6 курс / Кардиология / Поражение_сердечно_сосудистой_системы_при_аутоиммунных_ревматических

Поражение сердечно-сосудистой системы при аутоиммунных ревматических заболеваниях В.Н. Коваленко, Е.Г. Несукай Национальный научный центр «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, г. Киев

Патология сердечно-сосудистой системы при аутоиммунных ревматических заболеваниях (АРЗ) распознается нечасто, и этот вопрос большей частью пренебрегается клиницистами. Главное внимание ревматологов сконцентрировано на суставах при ревматоидном артрите (РА), коже, почках и легких при системной склеродермии (ССД), почках и мозге при системной красной волчанке (СКВ), тогда как за последние несколько десятилетий наблюдается растущая распространенность сердечно-сосудистой патологии у больных с АРЗ. Еще Гиппократ осуществил убедительные описания подагры, РА, склеродермии и обратил внимание на наличие у таких пациентов патологии сердца [38]. С тех времен раннее распознавание вовлечения сердца в патологический процесс остается важной предпосылкой для предотвращения возникновения заболеваний сердца и развития сердечной недостаточности (СН). Патология сердца при АРЗ развивается путем нескольких патофизиологических механизмов, в том числе воспаления миокарда и/или фиброза, инфильтрации гранулематозной тканью, васкулита, образования тромба или ускоренного коронарного атеросклероза.

Ревматоидный артрит

Сердечно-сосудистые проявления при РА обнаруживаются достаточно часто, классические внесуставные проявления включают перикардит, кардиомиопатию/миокардит, амилоидоз сердца, васкулит венечных сосудов, нарушения ритма, пороки сердца.

Перикардит является наиболее частым вовлечением сердца при РА – в зависимости от метода оценки (с помощью эхокардиографии или по результатам аутопсии) он встречается у 30–50 % пациентов, в то время как клинически его диагностируют у менее 10 % больных с тяжелым РА. Перикардит возникает в основном у мужчин с тяжелым деструктивным и узловатым РА, у большинства пациентов после атаки артрита; однако может предшествовать диагнозу РА. Скрининг антител (антинуклеарные антитела, ревматоидный фактор, антицитруллиновые антитела) у больных с перикардиальным выпотом может помочь в ранней диагностике РА. Раннее выявление РА и эффективное лечение улучшают исход заболевания. Лечение перикардита при РА в большинстве случаев включает назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), глюкокортикоидов и/или других иммуносупрессивных препаратов.

Ассоциированная с РА кардиомиопатия может быть результатом фокального неспецифического диффузного некротизирующего или гранулематозного миокардита, который гистологически выявлялся у 3–30 % больных с РА при аутопсии. Систолическую дисфункцию левого желудочка при эхокардиографическом исследовании обнаруживали в три раза чаще, чем в общей популяции, и она была ассоциирована с изменениями на ЭКГ, что свидетельствовало о важности скрининга больных с РА для обнаружения вовлечения сердечно-сосудистой системы. Некоторые лекарства, как например глюкокортикоиды и антималярийные средства, используемые в лечении РА, также ассоциируются с кардиомиопатией.

Васкулит венечных артерий, по данным посмертных исследований, опубликованных в начале 1960-х, наблюдался у 20 % пациентов с РА, при жизни эту патологию диагностируют редко. Важно дифференцировать атеросклеротическое поражение и диффузный васкулит сосудов сердца (последний устанавливается с помощью эндомиокардиальной биопсии), поскольку больным с РА и опасным для жизни васкулитом необходимо неотложно назначать иммуносупрессивные препараты.

Ревматоидные узелки (гранулема) могут встречаться во всех органах, а также в эпикарде, миокарде, межжелудочковой перегородке, хордах, аорте и клапанах, вызывая нарушения ритма сердца или дисфункцию клапанного аппарата (частота митральной недостаточности варьирует от 30 до 80 % в небольших исследованиях, аортальная недостаточность – от 9 до 33 %). Первичная инфильтрация атриовентрикулярного узла или другой проводящей ткани клетками мононуклеарами или ревматоидными гранулемами может приводить к нарушениям проводимости при РА.

Нарушения ритма сердца являются одной из причин смертности при РА. В развитии желудочковых тахиаритмий у больных с РА может играть роль повышенная активность симпатического отдела вегетативной нервной системы. Существенная корреляция обнаружена между активностью РА и вариабельностью ритма сердца. Уменьшение вариабельности ритма сердца при высокой степени активности РА является предиктором возникновения желудочковых аритмий, внезапной смерти и острого инфаркта миокарда. Некоторые авторы маркером сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности от сложных желудочковых аритмий при РА считают удлинение дисперсии интервала QT.

При сравнении с общей популяцией РА ассоциируется с двукратным по отношению к основной популяции увеличением смертности от сердечно-сосудистых катастроф, в половине случаев основной причиной смерти пациентов являются инфаркт миокарда, застойная СН, внезапная смерть, которые возникают в среднем на 10 лет раньше, чем в популяции. В исследованиях последних лет показано, что увеличение риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с РА связано не только с традиционными сердечно-сосудистыми факторами риска (ФР) – курением, уровнем липидов, сахарным диабетом, артериальной гипертензией и ожирением, но и с иммуновоспалительными механизмами, лежащими в основе патогенеза как РА, так и атеросклероза. Нарастание риска смерти прослеживается уже в дебюте РА и ассоциируется с активностью воспалительного процесса и серопозитивностью по ревматоидному фактору.

Концепция о сходстве патогенетических механизмов аутоиммунного воспаления и атеросклероза имеет принципиальное значение. При хронической активации иммунного ответа воспаление способствует нарушению эндотелийзависимой вазодилатации, отложению липидов в сосудистой стенке, дестабилизации атеросклеротической бляшки. Многие иммунологические маркеры атеросклероза – белки острой фазы воспаления, провоспалительные цитокины, клеточные молекулы адгезии, аутоантитела, иммунные комплексы – являются как предикторами атеротромботических осложнений и ассоциируются с традиционными ФР риска сердечно-сосудистых заболеваний, так и отражают течение хронического воспалительного процесса при РА.

Некоторыми авторами показано, что при РА еще до клинической его манифестации увеличивается риск развития атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений, что коррелирует с увеличением концентрации С-реактивного белка (СРБ) и уровнем атерогенных липидов [29]. Хотя до настоящего времени дискутируется вопрос о прогностическом значении увеличения концентрации СРБ, некоторыми исследователями показано увеличение сердечно-сосудистых осложнений и смертности у таких больных.

В течение последних лет накапливаются данные о важной роли фактора некроза опухоли  (ФНО-) в развитии РА и сердечно-сосудистых осложнений. Влияние ФНО- на сосудистую стенку приводит к нарушению функции эндотелия сосудов, подавлению антикоагулянтных и усилению прокоагулянтных его свойств, дестабилизации атеросклеротической бляшки.

Учитывая ключевую роль хронического воспаления и аутоиммунных нарушений в развитии атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых осложнений при РА, важную роль в их профилактике играет назначение эффективной противовоспалительной терапии. Лечение метотрексатом (в настоящее время наиболее эффективный из применяемых стандартных базисных противовоспалительных препаратов) ассоциируется со снижением общей (на 60 %) и сердечно-сосудистой (на 70 %) смертности, несмотря на способность препарата индуцировать гипергомоцистеинемию.

Особый интерес представляют сосудистые эффекты генноинженерных биологических препаратов которые могут оказывать потенциально негативное влияние на сосудистую стенку, свертывание крови, уровень артериального давления и тем самым увеличивать риск развития сердечно-сосудистых осложнений, но при этом оказывать антиатерогенный эффект за счет подавления воспалительного компонента атеротромбоза. Ингибиторы ФНО- являются наиболее эффективными препаратами биологической терапии для лечения РА: они подавляют продукцию провоспалительных и проатерогенных медиаторов – СРБ, интерлейкина-6, ФНО-, клеточных молекул адгезии; вызывают деплецию СD4⁺СD^28- Т-лимфоцитов, играющих важную роль в дестабилизации атеросклеротической бляшки, и увеличивают количество эндотелиальных прогениторных клеток, недостаток которых ассоциируется с риском развития осложнений. Ряд авторов сообщили о временном улучшении поток-зависимой вазодилатации на фоне лечения инфликсимабом у больных с РА, было высказано предположение, что этот эффект обусловлен системной вазоконстрикцией, вероятно из-за антагонизма вазодилататорных свойств ФНО-, но не из-за улучшения функции клеток эндотелия. В ряде работ изучено влияние ингибиторов ФНО- на липидный спектр у пациентов с РА. Было показано, что они вызывают небольшое, но длительно сохраняющееся увеличение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности, что может благоприятно сказаться на уменьшении сердечно-сосудистого риска и способствовать улучшению прогноза при РА. Недавние клинико-эпидемиологические исследования также демонстрируют снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний и смертности при применении ингибиторов ФНО- по сравнению с пациентами без биологической терапии, подтверждая ключевую роль воспаления в развитии осложнений у больных с РА.

У больных с СН ингибиторы ФНО- способны приводить к декомпенсации кровообращения и увеличению летальности, высокие дозы инфликсимаба оказывали отрицательное действие на пациентов с умеренной и тяжелой степенью СН. При анализе результатов назначения ингибиторов ФНО- у 38 больных с РА у половины появились признаки СН, причем 10 пациентов были моложе 50 лет. В настоящее время выраженная хроническая СН является противопоказанием для применения биологической терапии.

В целом, данные проводимых исследований демонстрируют благоприятные эффекты ингибиторов ФНО- не только на механизмы возникновения воспалительного процесса, но и на ФР сердечно-сосудистых заболеваний. Однако на сегодняшний день результаты исследований недостаточны и во многом разноречивы, поэтому необходимо дальнейшее изучение влияния биологической терапии на все компоненты риска кардиоваскулярной патологии в течение более продолжительного времени, что особенно важно у пациентов с РА.

В настоящее время дискутируется вопрос, имеют ли лекарства, используемые для лечения РА, повреждающий эффект на сердечно-сосудистую систему. Известно, что глюкокортикоиды уменьшают воспаление и оказывают липидоснижающее действие, уменьшая таким образом проатерогенный эффект воспаления. В других исследованиях найдена ассоциация между атеросклеротической бляшкой в сонной артерии и высокими дозами глюкортикоидов независимо от сердечно-сосудистых ФР и клинических манифестаций РА. Однако в этом исследовании не было найдено ассоциации с толщиной комплекса интима – медиа и артериальной обструкцией нижний конечностей, поэтому остается до конца не ясным, оказывают ли глюкокортикоиды негативнй эффект на сердечно-сосудистую систему. Недавно было показано, что назначение высоких доз парацетамола и НПВП было связано с увеличенным риском сердечно-сосудистых событий в общей популяции, и это свидетельствовало, что эта ассоциация остается после эффективного лечения, в том числе РА. Использование ингибиторов ЦОГ-2 также было связано с увеличенным риском сердечно-сосудистых событий.

Системная красная волчанка

Патология сердца обнаруживается у более чем половины больных с СКВ с помощью эхокардиографии и других неинвазивных методов и часто не имеет клинических симптомов.

У больных с СКВ некоторые антитела (антифосфолипидные (АФа), анти-SSA/Ro и анти-эндотелиальноклеточные) могут как непосредственно воздействовать на сердце, так и запускать механизмы, способные вызвать поражение сердца. Так, аутоантитла (АФа) могут ускорять развитие атеросклероза, вызывать тромбоз венечных артерий или запускать иммуно-комплекс-опосредованную реакцию, приводящую к повреждению клапанов, миокарда, перикарда, проводящих путей, венечных артерий у больных с СКВ и антифосфолипидным синдромом (AФС).

Перикардит – наиболее изученная патология при СКВ, клинически проявляется у 25 % больных, при эхокардиографии ее обнаруживают в 11–54 % случаев. Перикардит возникает чаще в начале заболевания или при рецидивах СКВ, но также и на любом этапе заболевания. Зафиксированные на ЭКГ признаки перикардита или шум трения перикарда или наличие перикардиального выпота входят в диагностические критерии Американской коллегии ревматологов для СКВ. Перикард может вовлечься в патологический процесс вследствие острых и хронических воспалительных реакций; наличие гранулярных депозитов иммуноглобулина свидетельствует в пользу роли иммунных комплексов в развитии перикардита. Перикардиальный выпот обычно небольшой и не вызывает нарушений гемодинамики. Эхокардиография является методом выбора для оценки выпота или утолщения перикардиальных слоев. НПВП и/или глюкокортикоиды – первая линия лечения при начальном перикардите. В тяжелых случаях или при тампонаде сердца необходимо внутривенное болюсное введение глюкокортикоидов. У больных с рецидивирующим перикардитом эффективным может быть назначение метотрексата, азатиоприна или микофенолата мофетила.

Наиболее характерной для СКВ патологией сердца является миокардит, протекающий у большинства без симптомов, клинически он обнаруживается у 3–15 % и гораздо чаще при посмертных исследованиях (большей частью сделанных в 1950-х и 1960-х). Более поздние посмертные исследования, отражая эру лечения глюкокортикоидами, показали более низкую частоту миокардита – от 0 до 8 %. С помощью иммунофлюоресцентных исследований были продемонстрированы гранулярные иммунные комплексы и депозиты комплемента в стенках и периваскулярных слоях кровеносных сосудов миокарда, поддерживая гипотезу, что миокардит при СКВ – болезнь, опосредованная иммунными комплексами, обнаружена ассоциация между анти-SSA/Ro антителами и развитием миокардита. У 34–70 % больных с миокардитом при СКВ возникают нарушения проводимости, которые, в отличие от таковых у больных с РА, регрессируют под влиянием терапии СКВ. При миокардите любой степени тяжести должны быть немедленно назначены высокие дозы глюкокортикоидов, в наиболее тяжелых формах – внутривенная пульс-терапия глюкокортикоидами с последующим применением высоких оральных доз. Добавление иммуносупрессантов – азатиоприна, циклофосфамида или внутривенного иммуноглобулина – может быть также оправданным в лечении миокардита.

При АФС чаще всего в патологический процесс вовлекаются клапанные структуры, эти изменения были известны как эндокардит Либмана – Сакса – эндокардит створок клапана (вегетации и/или утолщение), папиллярных мышц и мурального эндокарда, первоначально описанного у больных с СКВ. Позже как в клинических наблюдениях, так и экспериментальных исследованиях была показана тесная связь между уровнем АФа и вальвулопатией, что дало основание предполагать значение этих антител в патогенезе поражения клапанов. В настоящее время нет доказательств способности глюкокортикоидов или цитостатических препаратов предотвращать поражение клапанов, однако отмечено снижение распространенности эндокардита Либмана – Сакса при аутопсии пациентов, принимавших глюкокортикоиды.

В настоящее время накоплены данные, что как доклинические (распространенность атеросклероза сосудов), так и клинические (инфаркт миокарда) формы ишемической болезни сердца (ИБС) обнаруживаются более часто у пациентов с СКВ, чем в общей популяции. У больных с СКВ распространенность ИБС составляет от 6 до 10 % и риск развития любого осложнения в 4–8 раз выше, чем у больных без СКВ, у молодых женщин с СКВ, риск инфаркта миокарда увеличен в 50 раз. В различных исследованиях инфаркт миокарда был причиной смерти у 3–30 % пациентов с СКВ, атеротромботические события расцениваются как ФР смерти у больных с СКВ. Возможно, существует «бимодальное» распространение ФР смерти при СКВ: ранний пик вызывается активностью и непосредственно тяжестью болезни, в то время как поздний пик связан с ИБС.

 В последнее время в качестве новых ФР атеросклероза рассматриваются воспалительные маркеры (СРБ, фибриноген, интерлейкин-6), ко-стимулирующие молекулы (CD40/CD40L), молекулы адгезии, АФа, в том числе антитела к кардиолипину, и анти-₂-гликопротеин I; гомоцистеин, липопротеин(a) и липопротеины высокой плотности, которые могут вовлекаться в атерогенез.

Лечебная стратегия при атеросклеротическом поражении сосудов при СКВ и вторичном АФС включает агрессивный контроль всех традиционных ФР: гиперлипидемии, повышенного артериального давления, курения, ожирения и сахарного диабета, используя как медикаментозное лечение, так и изменение образа жизни. Профилактическая терапия включает антитромбоцитарные (ацетилсалициловая кислота) и, в случае АФС антикоагулянтные средства, статины, фолиевую кислоту, витамины группы B. Известно, что гидроксихлорохин обладает антиатерогенными свойствами, однако сообщалось, что с его хроническим применением могут быть ассоциированы удлинение интервала QT и рефрактерные желудочковые аритмии [49]. Глюкокортикоиды могут оказывать прямой атерогенный эффект, но у больных с СКВ косвенно предотвращать развитие раннего атеросклероза, контролируя активность заболевания .

Системная склеродермия

Поражение сердца при ССД часто клинически бессимптомное, но при использовании чувствительных методов диагностики обнаруживается практически у 100 % пациентов. Клинические симптомы наблюдались у 15 % больных с диффузной кожной формой болезни, и в 10-летнем наблюдении сердечно-сосудистой патологией объясняли 20 % случаев смерти при ССД с максимальной частотой в первые 5 лет, где 44 % смертей были вследствие кардиальных или почечных причин. Появление симптомов считается неблагоприятным прогностическим признаком. В патологический процесс могут быть вовлечены любые структуры сердца, приводя к гидроперикарду, предсердным и желудочковым аритмиям, нарушениям проводимости, дисфункции клапанов, гипертрофии, ишемии миокарда, СН.

Характерные сосудистые повреждения при ССД приводят к значительному нарушению микроциркуляции, и при нормальных коронарограммах больших венечных артерий результаты эндомиокардиальной биопсии показали наличие структурных изменений небольших венечных артерий или артериол – фиброзной ткани и типичного для ССД сосудистого повреждения с концентрической гипертрофией интимы. Этим некоторые исследователи объясняют значительно уменьшенный коронарный резерв, выявленный у половины пациентов с ССД без клинических симптомов поражения сердца. Вероятно, первичное поражение сердца происходит в результате общего вазоспастического механизма, в том числе коронарного вазоспазма, который играет ключевую роль в патогенезе ССД. В дальнейшем возникают фиброзные повреждения миокарда, которые у больных с ССД имеют пятнистый характер, распространяются в обоих желудочках и не ассоциируются с коронарным атеросклерозом. При эхокардиграфии определяется увеличение массы левого желудочка, может долго существовать бессимптомная систолическая или диастолическая дисфункция левого желудочка.

«Пятнистый» фиброз миокарда обеспечивает идеальное субстрат для тахиаритмий и преждевременных желудочковых сокращений, часто в виде мономорфных, единичных экстрасистол или реже в виде би-, тригеминии или парных сокращений. У 20–30 % больных с ССД могут возникать преходящая фибрилляция предсердий, трепетание или пароксизмальная наджелудочковая тахикардия. Предсердные и желудочковые аритмии часто возникают у бессимптомных больных с ССД и ассоциируются с негативным исходом. Среди больных с частыми желудочковыми экстрасистолами смертность в течение 33 месяцев наблюдения составляла 50 % по сравнению с 8 % у пациентов без частых эктопий. Нарушения проводимости при ССД возникают в основном вследствие фиброза синоатриального узла, а также изменений артериального кровоснабжения проводящих путей. Кроме того, у более 25 % больных с прогрессирующим ССД обнаруживали антитела к проводящей ткани сердца. Блокады ножек и ветвей встречаются у 25–15 % больных с ССД, иногда до кожных проявлений, и являются независимыми предикторами смертности.

Таким образом, у больных с ССД параллельно существуют обратимые нарушения перфузии миокарда вследствие вазоспазма небольших венечных артерий и необратимые повреждений вследствие структурных изменений сосудов и миокардиального фиброза. Раннее назначение вазодилататоров (блокаторов кальциевых каналов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента) при нарушениях перфузии миокарда в раннем периоде поражения сердца при ССД улучшает перфузию миокарда и замедляет дальнейшее прогрессирование к СН.

Дерматополимиозит

Впервые поражение сердца при дерматополимиозите (ДПМ) описано в 1899 Oppenheim. До 1970-х считалось, что вовлечение сердца происходит редко при воспалительных миопатиях. Вовлечение сердца в патологический процесс при ДПМ ассоциируется с худшим прогнозом для выживания, поскольку сердечно-сосудистые манифестации (СН, аритмия, остановка сердца, инфаркт миокарда) являются причинами смерти у 10–20 % пациентов. Частота поражения сердца у больных с ДПМ варьирует между 6 и 75 % в зависимости от наличия симптомов и методов исследования. Перикардит диагностируют у ~10 %, застойную СН наблюдают у 3–45 % пациентов.

Субклиническое поражение сердца намного чаще клинически очевидного. Изменения ЭКГ обнаруживают у 33–72 % больных с ССД, среди них наиболее часто предсердные и желудочковые аритмии, блокады ножек пучка Гиса, атриовентрикулярные блокады, неспецифические изменения SТ-T. Нарушения проводимости обусловлены прямым повреждением проводящей системы (включая лимфоцитарную инфильтрацию) или миозитом с некрозом проводящих путей и/или фокальным миокардиальным фиброзом. Блокада локализуется дистально к пучку Гиса без повреждений в синусовом узле и нарушения его функции.

Имеются сообщения о возникновении миокардита и кардиомиопатии у больных с ДПМ. Гистопатология миокардита напоминает воспаление в скелетном мускуле с инфильтрацией T-клетками и макрофагами, локализованными в эндомизиуме и периваскулярных областях и с дегенерацией кардиомиоцитов [24]. Миокардит может приводить к дисфункции левого желудочка, рестриктивной кардиомиопатии и застойной СН. Частота возникновения миокардита не зависит терапии глюкокортикоидами. Возникновение диастолической дисфункции левого желудочка, возможно, обусловлено увеличением жесткости камер сердца, а также нарушениями в регуляции кальция.

Нарушение функции сердца может быть также обусловлено поражением сосудов при ДПМ. Изменения в венечных артериях включали васкулит, пролиферацию интимы, склероз медии, патологию небольших сосудов с вазоспастической стенокардией. Болезнь мелких сосудов характеризуется сужением просвета сосуда из-за гиперплазии гладкомышечных клеток с небольшой или без пролиферации интимы это, возможно, вызывает клинические симптомы аритмии и стенокардии.

Сердечный тропонин I имеет самую высокую специфичность для диагностики поражения сердца, в том числе у больных с ССД. Менее специфичными являются сердечный тропонин C и тропонин T (cTnT). Креатинкиназа появляется в крови при повреждении миоцитов. Исключительно при воспалении мышц без поражения сердца отношение CK-MB/общая КФК может составлять более чем 3 % – порог, который обычно используется, чтобы определить миокардиальное повреждение.

Эффекты лечения глюкокортикоидами и другими иммуносупрессантами на клинические проявления поражения сердца при ССД противоречивы. В длительных исследованиях прогрессировали нарушения проводимости и появлялись новые нарушения, несмотря на лечение глюкокортикоидами и ремиссию ДПМ. Кроме иммуносупрессивной терапии, больные с застойной СН лечатся традиционно.

Таким образом, клинически значимое вовлечение сердца при ДПМ происходит редко, но сердечно-сосудистые манифестации составляют главную причину смерти, что свидетельствует о его недооценке. Доступные данные свидетельствует, что миозит может вносить вклад в патофизиологические механизмы, которые могут приводить к миокардиту, застойной СН или нарушениям проводимости у больных с ДПМ. Для ответа на нерешенные и спорные вопросы необходимы контролированные исследования с тщательно отобранными группами пациентов.

Нельзя забывать изречение Парацельса (1493–1541): «Болезнь не может приспосабливаться к знаниям врача». Надо помнить, что любое АРЗ может сопровождаться вовлечением сердца в патологический процесс, тем самым внося существенный вклад в заболеваемость и высокую смертность пациентов. Надо надеяться, что ревматологи, располагающие современными знаниями механизмов развития АРЗ и их осложнений, владеющие адекватными методами диагностики, вооруженные информацией о возможных прогнозах развития заболевания в содружестве с кардиологами смогут распознать вовлечение сердца на ранней стадии АРЗ для предотвращения развития СН и улучшения прогноза.