6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Руководство_по_лаб_методам_диагностики_A_A_Кишкун
.pdf82 ■ Глава 2
Изменения в ликворе. Поясничная пункция при остром лейкозе — обязательная диагностическая процедура. Цель этой манипуляции — раннее выявление, профилактика и лечение нейролейкоза. При манифестации острого лейкоза нейролейкоз обнаруживают в 3−5% случаев, выявление этого синдрома сразу же позволяет отнести больного к группе высокого риска, что определяет выбор соответствующей программы лечения. Наличие в ликворе высокой концентрации белка, цитоза более 5 клеток в 1 мкл заставляет предположить нейролейкоз. Для окончательного установления диагноза готовят мазки и проводят морфологическое, цитохимическое и иммуноцитологическое изучение клеток.
Острые нелимфобластные лейкозы
До последнего времени в клинической практике широко использовали Франко-американо-британскую (ФАБ) классификацию острых лейкозов, основанную на морфологических и цитохимических признаках лейкозных бластов. С выходом в 1999 г. классификации ВОЗ необходимость в ФАБклассификации отпала. В классификации ВОЗ все лейкозы разделены на группу миелоидных и группу лимфоидных, а не на острые и хронические, как это принято в нашей стране и как это представляется более логичным по диагностическими и организационным соображениям. В связи с этим А.И. Воробьев и М.Д. Бриллиант (2000) разработали свою классификацию острых лейкозов, которая мало отличается от предложенной ВОЗ.
Главное достоинство классификации ВОЗ заключается в введении в название форм острых лейкозов генетических нарушений. Это стало возможно с внедрением в клиническую практику метода цитогенетического анализа, который позволил выявить ключевую роль генетических изменений
вмалигнизации и прогрессировании опухолей.
Наиболее частые хромосомные аномалии, характерные для острых лейко-
зов, — транслокации (t). На молекулярно-генетическом уровне различают 2 основных типа хромосомных транслокаций: первые приводят к активации протоонкогенов без изменения их структуры; вторые — к формированию совершенно новых химерных или гибридных генов, которые образуются из 2 ранее существовавших генов. Наиболее известна специфическая хромосомная транслокация — t(9,22), наблюдаемая у 90−95% больных хроническим миелолейкозом. Укороченная в результате этой перестройки хромосома 22 получила название филадельфийской (Ph) по первым буквам названия города (Philadelphia), где она была впервые выявлена.
Классификация острых лейкозов
Для того чтобы практический врач мог ориентироваться в новой классификации острых лейкозов, предложенной ВОЗ, приводим старую ФАБклассификацию, которая предусматривала выделение следующих форм ОнЛЛ.
■М0 — острый миелобластный лейкоз с минимальной миелоидной дифференцировкой. При данной форме лейкоза бласты без зернистости составляют более 30% миелокариоцитов. Менее 3% бластов содержат липиды или миелопероксидазу. Бласты относятся к миелобластам по результатам фенотипирования (CD13+, CD33+).
Гематологические исследования ■ 83
■М1 — острый миелобластный лейкоз без созревания. Бласты без зернистости или с единичными азурофильными гранулами, могут содержать тельца Ауэра; нуклеолы единичные. Бласты должны составлять 90% или более из неэритропоэтических клеток. Более 3% бластов пероксидазоположительны и содержат липиды.
■М2 — острый миелобластный лейкоз с созреванием. Бласты морфологически и цитохимически не отличаются от М1, составляют от 30 до 89% неэритропоэтических клеток. Палочки Ауэра, как правило, единичные, обычные. Миелоциты, метамиелоциты и гранулоциты могут быть выявлены в вариабельном количестве (более 10%) и часто имеют ненормальную морфологию. Моноцитарные клетки составляют менее 20% неэритропоэтических клеток.
■М3 — острый промиелоцитарный лейкоз. Большая часть клеток соответствует неопластическим промиелоцитам. Клетки часто разрушены, так что можно выявить свободно расположенные гранулы и палочки Ауэра. Ядра бластов расположены эксцентрично, варьируют в форме и размере, часто состоят из двух долей.
■М4 — острый миеломонобластный лейкоз. Общее количество бластов в костном мозге составляет более 30%, при этом более 20% бластов
костного мозга и/или более 5×109/л клеток периферической крови — монобласты, промоноциты или моноциты. Диагноз М4 ставят в том случае, когда изменения в костном мозге соответствуют М2, но в периферической крови обнаруживают более 5,0×109/л моноцитарных клеток. Промоноциты и моноциты отличаются отчётливой диффузной реакцией на наличие α-нафтилацетатэстеразы, ингибируемой NaF. Характерный признак М4 — увеличение концентрации лизоцима в крови
и моче более чем в 3 раза.
■М5 — острый монобластный лейкоз. Бласты составляют более 30% миелокариоцитов. В костном мозге 80% и более неэритроидных клеток составляют монобласты, промоноциты и моноциты. М5 по типу бластов разделяют на две формы: М5а — монобласты составляют 80% или более всех бластов; М5б — монобласты составляют менее 80%, а остальные — промоноциты и моноциты, причём последние составляют в среднем 20% бластов.
■М6 — острый эритромиелоз. В красном костном мозге эритрокариоциты составляют более 50% всех клеток, характеризуются дольчатостью и фрагментацией ядра, многоядерностью, гигантскими формами. Бласты составляют более 30% неэритроидных клеток и могут относиться к любому из ФАБ-вариантов бластов, кроме М3. Такие эритробласты часто
выходят в периферическую кровь. Для эритрокариоцитов характерна диффузно-гранулярная реакция на α-нафтилацетатэстеразу.
■М7 — острый мегакариобластный лейкоз (введён в ФАБ-классификацию в 1985 г.). Свыше 30% клеток составляют незрелые, очень полиморфные бласты. Часто сильно базофильная цитоплазма бластов образует псевдоподии. Рутинная цитохимия не показательна. Часто выявляют миелофиброз.
В табл. 2-36 приведены основные классификации острых лейкозов.
84 ■ Глава 2
Таблица 2-36. Классификации острых лейкозов
А.И. Воробьев, М.Д. Бриллиант |
ВОЗ (1999) |
ФАБ |
|
(2000) |
|||
|
|
||
|
|
|
|
Острые миелоидные лейкозы |
|
||
Острый миеломонобласт- |
ОМЛ с t(8;21) (q22;q22) |
М1 |
|
ный лейкоз, вариант с t(8;21) |
ОМЛ с перестройками 11q23 |
М2 |
|
(q22;q22) и вариант с пере- |
|||
ОМЛ: |
М2Baso |
||
стройками 11q23 |
|||
|
с мультилинейной дисплазией; |
|
|
|
с предшествующим миелодис- |
|
|
|
пластическим синдромом; |
|
|
|
без предшествующего миелодис- |
|
|
|
пластического синдрома |
|
|
|
ОМЛ с минимальной |
|
|
|
дифференцировкой |
|
|
|
ОМЛ без признаков вызревания |
|
|
|
ОМЛ с признаками вызревания |
|
|
|
ОМЛ с базофилией |
|
|
Острый промиелоцитарный |
Промиелоцитарный лейкоз (ОМЛ) с |
М3 |
|
лейкоз с t(15;17)(q22;q11−12) |
t(15;17)(q22;q11−12) и вариантами |
|
|
и вариантами |
|
|
|
Острый миеломонобластный |
Острый миеломонобластный лейкоз |
М4 |
|
лейкоз |
ОМЛ с inv(16)(p13;q22) или |
М4Eo |
|
вариант с inv(16)(p13;q22) |
|||
или t(16;16)p13;q22) и с |
t(16;16)p13;q22) и с патологической |
|
|
патологической костномоз- |
костномозговой эозинофилией |
|
|
говой эозинофилией; |
|
|
|
вариант с перестройками |
ОМЛ с перестройками 11q23 |
|
|
11q23 |
|
||
|
|
||
Острый монобластный лейкоз, |
Острый моноцитарный лейкоз |
М5а |
|
вариант с перестройками 11q23 |
ОМЛ с перестройками 11q23 |
(не |
|
|
|
диффе- |
|
|
|
рен- |
|
|
|
циро- |
|
|
|
ванный |
|
|
|
М5b, |
|
|
|
диф- |
|
|
|
ферен- |
|
|
|
циро- |
|
|
|
ванный |
|
Острый эритромиелоз |
Острый эритроидный лейкоз |
М6 |
|
Острый эритромегакариобласт- |
− |
− |
|
ный лейкоз |
|
|
|
Острый монобластный лейкоз |
− |
− |
|
новорождённых |
|
|
|
Острый мегакариобластный |
Острый мегакариоцитарный лейкоз |
М7 |
|
лейкоз |
|
|
|
Острый мегакариобластный |
Острый мегакариоцитарный лейкоз |
М7 |
|
лейкоз с миелофиброзом |
|
|
Гематологические исследования ■ 85
Продолжение табл. 2-36
Острый миелобластный лейкоз |
Острый панмиелоз с миелофибро- |
− |
с миелофиброзом |
зом |
|
Острый малопроцентный |
Миелодиспластические синдромы |
|
лейкоз, |
|
|
вариант с 5q- |
рефрактерная анемия |
|
|
с кольцевыми сидеробластами |
|
|
без кольцевых сидеробластов |
|
|
рефрактерная цитопения (миело- |
|
|
диспластический синдром) |
|
|
с мультилинейной дисплазией |
|
|
рефрактерная анемия (миелодис- |
|
|
пластический синдром) |
|
|
с избытком бластов |
|
|
синдром 5q- |
|
|
миелодиспластические синдро- |
|
|
мы неквалифицируемые |
|
Вторичные миелобластные |
Вторичные ОМЛ и миелодиспласти- |
М1, |
лейкозы |
ческий синдром, развившиеся после |
М2, |
|
химиотерапии |
М3, |
|
|
М4, |
|
|
М5, |
|
|
М6, М7 |
Острый макрофагальный |
− |
− |
лейкоз |
|
|
Острые лимфобластные лейкозы |
|
|
Острый В-лимфобластный |
В-лимфобластный лейкоз/лимфо- |
L1 |
лейкоз взрослых, цитогенети- |
ма из предшественниц В-клеток, |
L2 |
ческие варианты с: |
варианты с: |
|
t(9;22)(q34;11) |
t(9;22)(q34;11) |
|
t(1;19)(q23;p13) |
t(1;19)(q23;p13) |
|
t(12;21)(p12;q22) |
t(12;21)(p12;q22) |
|
и с перестройками 11q23 |
и с перестройками 11q23 |
|
иммунофенотипические |
|
|
варианты: ранний пре-В |
|
|
(по-В), пре-В, В |
|
|
Острый В-лимфобластный |
− |
− |
лейкоз детей, цитогенетичес- |
|
|
кие варианты с: |
|
|
t(9;22)(q34;11) |
|
|
t(1;19)(q23;p13) |
|
|
t(12;21)(p12;q22) |
|
|
и с перестройками 11q23 |
|
|
иммунофенотипические |
|
|
варианты: ранний пре-В |
|
|
(по-В), пре-В, В |
− |
− |
Острый плазмобластный |
||
лейкоз |
|
|
86 ■ Глава 2
Окончание табл. 2-36
Острый Т-лимфобластный |
Т-лимфобластный лейкоз/лимфома |
− |
лейкоз взрослых |
из клеток-предшественниц |
|
Острый Т-лимфобластный |
Т-лимфобластный лейкоз/лимфома |
− |
лейкоз детей |
из клеток-предшественниц |
|
Острый Т-лимфобластный |
− |
− |
лейкоз с апластическим син- |
|
|
дромом |
|
|
Острые бифенотипические лейкозы |
М0 |
|
Острые недифференцируемые лейкозы |
М0 |
Особенности отдельных форм нелимфобластных лейкозов
Острый недифференцируемый лейкоз (М0): бластных клеток в крови 20−97%, количество нейтрофилов колеблется от 2 до 60%, лимфоцитов — от 0 до 75%. В костном мозге возможна тотальная гиперплазия бластных элементов, редукция эритро- и мегакариоцитопоэза. Бластные клетки отличаются большим полиморфизмом, встречаются макро- и мезоформы 12−14−20 нм в диаметре.
Острые миелобластный (М1, М2) и миеломонобластный (М4) лейкозы имеют практически одинаковые морфологические признаки и не отличаются по клинической картине заболевания. На их долю приходится 62−73% всех ОнЛЛ. Вместе с тем острый миеломонобластный лейкоз может быть представлен бластными клетками принадлежащими к миелобластам и монобластам, однако чаще бласты при этой форме лейкоза имеют цитохимические признаки как моноцитарного, так и гранулоцитарного ряда. Частота ремиссий при острых миело- и миеломонобластном лейкозах
вусловиях современной терапии составляет 60−80% [Владимирская Е.Б. и др., 1998]. Продолжительность ремиссии достигает 12−24 мес, а продолжительность жизни больных может превышать 3 года. В 10% случаев отмечают выздоровление.
Острый промиелоцитарный лейкоз (М3). Клеточный субстрат этой формы лейкоза составляют бласты, характеризующиеся обильной азурофильной
зернистостью и напоминающие промиелоциты. Бласты имеют большой размер (15−20 нм) и большое эксцентрично расположенное ядро неправильной формы, иногда двудольное, нежной хроматиновой структуры. Нуклеола в ядре не всегда чётко отграничена. Количество бластных клеток,
содержащих азурофильную зернистость, составляет не менее 50%. Считают, что если зернистость обнаруживают в 30−40% бластов и более — это промиелоцитарный лейкоз, если менее 20% — миелобластный. Возможны цитоплазматические выросты, которые лишены гранул. Базофилия цитоплазмы выражена в различной степени. В красном костном мозге отмечают тотальную инфильтрацию промиелоцитами. Количество бластов
вкрови составляет 40−85% [Морозова В.Т., 1977]. Эритропоэз и мегакариоцитопоэз резко угнетены. Острый промиелоцитарный лейкоз наблюдают
в5−10% случаев ОнЛЛ. Клиническая картина заболевания характеризуется
выраженным геморрагическим синдромом, который появляется на фоне умеренной тромбоцитопении (20−100×109/л). Развитие геморрагического
Гематологические исследования ■ 87
синдрома обусловлено ДВС, а также высвобождением гепариноподобных веществ из лейкозных клеток.
Острый эритромиелоз (болезнь Ди Гульельмо, М6) — редкая форма лейкоза (5% случаев от всех ОнЛЛ). Изменения в пунктате костного мозга не отличаются от М2. Картина крови в начале заболевания может быть алейкемической, но по мере развития болезни наступает лейкемизация: в кровь выходят эритрокариоциты и/или бласты. Анемия обычно умеренно гиперхромная, в крови выявляют нормобласты, ретикулоциты составляют менее 1%. Лейкопения и тромбоцитопения нередко развиваются уже в самом начале заболевания.
Острые лимфобластные лейкозы
Классификация ОЛЛ (табл. 2-37), разработанная ФАБ, основана на разделении лимфобластных лейкозов по морфологическим особенностям бластов на три типа: микролимфобласты (L1), менее дифференцированные клетки (L2), большие клетки, напоминающие иммунобласты, идентичные опухолевым клеткам при лимфоме Беркетта (L3).
В красном костном мозге при ОЛЛ наблюдают выраженную лимфатическую инфильтрацию, с редуцированным эритро- и тромбоцитопоэзом. Основная масса клеток периферической крови и костного мозга характеризуется небольшими размерами (9−14 нм) и округлой формой. Бласты более крупного размера имеют большое, расположенное в центре ядро с нежной хроматиновой структурой, занимающее почти весь объём клетки. В ядре определяется одна нуклеола. Цитоплазма имеет различную форму базофилии.
Таблица 2-37. Морфологические критерии ФАБ-классификации ОЛЛ
Форма ОЛЛ |
Размер клетки |
Ядро |
Цитоплазма |
|
|
|
|
L1 |
Малый. |
Круглое, иногда |
Обычно |
|
Популяция |
складчатое. Структура |
скудная. Базо- |
|
гомогенная |
гомогенная, нежная |
филия слабой |
|
|
|
или сред- |
|
|
|
ней степени |
L2 |
Состав популяции |
Распределение хроматина |
Чаще обильная. |
|
гетерогенен, |
может быть нежным |
|
|
Базофилия |
||
|
преобладают |
и грубым. В ядрах могут |
|
|
различной |
||
|
крупные клетки |
быть расщелины, |
|
|
степени |
||
|
|
складки, углубления. |
|
|
|
выраженности |
|
|
|
Одна или более нуклеол |
|
|
|
|
|
L3 |
Большие клетки. |
Форма ядра овальная или |
Умеренное |
|
Популяция |
круглая. Грубое |
количество |
|
гомогенна |
распределение |
интенсивно |
|
|
хроматина. Одна или |
базофильной |
|
|
более крупных нуклеол |
цитоплазмы |
|
|
|
с множеством |
|
|
|
вакуолей |
|
|
|
|
Большого практического значения разделение ОЛЛ на типы в соответствии с ФАБ-классификацией не имеет. Для определения прогноза и вы-
88 ■ Глава 2
бора оптимальной тактики лечения ОЛЛ гораздо более важное значение имеет фенотипическая классификация ОЛЛ. В основе фенотипической классификации ОЛЛ лежат представления о стадиях дифференцировки нормальных Т- и В-лимфоцитов. В табл. 2-38 приведена классификация ОЛЛ, разработанная Европейской группой по иммунологической характеристике лейкемий (EGIL).
Таблица 2-38. Иммунологическая характеристика ОЛЛ
ОЛЛ Т-линии: CD3+ цитоплазматический или мембранный
(большинство случаев ТдТ+, HLA DR-, CD34-,
но эти маркёры не играют роли в диагностике и классификации)
про-Т-ОЛЛ (Т1) |
CD7+ |
пре-Т-ОЛЛ (Т2) |
CD2+ и/или CD5+ и/или CD8+ |
кортикальный Т-ОЛЛ (T3) |
CD1а+ |
зрелый Т-ОЛЛ (T4) |
CD3+ мембранный, CD1а- |
ОЛЛ В-линии: CD19+ и/или CD79а+ и/или CD22+ цитоплазматический (экспрессия не менее двух пан-В-клеточных маркёров;
большинство случаев ТдТ+, HLA DR+, зрелый В-ОЛЛ часто ТдТ−)
Про-В-ОЛЛ (В1) |
нет экспрессии других маркёров |
common-В-ОЛЛ (В2) |
CD10+ |
пре-В-ОЛЛ (В3) |
цитоплазматический IgM+ |
зрелый В-ОЛЛ (В4) |
цитоплазматический |
|
или поверхностный К+или L+ |
В соответствии с фенотипической классификацией выделяют четыре варианта Т-ОЛЛ. Все Т-ОЛЛ характеризуются экспрессией в цитоплазме или на мембране Т-лимфоцитов CD3. Про-Т-ОЛЛ (Т1) вариант имеет кроме цитоплазматического CD3 лишь один мембранный пан-Т-маркёр — CD7. Пре-Т-ОЛЛ (Т2) характеризуется дополнительной экспрессией ещё одного или двух пан-Т-маркёров — CD2 и CD5 при отсутствии на мембране CD1 и CD3 (см. также главу 7, раздел «Иммунофенотипирование гемобластозов»).
Для В-лимфоцитов на всех стадиях дифференцировки характерна экспрессия Аг CD19, CD22 и CD79а, которые подтверждают принадлежность лейкозных бластов к В-линии. ОЛЛ из В-лимфоцитов (предшественников) характеризуется также постоянной и высокой экспрессией Аг гистосовместимости второго класса (HLA DR) и терминальной деоксинуклеотидилтрансферазы (ТдТ). Выделение четырёх фенотипических вариантов В-ОЛЛ основано на экспрессии определённых маркёров, приведённых в классификации (common-В-ОЛЛ — CD10, пре-В-ОЛЛ — цитоплазматический IgM и т.д.).
Стадии острого лейкоза
Для определения тактики лечения и прогноза важное значение имеет выделение стадий острого лейкоза. В течении острого лейкоза можно выделить следующие клинические стадии (табл. 2-39).
Гематологические исследования ■ 89
Таблица 2-39. Критерии оценки эффективности терапии острого лейкоза [Ковалева Л.Г., 1978]
Степень эффекта |
Клинический |
Картина крови |
Миелограмма |
|
статус |
||||
|
|
|
||
Полная клинико- |
Нормали- |
Нормализация |
Бластных клеток не |
|
гематологическая |
зация (не |
|
более 5% |
|
ремиссия |
менее 1 мес) |
|
|
|
Неполная клинико- |
Нормали- |
То же |
Бластных клеток не |
|
гематологическая |
зация |
|
более 20% |
|
ремиссия |
|
|
|
|
Клинико- |
Значительное |
Hb — 90 г/л, |
Снижение количес- |
|
гематологическое |
улучшение |
зрелые грануло- |
тва бластных кле- |
|
улучшение |
|
циты — 2×109/л, |
ток по сравнению |
|
|
|
тромбоциты — |
с исходными |
|
|
|
50×109/л |
значениями |
|
Отсутствие эффекта |
Прогрессирование процесса или худшие результаты, чем |
|||
|
при клинико-гематологическом улучшении |
Начальная стадия острого лейкоза: нередко диагностируют ретроспективно; чаще клиницист сталкивается с первым острым периодом заболевания (первая атака болезни), который характеризуется выраженным угнетением нормальных ростков кроветворения, высоким бластозом красного костного мозга, выраженными клиническими проявлениями.
Полная ремиссия: состояния, при которых в пунктатах костного мозга количество бластных клеток не превышает 5%, или общее количество лимфоидных клеток менее 30%, из них бластных клеток менее 5%. Показатели периферической крови близки к норме. Возможны лейкопения не менее 1,5×109/л и тромбоцитопения не ниже 100×109/л при тенденции к увеличению содержания гранулоцитов и тромбоцитов. Отсутствуют клинические признаки лейкемической инфильтрации печени, селезёнки и других органов.
Неполная ремиссия характеризуется положительной динамикой заболевания на фоне проводимого лечения: количество бластных клеток в костном мозге не более 20%, исчезновение бластов из периферической крови, ликвидация клинических проявлений нейролейкоза, неполное подавление внекостномозговых очагов лейкемической инфильтрации.
Выздоровление: полная ремиссия на протяжении 5 лет и более.
Рецидив: состояния, при которых отмечают нарастание количества бластных клеток в пунктате красного костного мозга (более 5%) и/или появление внекостномозговых очагов кроветворения. Если у больного количество бластных клеток в красном костном мозге более 5%, но менее 10%, абсолютно нормальный анализ крови и нормальное соотношение ростков в пунктате костного мозга, рецидив не констатируют. В таких случаях через 1−2 нед проводят повторную пункцию; если бластоз в красном костном мозге сохраняется и превышает 5%, диагностируют рецидив.
Терминальная стадия острого лейкоза характеризуется неэффективностью цитостатической терапии, и на этом фоне нарастают анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения, увеличиваются опухолевые разрастания.
90 ■ Глава 2
ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ Хронический миелолейкоз
Хронический миелолейкоз — опухоль, возникающая из полипотентной стволовой клетки, что обусловливает вовлечение в патологический процесс при этом заболевании клеточных элементов всех рядов гемопоэза. Подтверждает это положение наличие патогномоничной для хронического миелолейкоза аномальной Ph’-хромосомы почти во всех делящихся клетках миелопоэза (гранулоцитах, моноцитах, мегакариоцитах, эритрокариоцитах) (у 88−97% больных), а также лимфобластные кризы с обнаружением Ph’-хромосомы в бластных клетках.
В течении хронического миелолейкоза выделяют три фазы:
■Медленная, или хроническая, фаза обычно продолжается приблизительно 3 года.
■Фаза акселерации длится 1−1,5 года. При соответствующем лечении можно вернуть заболевание в хроническую фазу.
■Финальная фаза — фаза быстрой акселерации или бластного криза (3−6 мес), которая обычно заканчивается смертью.
Несмотря на поражение всех ростков костного мозга, основным пролиферирующим ростком, характеризующимся безграничным ростом в хронической фазе хронического миелолейкоза, является гранулоцитарный. Повышенная продукция мегакариоцитов и эритрокариоцитов менее выражена, её наблюдают реже.
Хроническому миелолейкозу свойственен главным образом лейкемический вариант течения. В хронической фазе количество лейкоцитов в периферической крови варьирует от 20 до 500×109/л с левым сдвигом лейкоцитарной формулы до миелоцитов, промиелоцитов и единичных миелобластов. Сумма промиелоцитов и миелобластов менее 15%. Важный гематологический признак, появляющийся уже на ранних этапах болезни, — увеличение содержания базофилов, а также эозинофилов разной степени зрелости (базофильно-эозинофильная ассоциация). Если количество незрелых форм (миелоцитов, метамиелоцитов) невелико (10−15% общего количества гранулоцитов), необходимо проводить дифференциальную диагностику с лейкемоидной реакцией миелоидного типа.
Хроническая фаза хронического миелолейкоза характеризуется гиперплазией красного костного мозга. Отмечают выраженное преобладание гранулоцитопоэза (лейкоэритробластическое соотношение более 4:1). Среди гранулоцитов преобладают молодые формы — миелобласты, промиелоциты, миелоциты. В ранней стадии заболевания возможно сочетанное увеличение содержания эозинофилов и базофилов. Постепенно развивается угнетение эритропоэза. Количество мегакариоцитов в начале заболевания нормальное или даже повышенное. Морфология гранулоцитов при хроническом миелолейкозе имеет следующие особенности: часто выявляют либо обильную, либо очень скудную зернистость промиелоцитов и миелоцитов; цитоплазма нередко имеет признаки незрелости, отличаясь базофилией; иногда прослеживается диспропорция в развитии ядра и цитоплазмы; очень характерен анизоцитоз. Созревание клеток гранулопоэза нормальное. Резко снижено содержание щелочной фосфатазы в большинстве зрелых лейкоцитов. Анемия не относится к типичным признакам первой
Гематологические исследования ■ 91
фазы развития заболевания и в большинстве случаев развивается при прогрессировании процесса. Тем не менее иногда уже с самого начала отмечают субнормальные показатели концентрации Hb. Анемия нормоцитарная и нормохромная. В происхождении анемии нельзя исключить влияния гиперплазированной селезёнки, а также скрыто протекающего гемолиза. Количество тромбоцитов в норме или чаще повышенное на протяжении большего периода заболевания, тромбоцитопения наступает в финальной фазе или в результате лечения химиопрепаратами. Мегакариоциты малодольчатые до одноядерных микроформ, их количество увеличено.
Фаза акселерации хронического миелолейкоза характеризуется тем, что с помощью прежней терапии уже не удаётся поддерживать стабильными клинико-гематологические показатели: появляется тенденция к постепенному увеличению количества лейкоцитов; снижаясь при увеличении дозы лечебного препарата, лейкоцитоз очень быстро нарастает при её уменьшении. Увеличивается содержание миелоцитов и метамиелоцитов в крови, иногда появляются единичные промиелоциты и бластные клетки, нередко отмечают гипертромбоцитоз (количество тромбоцитов может возрастать до 1500−2000×109/л и выше).
В финальной фазе хронический миелолейкоз приобретает черты злокачественной опухоли — моноклоновая опухоль превращается в поликлоновую: появляется новая клеточная популяция (бластные элементы или большое количество базофилов, моноцитов), которая постепенно приобретает черты всё большего атипизма (увеличение размеров и уродливость ядер), происходит угнетение функционально нормальных ростков кроветворения, выход патологического кроветворения за пределы красного костного мозга.
Как проявление закономерности опухолевой прогрессии, в финальной фазе заболевания развивается так называемый бластный криз по типу острого лейкоза с характерной для последнего «бластной» картиной крови и костного мозга: более 20% бластов в крови и красном костном мозге, суммарное содержание бластов и промиелоцитов превышает 30% в периферической крови и 50% в костном мозге. Клиническая картина заболевания носит черты острого лейкоза. Развиваются глубокая анемия, тромбоцитопения. Снижается содержание мегакариоцитов в костном мозге. В периферической крови появляются в большом количестве бластные клетки, в основном миелобласты атипичной формы, но могут быть и монобласты, эритронормобласты, недифференцируемые бласты и даже лимфобласты. Принадлежность клеток к тому или иному ряду устанавливают методом иммунофенотипирования, приблизительно треть кризов — лимфобластные.
Редко наблюдаемые Ph’-негативные (ювенильные) формы хронического миелолейкоза имеют аналогичную симптоматику, но отличаются более тяжёлым и быстро прогрессирующим течением, наличием выраженного моноцитарного компонента. Характерны спленомегалия, экстрамедуллярные лейкемические инфильтраты.
Факторы неблагоприятного прогноза: содержание бластов в периферической крови более 1%, в костном мозге — более 5%; базофилов и эозинофилов (в сумме) в периферической крови — более 15%; увеличение селезёнки более 6 см ниже рёберной дуги; содержание тромбоцитов более 700×109/л; возраст старше 45 лет; аберрация кариотипа (кроме Ph’-хромо-