6 курс / Кардиология / Лобзин_Ю_В_,_Жданов_К_В_,_Волжанин_В_М_Вирусные_гепатиты2

Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

зитивный эффект интерферонотерапии снижается. Соответст­ венно, эффективность лечения ламивудином по сравнению с И Ф Н -а несколько повышается. Однако после отмены противо­ вирусной терапии наблюдается высокая частота рецидивов неза­ висимо от схемы лечения, в том числе и комбинации ИФ Н -а с ламивудином. Вот почему длительность этиотропной терапии у данной категории больных должна составлять не менее 1 года [Rizzetto М. et al., 2002].

Во многих клинических исследованиях была продемонстри­ рована низкая эффективность повторных курсов интерфероно­ терапии у пациентов с отсутствием эффекта на ранее проводи­ мое лечение ИФН-а. Поэтому больным хроническим ГВ с рецидивом заболевания или «не ответившим» на лечение после относительно неудачного проведенного курса монотерапии ин­ терфероном показан курс монотерапии ламивудином или соче­ танного использования двух препаратов. Необходимо отметить, что при назначении комбинированной терапии снижается риск развития резистентности вируса к ламивудину [Schalm S., 2002].

Что касается длительности терапии ламивудином, то лечение может быть завершено у тех пациентов, которые прошли годо­ вой курс и имеют клинико-биохимический и вирусологический ответ. Терапия может быть продолжена или усилена добавлени­ ем И Ф Н -а у больных, не достигших ответа и не имеющих при­ знаков обострения. Однако следует помнить, что увеличение продолжительности монотерапии более 1 года существенно по­ вышает возможность развития резистентных штаммов вируса. В этой связи, при появлении обострения, обусловленного форми­ рованием ламивудинорезистентных штаммов возбудителя, тера­ пия может быть продолжена до тех пор, пока она сохраняет свои преимущества по основным клинико-лабораторным показате­ лям (клинические данные, уровень активности АлАТ и ДНК ВГВ). Заслуживают внимания результаты, полученные Y. F. Liaw и соавт. (1999), у 32 больных после появления YMDD-мутант- ных штаммов. Так, у 30 пациентов (94%) на фоне продолжения лечения отмечалось повышение активности АлАТ, а у 13 (41%) Развилось клиническое обострение с декомпенсацией патологи­ ческого процесса в печени у трех больных. При этом на фоне

131

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫКЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

продолжающейся терапии ламивудином у 8 из 13 больных насту­ пила клинико-лабораторная ремиссия и HBeAg-сероконверсия (включая пациентов с декомпенсацией). Таким образом, ламивудинозависимая репликация, которая может объяснить повыше­ ние уровня ДНК ВГВ при появлении YMDD-мутаций, обуслов­ ливает иммуноопосредованный цитолиз, в какой-то степени на­ поминающий таковой при интерферонотерапии, и определяет благоприятный исход.

В свою очередь, пациентам с ухудшением течения HBV-ин­ фекции по причине образования YMDD-мутаций при угрозе развития печеночной недостаточности, наличии цирроза пече­ ни, аутоиммунных и тяжелых хронических сопутствующих забо­ леваний лечение ламивудином следует прекратить. Таких боль­ ных целесообразно включать в клинические исследования по изучению эффективности терапии новыми аналогами нуклеозидов. Кроме того, имеются пациенты, у которых при появлении YMDD-мутаций происходит слабо выраженное биохимическое и вирусологическое обострение длительностью более 3—6 мес без какой-либо существенной динамики, а клиническая симпто­ матика отсутствует. В данном случае на фоне продолжающейся терапии ламивудином возможно назначение интерферона при тщательном наблюдении за больными. Что касается пациентов, у которых развился рецидив после успешного окончания лече­ ния ламивудином, то использование повторных курсов оказыва­ ется эффективным при соответствующем контроле возможных обострений хронического ГВ.

В настоящее время проводятся клинические испытания но­ вых противовирусных препаратов для лечения ХГВ. Прежде все­ го к ним относятся пегилированный ИФН-а и ряд синтетических аналогов нуклеозидов, среди которых необходимо отметить сле­ дующие: адефовир дипивоксил (закончена 3-я фаза клинических испытаний), энтекавир (проходит 3-ю фазу), эмтрицитабин, клевудин, L -нуклеозиды (проходят первые две фазы). Предварите­

льные результаты показали почти в два раза большую эффектив­ ность шестимесячного курса терапии пегилированным ИФН-а 1 раз в неделю по сравнению со стандартным интерфероном- Предполагается, что комбинация пролонгированного интерф^'

13S

Глава 5. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

wajw w i 1чтятv:t\ш пт ш т ш т т т м ш ш ш ш ш ш ш ш ш ш ш вш 1ш ш ш ш ш ш ш вш яш 1^яш ш ш ш т т ш ш ш ш 1ш т ш ш 1ш ш ш ш ^ш нш ш т ш м ш $1ш кт 1ш ш ш лят т я1^яяш ш ш няш 1т т т т т т т т 1ш 1т т 111)т т т яят

рона с ламивудином приведет к еще большему противовирусно­ му эффекту [Cooksley G., 2002]. Исследования in vitro показали высокую противовирусную активность (особенно в отношении ВГВ) новых нуклеозидов. Более того, данные in vivo и предва­ рительные результаты клинических испытаний продемонст­ рировали, что адефовир и энтекавир эффективно подавляют репликацию ламивудинорезистентных штаммов. В недавно завершившейся 3-й фазе клинического исследования было уста­ новлено, что применение адефовира дипивоксила 10 мг/сут ежедневно (в высоких дозах препарат нефротоксичен) в течение 1 года в 53-64% случаев приводит к гистологическому улучше­ нию, в 48—72% — к нормализации АлАТ и в 21—51% — к неоп­ ределяемому в крови методом ПЦР уровню ДНК ВГВ как у больных HBeAg-позитивным, так и HBeAg-негативным ХГВ. При этом не наблюдалось развитие вирусной резистентности к препарату [Dusheiko G., 2002; Hadziyannis S. J., Papatheodoridis G, V., 2002],

Необходимо отметить также определенную роль иммуноте­ рапии у больных ХГВ. В какой-то мере интерферон-а тоже яв­ ляется представителем данной группы препаратов. Иммуномо­ дуляторы, воздействуя, в первую очередь, на реактивность организма, относятся к патогенетическим средствам (см. ниже). Однако с учетом того факта, что патогенез при HBV-инфекции иммуноопосредован, в некоторой степени можно вести разговор о непрямом (косвенном) противовирусном эффекте иммунокор­ ригирующих средств. Последние, в свою очередь, исправляют дисбаланс между ТЫ и Th2 субпопуляциями Т-лимфоцитов, вы­ зывают пролиферацию T h l-хелперов, активирующих цитотоксические Т-лимфоциты. С этой целью для лечения больных ХГВ могут использоваться: тимозин- a l , цитокины (интерферон-у, интерлейкин10, интерлейкин-2, интерлейкин-12, гранулоци- тарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), глуупоксим [Кетлинский С. А., Калинина Н. М., 1998; Кожемякин Л. А. и др., 1999; Artillo S. et al., 1998; Carreno V. et ai., 2000; Chan H. L. et aL, 2001]. Другим подходом, направленным на сти­ муляцию иммунного ответа, является вакцинотерапия. Первые исследования показали умеренную активность рекомбинантной

133

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫКЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

и Т-клеточной вакцин. В настоящее время получены обнадежи­ вающие результаты применения терапевтической ДНК-вакцины у шимпанзе. Предстоят клинические испытания у людей. В этой связи, для повышения эффективности обсуждается возможность использования метода форсифицированной вакцинации (соче­ танное применение иммуномодуляторов и лечебной вакцины) [Rollier С. et al., 2000; Pol S. et al., 2001; Lebray P. et al., 2002].

Новым направлением в противовирусной терапии ХГВ яв­ ляется разработка молекулярных методов лечения (применение рибозимов, антисмысловых олигонуклеотидов, доминантно-не­ гативного мутантного HBeAg и др.). Однако ближайшие перс­ пективы и главные надежды связаны с комбинированной тера­ пией двумя-тремя препаратами разнонаправленного действия аналоги нуклеозидов, интерферон-а (иммуномодуляторы) и вак­ цина [Тгеро С. et al., 2002].

При хроническом ГО единственным препаратом, одобрен­ ным для терапии, является интерферон-а, который следует применять в дозе 9—10 млн ME 3 раза в неделю в течение 1 года. Примерно у 50% обнаруживается клинико-лабораторное и морфологическое улучшение. Стабильная ремиссия наблюда­ ется в 15—25% [Farci P. et al., 2000]. Поданным D. Т. Lau и со­ авт. (1999), ламивудин не оказывает влияния на репликацию HDV.

Для лечения хронического ГС в настоящее время использует­ ся либо монотерапия ИФН-а парентерально по 3 млн ME 3 раза в неделю (пегилированный ИФ Н-а, который вводится 1 раз в неделю, превышает эффективность обычного) на 12 мес или комбинация ИФН-а в тех ж е дозах с рибавирином

внутрь по 800—1200 мг ежедневно в течение 6—12 мес. Следует отметить, что относительно короткий промежуток времени с мо­ мента начала изучения гепатита С (10—15 лет) ознаменовался значительным прогрессом в его лечении (рис. 10). Так, в целом частота устойчивого вирусологического ответа выросла с 19% при назначении монотерапии ИФ Н -а в течение 12 мес до 61% при использовании комбинации пегилированного ИФН-а с рибавирином. Более того, показатель гистологического ответа значительно превысил показатель вирусологической

1 Э Л

Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

[Heathcote Е. J. et al., 2000; Zeuzem S. et al., 2000; Manns M. et al., 2001; Hadziyannis S. et al., 2002; Poynard T. et al., 2002]. Это свидетельствует о том, что даже у лиц, «не ответивших» исчезно­ вением из крови РНК ВГС, на фоне противовирусной терапии в ткани печени происходит снижение некро-воспалительной ак­ тивности и угнетение фиброгенеза. Необходимо подчеркнуть тот факт, что за данный период времени вирусологический ответ вырос приблизительно более чем в 3 раза, преимущественно за счет комбинированного лечения.

И Вирусологический ответ__________□ Гистологическое улучшение

Рис 10. Эффективность различных схем противовирусной терапии ХГС

В этой связи заслуживают внимания объединенные результа­ ты лечения ЗОЮ больных ХГС, которым в четырех рандомизиро­ ванных исследованиях проводили биопсию печени до и через 6 мес наблюдения после окончания различных схем противови­ русной терапии (табл. И) [Poynard Т. et al., 2002].

Следует отметить, что даже у пациентов с отсутствием ответа на противовирусную терапию и рецидивом после окончания ле­ чения через 6 мес наблюдения довольно часто отмечалась не то­ лько стабилизация, но и улучшение морфологической картины. В свою очередь, интересные данные были получены при сопо­ ставлении гистологических параметров в зависимости от вари­ анта этиотропной терапии. Так, снижение некро-воспалитель- Ной активности чаще обнаруживалось при сочетании ИФ Н -а с

135

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫКЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

рибавирином по сравнению с моноинтерферонотерапией (рис. 11). Напротив, ни одна из схем противовирусной терапии суще­ ственно не отличалась от других по влиянию на прогрессирова­ ние фиброза в печени (рис. 12). Более того, у 75 (49%) из 153 бо­ льных наблюдалось обратное развитие цирроза печени.

Таблица 11

Влияние противовирусной терапии на гистологическую активность (ИГА) и прогрессирование фиброза (Ф) у больных ХГС

в зависимости от вирусологического ответа

•Рис. 11. Некро-воспалительная активность в печени

'в зависимости от варианта противовирусной терапии

1 3 0

Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

Таким образом, антифибротическое действие интерферона-а было подтверждено в рандомизированных исследованиях на большом количестве больных. Безусловно, это крайне важно с учетом недостаточно высокой устойчивости вирусологического ответа, поскольку открывает перспективы длительной интер­ феронотерапии даже одним препаратом при отсутствии про­ тивовирусного эффекта с целью угнетения фиброгенеза и предупреждения прогрессирования ХГС в цирроз печени. В этой связи, заслуживают внимания результаты, полученные М. L. Shiftman и соавт. (1999) у 20 больных, у которых вирусоло­ гический ответ на моноинтерферонотерапию 5 млн ME 3 раза в неделю в течение 30 мес не был достигнут. Однако в 85% случаев отмечалось снижение ИГА на 2 балла и более, а в 55% — сниже­ ние стадии фиброза на 1 пункт и более. В настоящее время про­ водятся несколько клинических исследований по оценке эффек­ тивности интерферона у больных ХГС без вирусологического ответа с целью изучения длительного в течение нескольких лет эффекта препарата на процессы фиброгенеза.

Что касается предикторов положительного ответа на проти­ вовирусную терапию, то они хорошо известны. В первую оче­ редь, это вирусные параметры (генотип не 1 и низкий уровень

1 37

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ' КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

курса интерферонотерапии (3 млн ME 3 раза в неделю) [Marcellin P. et al., 1995; Hadziyatmis S. et al., 2001]. Аналогичные резуль­ таты были получены при использовании сочетания обычного ИФН-а (в интенсивном режиме высоких доз в начале лечения с последующим переходом на 3-кратное введение в неделю) с ри­ бавирином. Несмотря на то что частота устойчивого вирусологи­ ческого ответа при такой схеме лечения была почти в 2 раза выше, чем при индукционной моноинтерферонотерапии, окон­ чательная эффективность индукционной комбинированной те­ рапии оказалась сопоставимой с таковой при сочетании стан­ дартного режима введения ИФН-а с рибавирином [Buti М. et al., 2000; Ferenci P. et al., 2001; Bjoro K. et al., 2002; De Ledinghen V. et al., 2002]. В то же время было установлено, что только ежеднев­ ное введение даже 3 млн ME препарата на протяжении 1 года су­ щественно повышает показатель стабильной ремиссии [Bruno R. et al., 1998]. В данном контексте заслуживают внимания резуль­ таты отечественного исследования, в котором 12 больных ХГС получали индукционную комбинированную терапию ИФН-а (по 5~6 млн ME ежедневно в течение 1 мес, далее по 3 млн ME ежедневно до 12 мес) с рибавирином. Стойкий ответ был полу­ чен у 11 пациентов (91,6%) [Крель П. Е. и др., 2002]. Таким обра­ зом, индукционная интерферонотерапия хронического ГС в ежедневном режиме введения оказалась максимально прибли­ женной к действию пегилированного интерферона.

После появления пегилированного интерферона изучение влияния дозы препаратов и длительности их применения на эф­ фективность лечения ХГС стало еще более актуальным. Резуль­ таты фармакокинетических исследований показали, что объем распределения пегилированного интерферона меньше, чем у стандартного. Препарат медленно выводится из организма, что увеличивает время его максимальной концентрации в сыворотке крови и позволяет вводить лекарство парентерально один раз в неделю. Благодаря улучшенным фармакокинетическим характе­ ристикам и распределению по органам и тканям ПИФН-а, по сравнению с обычным интерфероном, обеспечивает удобство применения и оптимальный эффект терапии. На оснований

140