6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

инфекциях, который продолжается несколько дней и сопровождается легкими катаральными явлениями.

Из вирусных заболеваний, сопровождающихся лейкемоидными реакциями лимфатического типа с числом лейкоцитов до 30-40×109/л, а в отдельных случаях даже 90-100×109/л с лимфоцитозом до 60-80%, можно назвать краснуху, скарлатину, коклюш. Возраст больных и соответствующая клиническая картина позволяют исключить ХЛЛ.

Туберкулезный процесс на разных стадиях (в фазе инфильтрации, рубцевания кавернозных очагов, в фазе генерализации процесса, перед обострением заболевания) может сопровождаться как лимфоцитозом, так и моноцитозом. Улучшение общего состояния больных и инактивация туберкулезного процесса приводят к нормализации лейкоцитарной формулы.

Аспирационная биопсия КМ имеет большое значение для дифференциального диагноза между реактивным лейкоцитозом/лимфоцитозом и гематологическим заболеванием.

Таким образом, в выявлении реактивного лейкоцитоза и установлении причины и характера лейкемоидных реакций важнейшее значение имеют данные анамнеза и объективного обследования, дополненные при необходимости специальными верифицирующими исследованиями.

ПРИЧИНЫ ЛИМФАДЕНОПАТИИ И СПЛЕНОМЕГАЛИИ

При выявлении у больных лимфаденопатии и спленомегалии необходимо проведение дифференциальной диагностики с хроническими лейкозами и другими состояниями, сопровождающимися увеличением лимфатических узлов и селезенки.

Лимфаденопатия

У человека насчитывается от 300 до 700 периферических и висцеральных лимфатических узлов, размер которых в норме колеблется от 0,5 до 1 см в поперечнике (паховые лимфатические узлы у мужчин могут быть размером до 2 см).

Можно выделить следующие механизмы увеличения лимфатических узлов.

1. Увеличение количества нормальных лимфоцитов и макрофагов в ответ на антигенную стимуляцию. При осуществлении иммунного ответа значительно увеличивается кровоток через заинтересованный

Медицинские книги

@medknigi

лимфатический узел (в 10-25 раз), происходит накопление лимфоцитов. Вследствие этого через 5-10

дней после антигенной стимуляции возможно пятнадцатикратное увеличение лимфатического узла.

2.Инфильтрация воспалительными клетками при инфекциях, вовлекающих лимфатические узлы.

3.Пролиферация опухолевых, злокачественных лимфоцитов и макрофагов непосредственно в лимфатическом узле.

4.Инфильтрация метастазирующими злокачественными клетками.

5.Инфильтрация лимфатического узла макрофагами, переполненными неметаболизированными липидами, что происходит при болезнях накопления - болезни Гоше, Ниманна-Пика. Имеется наследственный дефицит ферментов, обеспечивающих обмен липидов.

Заболевания, протекающие с увеличением лимфатических узлов, можно представить следующим образом.

1. Инфекционные заболевания:

1.1.Вирусные (инфекционный мононуклеоз, вирусный гепатит, цитомегаловирусная инфекция, опоясывающий лишай, краснуха, ВИЧинфекция).

1.2.Бактериальные (бруцеллез, листериоз, филиноз, стафилококковая, стрептококковая, сальмонеллезная, бруцеллезная инфекция и др.).

1.3.Глубокие микозы - кокцидиоз, гистоплазмоз.

1.4.Хламидийные (трахома, паховая лимфогранулема).

1.5.Микобактериальные (туберкулез, лепра).

1.6.Вызванные спирохетами (сифилис, лептоспироз).

1.7.Паразитарные (токсоплазмоз).

2.Диффузные болезни соединительной ткани (СКВ, РеА, дерматомиозит).

3.Метастазы солидных опухолей: меланома, семинома, рак легкого, молочной железы, почек, предстательной железы, опухоли головы и шеи.

4.Онкогематологические заболевания: острый лейкоз (ОЛ), хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы (НХЛ), миелопролиферативные заболевания (редко).

Медицинские книги

@medknigi

5. Другие заболевания: саркоидоз, амилоидоз, сывороточная болезнь, лекарственная аллергия, ангиоиммунобластная лимфаденопатия, поствакцинальный лимфаденит, диффузный токсический зоб, болезни накопления, доброкачественные лимфаденопатии неизвестной этиологии.

При лимфаденопатии необходимо определить, имеется локальное или генерализованное увеличение лимфатических узлов. Наиболее частой причиной локальной лимфаденопатии является инфекция, в особенности при наличии типичных местных признаков воспаления (болезненность лимфатического узла, лимфангоит и др.). Этиологические факторы генерализованной лимфаденопатии различны.

Результатом взаимодействия различных этиологических факторов с лимфатическим узлом может быть так называемый иммунобластный лимфаденит - реактивное разрастание лимфатических узлов (иногда и селезенки), обусловленное увеличением числа и размеров фолликулов за счет гиперплазии их центров размножения, клетки которых представлены молодыми крупными клетками со светлы-

ми ядрами - иммунобластами. Следует отметить, что до последнего времени эти клетки патогистологи называли ретикулярными. Сейчас строго доказано, что они не имеют никакого отношения к стромальным, ретикулярным клеткам, а являются лимфоцитами, которые под влиянием антигенного стимулирования увеличиваются в размерах, иногда становятся двуядерными. Иммунобластный лимфаденит развивается при лекарственных дерматитах, является патогистологическим субстратом инфекционного мононуклеоза, возникает в ответ на интоксикацию (например, туберкулезную), введение вакцин, сывороток; он может быть первым симптомом СКВ и иметь место при других диффузных заболеваниях соединительной ткани.

Спленомегалия

Спленомегалия является важным и довольно частым клиническим симптомом. Только у 5% больных определяющаяся при пальпации селезенка не связана с наличием какого-либо заболевания. У подавляющего большинства пациентов спленомегалия является признаком патологического процесса.

Можно выделить следующие основные механизмы развития спленомегалии.

Медицинские книги

@medknigi

1. Активация иммунной и ретикулоэндотелиальной систем при аутоиммунных и инфекционных заболеваниях. Спленомегалия сопровождает следующие инфекции:

1.1.Вирусные гепатиты.

1.2.Инфекционный мононуклеоз.

1.3.Еактериальный сепсис..

1.4.Еактериальный эндокардит.

1.5.Туберкулез.

1.6ю Малярия.

1.7.СПИД.

1.8.Паразитозы - лейшманиоз, трипаносомоз, гистоплазмоз.

Имеются данные о том, что увеличение селезенки и печени при инфекционных болезнях среди основных симптомов по частоте уступает только лихорадке.

Говоря о заболеваниях, обусловленных нарушением иммунитета, следует в первую очередь учитывать РеА (синдром Фелти), СКВ, аутоиммунные гемолитические анемии, а также ангиоиммунобластную лимфаденопатию и сывороточную болезнь.

2.Гиперплазия ретикулоэндотелиальной системы происходит при болезнях, связанных с деструкцией аномальных клеток крови. Это врожденные гемолитические анемии - болезнь Минковского-Шоффара или врожденный микросфероцитоз, талассемия.

3.Изменение кровотока через селезенку при циррозах печени, тромбозах печеночной, селезеночной и портальной вен. Переполнение селезенки кровью вследствие повышения давления в портальной системе вызывает гиперплазию соединительной ткани в селезенке.

4.Злокачественные новообразования. Первичное поражение селезенки встречается при лимфомах, гемобластозах или ангиосаркомах, возможны метастазы опухолей в селезенку.

5.Экстрамедуллярное кроветворение при миелои лимфопролиферативных заболеваниях.

6.Инфильтрация селезенки макрофагами, заполненными неметаболизированными липидами или другими продуктами обмена. Это

Медицинские книги

@medknigi

может быть причиной спленомегалии при болезнях накопления - болезнях Гоше, Ниманна-Пика, в основе которых лежит дефицит ферментов, обеспечивающих утилизацию липидов. Таков же механизм спленомегалии при амилоидозе, различных формах гемохроматоза.

7. Объемные поражения - кисты, гемангиомы.

С учетом указанных механизмов увеличения селезенки можно выделить следующие основные группы заболеваний, протекающих со спленомегалией.

1.Еолезни печени: острые и хронические вирусные гепатиты, цирроз печени.

2.Заболевания системы крови.

2.1. Гемолитические анемии: врожденные, обусловленные генетическими дефектами мембраны эритроцитов или структуры гемоглобина (серповидноклеточная анемия, талассемия, сфероцитоз, овалоцитоз), и приобретенные, аутоиммунные. Известно, что умеренная спленомегалия (выявляемая чаще инструментальными методами) может сопровождать В12-дефицитную анемию и, реже, железодефицитную анемию.

2.2 Гемобластозы: ОЛ, миелопролиферативные заболевания (ХМЛ, ПМФ, ИП), лимфопролиферативные заболевания (ХЛЛ, лимфома Ходжкина и НХЛ).

3. Инфекции и инвазии.

3.1.Вирусные - инфекционный мононуклеоз, СПИД.

3.2.Еактериальные - сепсис, бактериальный эндокардит, туберкулез, тиф, сифилис, бруцеллез.

3.3.Паразитозы - малярия, лейшманиоз, шистосоматоз.

4.Системные заболевания соединительной ткани - РеА (синдром Фелти), СКВ.

5.Нарушение кровообращения в системе портальной вены - тромбозы печеночной, селезеночной, портальной вен, хроническая сердечная недостаточность.

6.Редкие причины:

6.1.Метастазы злокачественных новообразований в селезенке.

6.2.Еолезни накопления.

Медицинские книги

@medknigi

6.3.Саркоидоз, амилоидоз.

6.4.Объемные поражения - кисты, гемангиомы, абсцесс селезенки. 7. Идиопатическая спленомегалия.

Степень увеличения селезенки варьирует в зависимости от заболевания: небольшая спленомегалия отмечается при инфекционных заболеваниях (исключением является, пожалуй, инфекционный мононуклеоз, сопровождающийся большей спленомегалией), СКВ, РеА. Умеренную спленомегалию вызывают гепатиты, циррозы печени, гемолитические анемии, абсцессы и инфаркты селезенки, амилоидоз. Очень больших размеров селезенка может достигать при ХМЛ, ПМФ, лимфомах, ХЛЛ, болезнях накопления, малярии, иногда занимая всю левую половину брюшной полости и даже доходя до правой срединноключичной линии или спускаясь до малого таза.

Спленомегалия может осложняться развитием гиперспленизма - клинического синдрома, который характеризуется, помимо увеличения селезенки, одно-, двухили трехростковой цитопенией периферической крови, нормальной или повышенной клеточностью КМ, возможны признаки активации пораженного клеточного ростка, т.е. ретикулоцитоз и/или наличие повышенного содержания промежуточных форм нейтрофилов, гигантских форм тромбоцитов. Улучшение клиникогематологических показателей наступает после спленэктомии.

При ряде заболеваний увеличение селезенки выявляется не всегда (сепсис, системные заболевания соединительной ткани, амилоидоз и др.). В других клинических ситуациях значительная спленомегалия выявляется практически у всех пациентов (миелопролиферативные заболевания, болезни

накопления и др.). Для определения степени спленомегалии необходимо использовать инструментальные методы (ультразвуковое исследование, компьютерная томография, радиоизотопное исследование).

Завершая обзор клинических ситуаций, в которых можно ошибочно диагностировать заболевание системы крови вследствие похожего состава периферической крови, увеличения селезенки или лимфатических узлов, следует помнить о том, что наличие реакции на любой патологический процесс предполагает наличие и выраженность этого процесса. В случае клинико-гематологических изменений, не связанных с заболеванием системы крови, всегда имеет место другое

Медицинские книги

@medknigi

заболевание с соответствующими ему признаками, и признаки эти обычно несложно обнаружить. Если же появились указанные выше симптомы, выраженность основного патологического процесса обычно уже значительная. Кроме того, встречаются ситуации, когда имеет место не одно заболевание, а два и больше. Это наблюдается нечасто, но возможность такого сочетания необходимо учитывать.

ЛИТЕРАТУРА

1.Абдулкадыров К.М., Рукавицын О.А., Шилова Е.Р. и др. Гематологические синдромы в общей клинической практике: Справочник. - СПб.: СпецЛит., ЭЛБИ, 1999. - 127 с.

2.Богомолов Б.П. Гепатолиенальный синдром в дифференциальной диагностике инфекционных болезней // Клин. мед. - 1997. - №10. - С. 63-

3.Виноградов А.В. Дифференциальный диагноз внутренних болезней: Справочное руководство для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1987. - 592 с.

4.Кассирский И.А., Алексеев Г.А. Клиническая гематология. - М., 1970.

5.Руководство по гематологии: в 2 т. / Под ред. А.И. Воробьева. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1985. - Т. 1. - 448 c.

6.Руководство по гематологии: в 3 т. / Под ред. А.И. Воробьева. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Ньюдиамед, 2003. - Т. 2. - 280 c.

7.Beishuizen A., Vermes I., Hylkema B.S., Haanen C. Relative eosinophilia and functional adrenal insufficiency in critically ill patients // Lancet. - 1999. - Vol.

353.- P. 1675-1676.

8.Decision Making in Hematology. Ed. by B. Djulbegovic. - New York, NY: Churchill Livingstone, 1992.

9.Goleta-Dy A., Dalla Pozza L., Shaw P.J., Stevens M.M. Acute myeloid leukaemia in patients with trisomy 21 (Down syndrome) treated by bone marrow transplantation // J. Paediatr. Child. Health. - 1994. - Vol. 30. - P. 275-

10.Yamada O., Kitahara K., Imamura K. et al. Clinical and cytogenetic remission induced by interferon-alpha in a patient with chronic eosinophilic leukemia associated with a unique t (3;9;5) translocation // Am. J. Hematol. - 1998. - Vol.

58.- P. 137-141.

Медицинские книги

@medknigi

Приложение. Схемы лекарственной терапии онкогематологических заболеваний. В.П. Поп

Схемы лекарственной терапии онкогематологических заболеваний составлены на основе проводившихся клинических исследований III фазы (наиболее доказательных крупных рандомизированных исследований, подтверждающих ранее изученную эффективность и безопасность препаратов для определенной категории пациентов), II фазы (изучение эффективности и безопасности новых препаратов и их сочетаний; в некоторых случаях - с рандомизацией больных) и иногда - I фазы (переносимость, фармакокинетика и фармакодинамика очень перспективного препарата). Некоторые программы, используемые для лечения рецидивирующих/рефрактерных пациентов, в клинических исследованиях подробно не изучались либо носят характер ретроспективного исследования.

Профилактическое лечение, назначаемое при химиотерапии, может варьировать в зависимости от особенностей побочных эффектов препаратов (например, нефротоксичность, глубокая последующая панцитопения, выраженная эметогенность, высокий тромбогенный потенциал и др.), необходимости гидратации, премедикации (перед биологически активной терапией), а также стандартов лечебного учреждения по дополнительному назначению антибиотиков, противогрибковых, противовирусных и других препаратов.

Приведенные программы терапии являются ориентировочными перед непосредственным выбором лечения, которое осуществляет лечащий врач, руководствуясь первоисточниками клинических исследований и фармакологическими справочниками для уточнения дозы, способа и длительности назначения лекарственных средств.

СХЕМЫ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ

1.HyperCVAD.

2.MRC UKALL XII/ECOG 2993.

3.Протокол Larson/CALGB 8811.

4.Протокол Линкера.

5.Модифицированный протокол Линкера.

Медицинские книги

@medknigi

6.GRAAL-2003.

7.CCG-1961.

8.BFM 2006-0375 _

HyperCVAD

HyperCVAD/НМА: гиперфракционированный циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, дексаметазон/высокие дозировки метотрексата, Ara-C (цитарабин).

Фаза II.

Часть А (циклы 1, 3, 5, 7):

Профилактическое лечение: месна (постоянная инфузия в 1-3-й дни); гранулоцитарный фактор роста (через 24-48 ч после окончания химиотерапии); перорально антибиотики, противогрибковые и противовирусные препараты; гидратация и ощелачивание, аллопуринол, расбуриказа*9.

Следующий цикл начинается при абсолютном количестве нейтрофилов >1,0×109/л, как минимум, через 24 ч после отмены гранулоцитарного фактора роста, и количестве тромбоцитов >60×109/л.

Часть В (циклы 2, 4, 6, 8)

Профилактическое лечение: кальция фолинат и натрия гидрокарбонат до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови <0,1 мкмоль/л; гранулоцитарный фактор роста (через 24-48 ч после окончания химиотерапии); перорально антибиотики, противогрибковые и противовирусные препараты в течение 10 дней после окончания химиотерапии; аллопуринол.

Медицинские книги

@medknigi

Профилактика нейролейкоза: метотрексат 12 мг интратекально в 2-й день цикла, цитарабин 100 мг интратекально в 8-й день цикла; в зависимости от группы риска пациенты получают от 4 до 16 инъекций.

Повторять каждые 21 день. Стандартная коррекция доз следующая.

•Доза цитарабина снижалась до 1000 мг/м2: для больных старше 60 лет; при повышении креатинина более 176,8 мкмоль/л или повторном уровне метотрексата более 20 мкмоль на 0 ч.

•Доза винкристина снижалась до 1 мг при общем билирубине более 34,2 мкмоль/л, а при его повышении более 51,3 мкмоль/л, развитии периферической нейропатии III-IV степени или динамической кишечной непроходимости - винкристин отменяли.

•Доксорубицин снижали на 50% при общем билирубине 34,2-51,3 мкмоль/л; на 75% при общем билирубине 51,3-85,5 мкмоль/л и отменяли при повышении более 85,5 мкмоль/л.

•Метотрексат уменьшали на 50% при клиренсе креатинина 10-50 мл/мин, на 25-50% при замедленной экскреции, нейротоксичности или III и выше степени мукозита на предыдущих курсах.

Возможна также следующая коррекция доз.

•При развитии нейтропенической лихорадки, III-IV степени негематологической токсичности или абсолютном количестве нейтрофилов <0,75×109/л, или тромбоцитов <75×109/л на 21-й день доза доксорубицина и циклофосфамида уменьшается на 20% в последующих циклах части А.

•При развитии нейтропенической лихорадки, III-IV степени негематологической токсичности или абсолютном количестве нейтрофи-

лов <0,75×109/л, или тромбоцитов <75×109/л на 21-й день доза метотрексата уменьшается на 25% в последующих циклах части В.

• При развитии нейтропенической лихорадки, III-IV степени негематологической токсичности или абсолютном количестве нейтрофилов <0,75×109/л, или тромбоцитов <75×109/л на 21-й день доза цитарабина уменьшается на 33% в последующих циклах части В.

При высокой экспрессии CD20 на лимфобластах перед каждым циклом проводится дополнительная инфузия ритуксимаба [премедикация перед

Медицинские книги

@medknigi