больных, которые не подвергаются чрескожному коронарному вмешательству. Так, в исследовании GUSTO-IV ACS [18] абциксимаб оказался бесполезным, потому что ни одна из двух изучавшихся схем его введения не снижала риска смерти или инфаркта миокарда по сравнению с плацебо. Более того, 48-часовая инфузия абциксимаба сопровождалась увеличением частоты неблагоприятного исхода (9,1 против 8% при плацебо на 30-й день; р = 0,19). Увеличение летальности после 48-часовой инфузии абциксимаба было статистически достоверным.

Убольных с острым коронарным синдромом

сподъемом сегмента SТ, которые получали половинную дозу ретеплазы плюс абциксимаб, потребность в первичном вмешательстве была меньше и частота нефатального ишемического осложнения была ниже, чем у получавших полную дозу ретеплазы без абциксимаба (GUSTO-V) [19]. Высокая стоимость абциксимаба ограничивает его широкое применение при остром коронарном синдроме и чрескожном коронарном вмешательстве.

Другим разрешенным ингибитором IIb/IIIa-ре- цепторов тромбоцитов является эптифибатид (интегрилин), по химической структуре – цик-

лический гептапептид. Его молекулярная масса значительно меньше, чем у абциксимаба, около 1 кДа [12-16]. В нескольких контролируемых клинических исследованиях (IMPACT-II, PURSUIT, ESPRIT) определены показания к назначению эптифибатида у больных, подвергающихся плановому или первичному чрескожному коронарному вмешательству, и у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента SТ, которым применяется как чрескожное вмешательство, так и медикаментозное лечение [12,17].

Тирофибан (агграстат) – непептидный (пептидомиметический) ингибитор IIb/IIIa-рецепто- ров тромбоцитов, синтетическое производное тирозина. Молекулярная масса тирофибана составляет около 0,5 кДа. Особенностью химической структуры тирофибана объясняется более низкая его стоимость в сравнении с эптифибатидом и абциксимабом [12-17,20]. Значительно более низкая стоимость расширяет клиническое использование тирофибана, который в настоящее время используется гораздо чаще, чем абциксимаб или эптифибатид [20].

Тирофибан, как и другие ингибиторы IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов, вводится внутривенно, вначале нагрузочная доза препарата – 10–25 мкг/кг болюсом за 3 мин, затем со скоростью 0,1–0,15 мкг/кг/мин в течение 16–24 ч. Необходимо помнить, что у больных с тяжелой почечной недостаточностью дозу тирофибана уменьшают в 2 раза. Обычно тирофибан назначается в комбинации с аспирином и обычным (или низкомолекулярным) гепарином [12,20]. В первые 10–20 мин инфузии тирофибана торможение АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов достигает приблизительно 90%. А к 30-й минуте инфузии антиагрегантный эффект тирофибана почти достигает своего максимума (≈95%) и сохраняется во время инфузии поддерживающих доз препарата. После прекращения инфузии у большинства больных антиагрегантный эффект тирофибана исчезает в течение 4–8 ч [12,16,20].

Возможности использования тирофибана у больных, подвергающихся чрескожному коронарному вмешательству, изучались в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании RESTORE [22,23]. В это исследование были включены 2141 больной с острым коронарным

синдромом без подъема сегмента SТ, у которых в течение 72 ч после ангинозного приступа выполнялась коронарная ангиопластика или направленная атерэктомия. Все больные получали аспирин и гепарин.

Первичной конечной точкой считали общее число случаев смерти, развития нефатального инфаркта миокарда, необходимость в коронарном шунтировании и других (плановых или ургентных) повторных вмешательствах на коронарных артериях, на которых выполнялось первичное чрескожное коронарное вмешательство. Исход оценивался проспективно через 2, 7, 30 и 180 дней после рандомизации. Клинический исход в исследовании RESTORE представлен в табл. 1.

Как видно из таблицы, протекторный эффект тирофибана проявляется сразу после чрескожного коронарного вмешательства (снижение риска в среднем на 38% через 2 дня) и сохраняется в течение 6 мес. Это дает основание предполагать, что препарат влияет на отложение тромбоцитов в коронарной артерии в месте вмешательства и предупреждает острые ишемические осложнения, связанные с внутрикоронарным тромбообразованием и внезапным закрытием сосуда.

Протекторный эффект тирофибана относится как к комбинированной конечной точке, так и к фатальным и нефатальным случаям инфаркта миокарда. При этом частота большого кровотечения была недостоверно выше в группе больных, получавших тирофибан (плюс гепарин), по сравнению с получавшими только гепарин (2,2 против 1,6%). Однако переливать эрит-

Таблица 1

Выраженные неблагоприятные клинические события после чрескожных коронарных вмешательств

в исследовании RESTORE

роцитную массу приходилось чаще у первых, чем у вторых (р = 0,0049).

Высокий протекторный эффект тирофибана при плановом или первичном вмешательстве у больных с высоким риском коронарных осложнений был подтвержден в рандомизированном пла- цебо-контролируемом исследовании ADVANCE [24]. Тирофибан назначали в дозе 25 мкг/кг в виде внутривенного болюса, затем по 0,15 мкг/кг/мин в течение 24–48 ч. Первичной конечной точкой считали общее число случаев смерти, нефатального инфаркта миокарда, повторное вмешательство на коронарной артерии, на которой уже выполнялось первичное вмешательство, или ургентное применение ингибиторов IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов. Наблюдение за больными продолжалось в среднем 185 дней. Частота изучавшихся комбинированных первичных точек составила 20% у больных, получавших тирофибан, и 35% – у больных, получавших плацебо. Относительный риск изучавшихся клинических или ангиографических осложнений, связанных с использованием тирофибана, составил 0,51 (95% доверительный интервал 0,29–0,88).

Вдвух других рандомизированных исследованиях изучалась эффективность и безопасность тирофибана у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента SТ. В исследовании PRISM [25] тирофибан сравнивался с гепарином, а в исследовании PRISM–PLUS [26] сравнивали тирофибан один и комбинацию тирофибана и гепарина с гепарином. В ходе исследования PRISM-PLUS отмечена более высокая летальность на 7-й день в группе пациентов, которые получали только тирофибан, по сравнению с получавшими гепарин (4,6 против 1,1%). Поэтому в дальнейшем ограничились сравнением эффективности и безопасности тирофибана плюс гепарин с монотерапией гепарином.

Висследовании PRISM [25] первичной конечной точкой считали общее число случаев рефрактерной ишемии, новых случаев инфаркта миокарда или летального исхода через 2 дня после рандомизации (к концу инфузии изучаемых препаратов). Вторичными конечными точками были те же осложнения на 7-й и 30-й день после рандомизации. Через 2 дня частота неблагоприятного исхода у получавших тирофибан была ниже, чем у получавших гепарин (снижение риска

в среднем на 33%). Снижение общего числа случаев смерти или инфаркта миокарда под влиянием тирофибана не достигало статистически значимой величины (снижение риска в среднем на 24%).

Через 7 и 30 дней различия в частоте неблагоприятного исхода в сравниваемых группах оставались в пользу тирофибана, но были небольшими – 10% через 7 дней (р = 0,33) и 8% через 30 дней (р = 0,34). Абсолютные различия в комбинированных конечных точках не изменялись с 7-го по 30-й день – 1% на 7-й день и 1,2% на 30-й. На 30-й день летальность оказалась достоверно ниже у получавших тирофибан по сравнению с группой получавших гепарин (на 38%;

р= 0,02).

Вцелом данные исследования PRISM показали способность тирофибана стабилизировать состояние больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента SТ и улучшать клинический исход. При ретроспективном анализе данных исследования PRISM польза введения тирофибана была выше у больных с повышенным уровнем тропонина, а также у больных с сахарным диабетом.

Висследовании PRISM–PLUS [26] первичной конечной точкой считали общее число случаев рефрактерной ишемии, новых случаев инфаркта миокарда или летального исхода на 7-й день после рандомизации. Вторичными конечными точками считали те же осложнения через 2 и 30 дней после рандомизации.

Через 7 и 30 дней, а также через 180 дней частота неблагоприятного исхода у получавших тирофибан была достоверно ниже, чем у получавших гепарин (снижение риска в среднем на 32, 22 и 19% соответственно). Снижение общего числа случаев смерти или инфаркта миокарда под влиянием тирофибана было статистически достоверным уже через 2 дня после рандомизации и сохранялось в течение 6 мес (табл. 2). Благоприятное влияние тирофибана (плюс гепарин) на течение и исход острого коронарного синдрома без подъема сегмента SТ не зависело от возраста и пола больных, а также от наличия или отсутствия сахарного диабета.

При ретроспективном анализе данных исследования PRISM–PLUS [27,28] обнаружилось, что польза тирофибана была тем больше, чем вы-

Таблица 2

Выраженные неблагоприятные клинические события после чрескожных коронарных вмешательств в исследовании PRISM-PLUS

ше был исходный риск коронарных осложнений. Уменьшение риска ишемических осложнений под влиянием тирофибана особенно значительно

убольных с промежуточным или высоким риском (2–3 и 4–5 факторов риска соответственно). Так, в исследовании PRISM-PLUS тирофибан уменьшал риск ишемических осложнений на 28%

убольных с промежуточным риском (р = 0,05) и на 42% – с высоким. У больных с промежуточным или высоким риском польза введения тирофибана не зависела от того, выполнялось ли у больных чрескожное коронарное вмешательство или нет.

Частота большого кровотечения в исследовании PRISM-PLUS была довольно низкой, несмотря на то что почти у 90% больных выполнялась катетеризация сердца. Несколько выше она была

уполучавших тирофибан (плюс гепарин) по сравнению с получавшими только гепарин (1,4 против 0,8%; р = 0,23).

Внебольшом рандомизированном исследовании SASTRE [28,29] оценивалась эффективность и безопасность тирофибана у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, получавших аспирин и гепарин. Больные основной группы получали половинную дозу алтеплазы (50 мг) или у них выполнялось первичное вмешательство со стентированием. Тирофибан назначали по 4 мкг/кг/мин в течение 30 мин. Больные контрольной группы получали полную дозу алтеплазы (100 мг) или у них выполнялось первичное вмешательство со стентированием. У всех больных через 90 мин выполнялась коронарная ангиография. Среди получавших кон-

сервативную терапию через 90 мин инфарктсвязанная коронарная артерия была проходимой (кровоток TIMI-3 степени) у 66% больных, леченных алтеплазой плюс тирофибан, но лишь у 42% больных, леченных только алтеплазой (р = 0,03). Применение тирофибана увеличивало частоту проходимости инфарктсвязанной коронарной артерии при первичном вмешательстве: кровоток TIMI-3 степени через 90 мин отмечался у 92% получавших тирофибан и у 81% не получавших его. Первичной клинической конечной точкой считали общее число серьезных сер- дечно-сосудистых осложнений, включая случаи смерти, повторный инфаркт миокарда, инсульт или необходимость в чрескожном или хирургическом вмешательстве, сердечную недостаточность, новые эпизоды рефрактерной ишемии миокарда и других ишемических осложнений на 30-й день после рандомизации. Использование тирофибана значительно, хотя и статистически недостоверно уменьшало частоту неблагоприятного клинического исхода как у получавших тромболитическую терапию, так и у подвергавшихся чрескожному коронарному вмешательству со стентированием. Особенно значительно тирофибан снижал риск смерти или повторного инфаркта миокарда. Таким образом, тирофибан может быть полезным у больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST независимо от используемой тактики его лечения.

До недавнего времени выбор ингибитора IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов для лечения острого коронарного синдрома без подъема сегмента SТ или при чрескожном коронарном вмешательстве основывался главным образом на показаниях, определенных в рандомизированных исследованиях, предпочтениях врача или стоимости препарата. Клиницисты обычно исходили из предположения, что все три разрешенные в США ингибитора одинаково эффективны и что польза от применения одного препарата в определенной ситуации (например, при чрескожном коронарном вмешательстве) предопределяет его пользу в другой ситуации (например, при остром коронарном синдроме без подъема сегмента SТ).

При непрямом сравнении различных ингибиторов IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов при остром коронарном синдроме без подъема сегмента

SТ обнаружена их особенно высокая эффективность у больных с сахарным диабетом, у которых они снижали летальность к 30-му дню в среднем на 26% (р = 0,007). У больных с сахарным диабетом наиболее эффективным оказался тирофибан и наименее эффективным – эптифибатид [30,31].

По данным метаанализа, ингибиторы IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов безусловно полезны при плановом или первичном вмешательстве (снижение риска на 35%). При остром коронарном синдроме без подъема сегмента SТ их эффективность в общем низкая (снижение риска на 9%). При остром коронарном синдроме они особенно эффективны у больных с нормальным уровнем тропонина (снижение риска на 18%), что, правда, не согласуется с данными исследования PRISM, касающимися тирофибана. Ингибиторы в целом бесполезны у больных с повышенным уровнем тропонина (повышение риска на 10%). Важное значение в определении эффективности этих ингибиторов при остром коронарном синдроме без подъема сегмента SТ

имеет то обстоятельство, выполнялось ли у больных чрескожное коронарное вмешательство или нет. Если оно выполнялось, риск снижался на 23%, а если не выполнялось, то всего лишь на 7% [32,33].

Необходимость обоснования выбора ингибиторов IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов послужила основанием для сравнительных исследований. В частности, в рандомизированном исследовании TARGET [34] проводилось прямое сравнение эффективности и безопасности тирофибана и абциксимаба при чрескожном коронарном вмешательстве. В это исследование были включены 4809 больных, подвергавшихся плановому или первичному вмешательству со стентированием. Тирофибан назначали по 10 мкг/кг в виде внутривенного болюса, затем по 0,15 мкг/кг/мин в течение 18–24 ч. Абциксимаб назначали по 0,25 мг/кг в виде болюса, затем по 0,125 мкг/кг/мин в течение 12 ч.

Исследование TARGET задумывалось для доказательства, что тирофибан по эффективности не уступает абциксимабу, но неожиданно оказалось, что частота комбинированных первичных исходов (смерть, инфаркт миокарда или первичное чрескожное коронарное вмешательство) че-

рез 30 дней у получавших тирофибан значительно выше, чем у получавших абциксимаб (7,6 против 6,0%; р = 0,038). Абциксимаб превосходил тирофибан по эффективности в отношении каждого из компонентов первичной точки, однако наиболее выраженным был его эффект на перипроцедурный инфаркт миокарда (5,4 против 6,9%; р = 0,04). Не было различия в группах в летальности (5 против 0,4% в пользу абциксимаба). Частота большого кровотечения в группах не различалась, но тромбоцитопения значительно чаще была у получавших абциксимаб. К 6-му месяцу различия в частоте комбинированных первичных исходов (смерть, инфаркт миокарда или повторное чрескожное коронарное вмешательство) сглаживались (р = 0,509), однако абсолютная польза абциксимаба через 30 дней и через 6 мес сохранялась (1,5 и 1,6%).

Таким образом, при чрескожном коронарном вмешательстве тирофибан менее эффективен, чем абциксимаб, несмотря на то что эти ингибиторы в одинаковой мере почти полностью тормозят АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Причина меньшей эффективности тирофибана по сравнению с абциксимабом не вполне понятна. Предполагают, что в отличие от абциксимаба тирофибан не блокирует рецепторы для витронектина, который опосредует адгезию тромбоцитов и других клеток крови. Кроме того, он менее эффективно, чем абциксимаб, тормозит образование тромбина, которое происходит после активации тромбоцитов. Согласно другому объяснению, меньшая эффективность тирофибана обусловлена недостаточной нагрузочной дозой препарата. Для сравнения: в исследовании ADVANCE тирофибан назначали в виде внутривенного болюса по 25 мкг/кг [24].

Эффективность и безопасность трех разрешенных к использованию ингибиторов IIb/IIIaрецепторов тромбоцитов оценивались при остром коронарном синдроме без подъема сегмента

SТ и при чрескожном коронарном вмешательстве. С учетом недостаточной эффективности абциксимаба в исследовании GUSTO–IV у больных с ОКС без подъема сегмента SТ и тирофибана – в исследовании TARGET у подвергавшихся чрескожному коронарному вмешательству возникли сомнения в эквипотентности различных ингибиторов в одних и тех же клинических ситуациях.

Таблица 3

Выбор ингибитора IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов с учетом клинической ситуации

Примечание. ОКС — острый коронарный синдром. ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство.

Основываясь на данных рандомизированных исследований, D. Kandzari и R. Califf [35] рекомендуют при выборе конкретного ингибитора учитывать клинические показания (табл. 3).

Таким образом, при остром коронарном синдроме без подъема сегмента SТ и при чрескожном коронарном вмешательстве в большинстве случаев рекомендуется использовать тирофибан или эптифибатид. Значительно более дорогой абциксимаб сохраняет свое значение и используется главным образом у больных с высоким риском коронарных осложнений.

Таким образом, ингибиторы гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов совершили революцию в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента SТ и в профилактике ишемических осложнений у больных, подвергающихся чрескожному вмешательству. Абциксимаб, эптифибатид и тирофибан показали свою эффективность и безопасность в ряде крупных рандомизированных исследований, но в то же время они не подходят для длительного применения с целью вторичной профилактики после острого коронарного синдрома без подъема сегмента

SТ и у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство. С этой целью рекомендуется использовать аспирин в комбинации с клопидогрелем.

ЛИТЕРАТУРА

1.De Luca G., Ucci G., Cassetti E., Marino P. Benets From Small Molecule Administration as Compared With Abciximab Among Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Treated With Primary Angioplasty: A Meta-Analysis // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. № 53. Р. 1668-73.

2.Gurm H.S., Tamhane U., Meier P. et al. A Comparison of Abciximab and Small-Molecule Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors in Patients Undergoing Primary Percutaneous Coronary Intervention: A Meta-Analysis of Contemporary Randomized Controlled Trials // Circ. Cardiovasc. Intervent. 2009. № 2. Р. 230-236.

3.De Luca G., Suryapranata H., Stone G.W. et al. Abciximab as adjunctive therapy to reperfusion in acute ST-seg- ment elevation myocardial infarction: a meta-analysis of randomized trials // JAMA. 2005. № 293. Р. 1759-65.

4.Montalescot G., Antoniucci D., Kastrati A. et al. Abciximab in primary coronary stenting of ST-elevation myocardial infarction: a European meta-analysis on individual patients data with long-term follow-up // Eur. Heart. J. 2007. № 28. Р. 443-9.

5.Батыралиев Т.А., Фетцер Д.В., Вурал А., Першуков И.В., Преображенский Д.В., Авшар О., Сидоренко Б.А. Безопасность и эффективность использования ингибиторов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов при инвазивном лечении больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST // Кардиология. 2009. № 6. С. 4-9.

6.Tuncer M., Batyraliev T., Guntekin U., Gumrulcuoglu A.H. The importance of glycoprotein IIb/IIIa receptor blockers in the treatment of acute coronary syndrome // Turk. J. Invasive Сardiol. 2009. № 2. Р. 82-90.

7.Батыралиев Т.А., Фетцер Д.В., Вурал А., Першуков И.В., Преображенский Д.В., Авшар О., Сидоренко Б.А. Применение тирофибана при инвазивном лечении больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST // Кардиология. 2009. № 7-8. С. 13-18.

8.Antman E.M., Anbe D.T., Armstrong P.W. et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction - executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to revise the 1999 guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction) // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. № 44. Р. 671-719.

9.Gurm H.S., Smith D.E., Collins J.S. et al. The relative safety and efficacy of abciximab and eptifibatide in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention: insights from a large regional registry of contemporary percutaneous coronary intervention // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. № 51. Р. 529-535.

10.Montalescot G., Van de Werf F., Gulba D.C. et al. Stenting and glycoprotein IIb/IIIa inhibition in patients with acute myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention: findings from the global registry of acute coronary events (GRACE) // Catheter Cardiovasc. Interv. 2003. № 60. Р. 360-367.

11.Ozmen F., Atalar E., Ozer N. Trombocytes and glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors In acute coronary syndrome // Turk. J. Cardiol. 2007. № 10. Р. 91-100.

12.Becker R.C., Fintel D.J., Green D. Antithrombotic therapy. 4th edition. New York, 2006.

13.Shimbo D., Pickering Th. Platelet in cardiovascular and noncardiovascular disorders: pathophysiology, pharmacology, and therapeutics // Cardiovascular Reviews & Reports. 2004. № 25. Р. 18-24.

14.Bhatt D.L., Topol E.J. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy // Nature Reviews. 2003. № 2.

Р.15-28.

15.Messmore, Jr., H.L., Wehrmacher W.H., Cayne E., Jeske W. The clinical utility of antiplatelet drugs revised // Cardiovascular Reviews & Reports. 2004. № 25. Р. 29-32.

16.Topol E.J. Byzova T.V., Plow E.F. Platelet GP IIb/IIIa blockers // Lancet. 1999. № 353. Р. 227-231.

17.White H. Unstable angina: Ischemic syndromes. In: Textbook of cardiovascular medicine. Topol E. (ed.). 3d edition. Philadelphia, 2007. Р. 251-279.

18.The GUSTO-IV ACS investigators. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor blocker abciximab on outcome in patients with acute coronary syndromes without early coronary revascularization: the GUSTO-IV ACS // Lancet. 2001. № 357. Р. 1915-1924.

19.The GUSTO-V Investigators. Reperfusion therapy for acute myocardial infarction with brinolytic therapy or combination reduced brinolytic therapy and platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition: the GUSTO V randomized trial // Lancet. 2001. № 357. Р. 905-14.

20.Cook J.J., Bednar B., Lynch J.J. et al. Tirofiban (Aggrastat) // Cardiovascular Drug Reviews. 1999. № 17.

Р.199-224.

21.Сидоренко Б.А., Батыралиев Т.А., Фетцер Д.В. и др. Влияние ингибитора IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов тирофибана на результаты лечения больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST. 14 Всероссийский съезд сердечно-сосудис- тых хирургов, Москва 2008, 9-12 ноября // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечно-сосу- дистые заболевания. Приложение. 2008. Т. 9. № 6. С. 196.

22.The RESTORE investigators. Effects of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade with tirofiban on adverse cardiac events in unstable angina or myocardial infarction undergoing coronary angioplasty // Circulation. 1997. № 96.

Р.1445-1453.

23.The RESTORE investigators. Six month angiographic and clinical follow-up of patients prospectively randomized to either tirofiban or placebo during in the RESTORE // JACC. 1998. № 32. Р. 28-34.

24.Valgimigli M., Percoco G., Barbieri D. et al. The additive value of tirofiban administrated with high-dose bolus in the prevention of ischemic complications during high-risk coronary angioplasty // JACC. 2004. № 44. Р. 14-19.

25.The Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) study investigators. A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina // New Engl. J. Med. 1998. № 338.

Р.1498-1505.

26.The Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and symptoms (PRISM-PLUS) study investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction // New Engl. J. Med. 1998. № 338. Р. 1488-1497.

27.Morrow D., Antman E.M., Snapinn S.M. et al. An integrated clinical approach to predicting the benefit of tirofiban in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: Application of the TIMI risk score for UA/NSTEMI in PRISM-PLUS // Europ. Heart J. 2002. № 23.

Р.223-229.

28.Morrow D., Sabatine M., Cannon C. et al. Benefit of tirofiban among patients treated without coronary intervention: Application of the TIMI risk score for unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction in PRISM-PLUS // Circulation. 2002. № 104 (suppl. II): 782 (abstract).

29.Martinez-Rios M.A., Rosas M., Gonzalez H. et al. Comparison of reperfusion regimens with or without tirofiban in ST-elevation acute myocardial infarction // Amer. J. Cardiol. 2004. № 93. Р. 280-287.

30.Roffi M., Topol E. Percutaneous coronary intervention in diabetic patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes // Europ. Heart. J. 2004. № 25.

Р.190-198.

31.Roffi M., Chew D.P., Makherjee D. et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors reduce mortality in diabetic patients with non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes // Circulation. 2001. № 104. Р. 2767-2771.

32.Chew D.P., Moliterno D.J. A critical appraisal of platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition // JACC. 2000. № 36.

Р.2028-2035.

33.Boersma E., Harrington R.A., Moliterno D.J. et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all major randomised trials // Lancet. 2002. № 359. Р. 189-198.

34.Topol E., Moliterno D., Herrmann H. et al. Comparison of two platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, tirofiban and abciximab, for the prevention of ischemic events with percutaneous coronary revascularization // N. Engl. J. Med. 2001. № 344. Р. 1888-1894.

35.Kandzari D.E., Califf R.M. TARGET versus GUSTO-IV: appropriate use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes and percutaneous coronary intervention // Current Opinion in Cardiology. 2002. № 17.

Р.332-339.

Поступила 10.01.2011