6 курс / Кардиология / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Histoplasma capsulatum

Диссеминированный гистоплазмоз

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Диссеминированный гистоплазмоз обычно развивается у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 <150 мкл-1 и характеризуется полиорганным поражением с развитием общих симптомов, включая лихорадку, потерю веса и повышенную утомляемость. Часто возникает поражение легких, костного мозга, ЖКТ ± ЦНС (Medicine

1990; 69:361; Clin Infect Dis 2005; 40: 1122; Am J Trop Med Hyg 2005; 73:576; Diagn Microbiol Infect Dis 2006; 55:195). Посевы крови, секрета дыхательных путей (смывов с поверхности бронхов), аспирата костного мозга или материала из очага инфекции положительны в 85% случаев, однако для получения результата требуется от 2 до 4 недель. Обычно H. capsulatum выявляют методом микроскопии, применяя специальные методы окрашивания срезов, либо определяют капсулярный полисахаридный антиген в моче (чувствительность 90%) или крови (чувствительность 85%) (Trends Microbiol 2003; 11:488). Величины относительной чувствительности разных диагностических методов при диссеминированной форме заболевания по данным MiraVista Diagnostics: обнаружение полисахаридного антигена капсулы — 92%; посевы — 86%; гистологическое исследование — 43%; серологическое исследование — 71%. Уровень антигена снижается на фоне лечения и повышается во время рецидива заболевания. Антиген часто обнаруживается в смывах с поверхности бронхов (полученных при бронхоальвеолярном лаваже) при поражении легких и в СМЖ при менингите (Ann Intern Med 1991; 115:936). Набор для обнаружения антигена можно заказать в лабораториях компании Мира Виста (Mira Vista Labs) по телефонам 866-647-2847 или 317-856-26- 81 или на сайте http://www.miravistalabs.com.

НАЧАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Схемы выбора

□Тяжелая острая инфекция: амфотерицин В 0,7 мг/кг/сут в/в или Амбизом 4 мг/кг/сут в/в, в течение 3–10 дней.

Продолжение терапии: итраконазол в капсулах, 200 мг внутрь 2 раза

в сутки на протяжении 12 недель, затем поддерживающая терапия итраконазолом 200 мг внутрь 2 раза в сутки или флуконазолом 800 мг внутрь 1 раз в сутки.

□Инфекции легкой или средней тяжести: итраконазол в дозах, указанных выше, в течение 12 недель.

□Менингит: амфотерицин B или Амбизом в суточной дозе 3 мг/кг в течение 12–16 недель, затем итраконазол в капсулах, 200 мг 1 раз в сутки.

Альтернативные схемы

□Итраконазол 400 мг/сут в/в.

□Острая инфекция: итраконазол 400 мг/сут в/в.

□Легкое течение: флуконазол 800 мг/сут внутрь (менее эффективен, чем итраконазол)

Дополнительные сведения

□Диагноз тяжелой формы диссеминированной инфекции устанавливается при наличии хотя бы одного критерия из следующих: лихо-

радка >39ºC, систолическое АД <90 мм рт. ст., PO2 <70 торр, потеря веса >5% от исходного, индекс Карновского <70, гемоглобин <10 г/л, количество нейтрофилов <1000 мл-1, активность АЛТ >2,5хВГН, креатинин >2xВГН, альбумин <35 г/л или нарушение функции другого ор-

гана (Clin Infect Dis 2000; 30:688; Ann Intern Med 2002; 137:105).

□Итраконазол является препаратом выбора из препаратов группы азолов; он предпочтительнее, чем кетоконазол и флуконазол (Clin Infect Dis 2006; 42:1289; Clin Infect Dis 2001; 33:1910).

□Итраконазол можно применять для начальной терапии гистоплазмоза легкой и средней тяжести без поражения ЦНС, или его можно использовать для поддерживающей терапии, после «индукционной» терапии амфотерицином В (Am J Med 1995; 98:336).

□Возможно, Амбизом более эффективен, чем амфотерицин В (Ann Intern Med 2002; 137:154).

□В сравнительном клиническом исследовании эффективности амфотерицина В и Амбизома при лечении больных СПИДом, в группе, принимавшей Амбизом, наблюдалось более быстрое снижение температуры и меньше побочных реакций на введение препарата (Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:2354). Стоимость лечения Амби-

зомом составляет в среднем 1200 долл. в сутки, в то время как стоимость лечения амфотерицином В — 12 долл. в сутки.

□Уровень итраконазола в крови: некоторые специалисты рекомендуют измерять уровень свободного препарата в сыворотке крови, который должен превышать 1 мкг/мл, или общую концентрацию свободного итраконазола и гидроксиитраконазола (метаболита итраконазола), также оказывающего противогрибковое действие, которая должна превышать 2 мкг/мл. Концентрацию итраконазола следует измерять не раньше, чем через 5 дней от начала приема препарата (лабора-

тория Сан-Антонио [San Antonio Lab], тел.: 210-567-4131). При недос-

таточно высокой концентрации препарата в крови следует убедиться в том, что пациент принимает препарат во время еды и с кислым питьем, следует отменить препараты, снижающие кислотность желудочного сока или вступающие во взаимодействие с итраконазолом (ИП и ННИОТ), или назначить жидкую лекарственную форму препарата, которую также следует принимать во время еды.

ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ. У большинства пациентов наблюдается субъективное и объективное улучшение состояния через неделю после начала лечения. Клинический эффект при лечении Амбизомом или итраконазолом наблюдается у 85% пациентов; посевы крови становятся отрицательными через 2 недели лечения у 85% пациентов, получавших Амбизом, и у 50% пациентов, получавших итраконазол (Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:2354). Изменения титра капсулярного полисахаридного антигена в крови и моче коррелируют с клиническим ответом на терапию и обычно снижаются через 2–4 недели; во время поддерживающей терапии необходимо определять титр антигена в крови и моче каждые 3– 6 месяцев, чтобы своевременно диагностировать рецидив. Вероятность неэффективности лечения коррелирует с результатами теста на чувствительность возбудителя к препаратам in vitro, особенно это касается флуконазола, активность которого в отношении гистоплазм гораздо ниже по

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

сравнению с итраконазолом (Clin Infect Dis 2001; 33:1910). В некоторых руководствах содержится рекомендация регулярно определять уровни итраконазола в сыворотке крови, убеждаясь в том, что обеспечивается достаточный уровень всасывания препарата. Описаны случаи развития пневмонита, увеита, аденита, поражения кожи и абсцесса печени гистоплазмозной этиологии, связанные с синдромом восстановления имму-

нитета (AIDS 2006; 20:119; Am J Med 2005; 118:1038). В одной публика-

ции сообщалось о большом количестве случаев диссеминированного гистоплазмоза, возникающих в первые 6 месяцев от начала ВААРТ, предположительно вследствие активации латентного гистоплазмоза (J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 41:468). В другой публикации сообщалось о четырех пациентах, у которых после начала ВААРТ (медиана — 45 дней) возникали абсцессы печени, лимфаденит, кишечная непроходимость, увеит и артрит (AIDS 2006; 20:119).

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

Схема выбора: итраконазол 200 мг/сут (см. «Дополнительные сведения»).

Альтернативные схемы: флуконазол 800 мг/сут внутрь на протяжении всей жизни (применять только при непереносимости итраконазола).

Дополнительные сведения. Восстановление иммунитета: критерии отмены поддерживающей терапии отсутствуют (руководство CDC/IDSA по лечению оппортунистических заболеваний, MMWR 2002; 51[RR- 8]:16). В руководстве CDC/IDSA содержится рекомендация проводить поддерживающую терапию в течение всей жизни пациента. Однако результаты недавно проведенного исследования показывают, что можно безопасно прекратить профилактический прием противогрибковых пре-

паратов при выполнении следующих условий: 1) >12 месяцев лечения; 2) количество лимфоцитов CD4 >150 мкл-1; 3) ВААРТ не менее 6 месяцев; 4) уровень гистоплазмозного антигена в моче и сыворотке крови

<4,1 ед (Clin Infect Dis 2004; 38:1485).

Isospora belli

Изоспороз

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Типичными клиническими симптомами служат частый жидкий стул (диарея) ± лихорадка, боли в животе, рвота и истощение. Диагноз устанавливается при обнаружении ооцист в мазках кала, окрашенных на кислотоустойчивые микроорганизмы. Это исследование обладает высокой специфичностью и достаточной чувствительностью, однако иногда приходится исследовать несколько образцов кала, взятых в разное время. Диагностические наборы для определения антигена Isospora в продажу не поступают.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

JC вирус

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

ДИАГНОСТИКА. У большинства здоровых людей (70–80%) JC вирус находится в латентной форме в костном мозге, селезенке, миндалинах и т. д. (Neurol Res 2006; 28:299). Этот вирус вызывает только прогрессирующую многоочаговую энцефалопатию, для которой наиболее типично стертое начало и медленное прогрессирование неврологических нарушений (в течение нескольких недель или месяцев). Для ПМЛ характерны: 1) нарушение когнитивной функции, деменция, судорожные припадки, афазия, нарушения функции черепно-мозговых нервов, атаксия, гемипа-

томограммах; 6) непрерывное прогрессирование неврологических нарушений в течение нескольких недель или месяцев (Clin Infect Dis 2003; 36:1047; Clin Infect Dis 2002; 34:103; Lancet 1997; 349:1534). Для установ-

ления точного диагноза необходимо выявить характерные особенности анамнеза + типичные изменения на снимках МРТ + обнаружить в биоптате мозга JC вирус методом прямой флюоресценции и типичные включения в олигодендроцитах. Исследование СМЖ методом ПЦР на JС вирус обладает 75–80% чувствительностью и 90–99% специфичностью (J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 69:569).

ЛЕЧЕНИЕ

Схема выбора: эффективного лечения не существует. На фоне ВААРТ у некоторых пациентов наступает улучшение, у некоторых стабилизация, а у некоторых наблюдается прогрессирование неврологических нарушений. Тем не менее, ВААРТ показана всем пациентам с ПМЛ, которые ее еще не получают.

Дополнительные сведения

□Положительный результат исследования СМЖ методом ПЦР при наличии типичных клинических симптомов и данных МРТ достаточен для установления предположительного диагноза ПМЛ. Если результат ПЦР отрицателен, решают вопрос о проведении биопсии головного мозга (в зависимости от вероятности наличия другого заболевания, поддающегося лечению).

□Прогноз: медиана продолжительности жизни после установления диагноза ПМЛ составляет 2–4 месяца (J Acquir Immune Defic Syndr

1992; 5:1030; N Engl J Med 1998; 338:1345; Clin Infect Dis 2002; 34:103). На фоне ВААРТ продолжительность жизни увеличивается в среднем до 8–9 месяцев (J Neurovirol 1999; 5:421).

□Исследования эффективности различных препаратов: ни один противовирусный препарат не обладает достаточной эффективностью против JC вируса; изучалась эффективность цидофовира, альфаинтерферона, амантадина, цитарабина, аденозина, фоскарнета, ганцикловира и цитозина арабинозида (AIDS 2002; 16:1791; J Neurovirol

2001; 7:364; J Neurovirol 2001; 7:374; J Neurovir 1998; 4:324; AIDS 2002; 16:1791; N Engl J Med 1998; 338:1345; AIDS 2000; 14:517).

ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ. Средняя продолжительность жизни больных составляет 6–9 месяцев, однако среди больных ПМЛ наблюдается значительный разброс значений этого показателя — до 19 лет. Описаны случаи спонтанного улучшения у больных, не получавших терапию (Ann Neurol 1998; 44:341). Специфическое (этиотропное) лечение с доказанной эффективностью отсутствует, хотя установлено, что ВААРТ увеличивает продолжительность жизни. В одном исследовании из 31 пациента с ПМЛ, получавшего ВААРТ, выжило 18 пациентов. Из них у 8 пациентов наблюдалось улучшение, у 6 — ухудшение, а у четверых состояние не изменилось (J Neurovirol 1999; 5:421). Результаты наблюдений других исследо-

вателей были похожими (J Infect Dis 2000; 182:1077; AIDS 1999; 13:1881;

Clin Infect Dis 2000; 30:95; J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 37:1268).

Основную роль в возникновении ПМЛ при синдроме восстановления иммунитета, по-видимому, играют специфичные к вирусу JC лимфоциты CD4. При гистологическом исследовании может обнаруживаться диффузная мононуклеарная периваскулярная инфильтрация коркового вещества головного мозга в сочетании с положительным результатом гибридизации in situ на вирус JC (J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74:1142). В допол-

нение к этому на МРТ-томограммах головного мозга обнаруживается накопление контрастного вещества (AIDS 1999; 13:1426). На фоне воспалительного синдрома восстановления иммунитета наблюдались случаи как клинического улучшения течения ПМЛ, так и случаи тяжелого течения ПМЛ, в том числе повлекшие за собой смерть больных (Acta Neuropathol 2005; 109:449). При тяжелых формах ПМЛ, возникающих на фоне восстановления иммунитета, допускается применение кортикостероидов в высоких дозах, в редких случаях возникает необходимость в отмене ВААРТ (Acta Neuropathol 2005; 109:449; Neurology 2006; 67:1692).

Microsporidia

Микроспоридиоз (Clin Infect Dis 2001; 32:331)

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Микроспоридии — большая группа микроорганизмов, относящихся к царству грибов; до начала эпохи ВААРТ 20–50% случаев хронической диареи у больных СПИДом были вызваны микроспоридиями. В настоящее время показатели заболеваемости и распространенности микроспоридиоза значительно уменьшились. Типичным клиническим проявлением микроспоридиоза служит появление частого жидкого стула (диареи) у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 <100 мкл-1. Диагноз обычно устанавливается при исследовании кала методом световой микроскопии; для обнаружения спор применяют люминесцентные красители — калькофлуор белый, Chromatope 2R или Uvitex 2B (N Engl J Med 1992; 326:161; Ann Trop Med Parasitol 1993; 87:99; Adv Parasitol

1998; 40:351). Данная методика обладает 100% чувствительностью и 80% специфичностью (J Clin Microbiol 1998; 36:2279). К микроспоридиям принадлежат большое количество микроорганизмов, среди которых известны только два микроорганизма, способные вызвать диарею: Enterocytozoon (Septata) intestinalis, который обнаруживается у 10–20% больных микроспоридиозом, и E. bieneusi, который обнаруживается в 80–90% случаев. Помимо поражения кишечника, микроспоридии могут вызывать энцефалиты, поражение глаз, миозиты и синуситы. Может развиваться диссеминированная форма заболевания (Clin Infect Dis 1994; 19:517; Adv Parasitol

1998; 40:321).

ЛЕЧЕНИЕ

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Схемы выбора:

□Оптимальный режим лечения: ВААРТ, на фоне которой удается дос-

тичь адекватного вирусологического ответа и повышения количества лимфоцитов до уровня >100 мкл-1.

□Возбудитель E. bieneusi: фумагиллин 60 мг/сут в течение 2 недель (препарат вызывает обратимую тромбоцитопению; не продается в США).

□Возбудитель E. intestinalis: албендазол 400 мг внутрь 2 раза в сутки до достижения количества лимфоцитов CD4 >200 мкл-1 (см. «Дополнительные сведения», первый пункт).

□Симптоматическое лечение с использованием пищевых добавок и противодиарейных препаратов (дифеноксилат/атропин, лоперамид и др.).

□При поражении глаз: глазные капли — фумидил В солевой раствор 3 мг/мл (фумагиллин 70 мг/мл), на протяжении всей жизни. Для лечения системной инфекции к терапии следует добавить албендазол в дозе 400 мг внутрь 2 раза в сутки.

□Диссеминированная форма: итраконазол 400 мг внутрь 1 раз в сутки + албендазол 400 мг внутрь 2 раза в сутки (Trachipleistophora или

Brachiola)

Дополнительные сведения

□Албендазол рекомендуется назначать для лечения диссеминированной формы микроспоридиоза (кроме поражения глаз), вызванной любым возбудителем из группы микроспоридий, за исключением E. bienuesi (руководство CDC/IDSA 2004 г.).

□Эффективность фумагиллина доказана результатами контролируемого исследования схем лечения микроспоридиоза, вызванного E. bieneusi (N Engl J Med 2002; 346:1963).

□Эффективность албендазола установлена только для инфекций, вызванных E. intestinalis (10–20% случаев микроспоридиоза).

□Сообщалось об отдельных случаях успешного применения итраконазола, флуконазола, нитазоксанида, нитрофурантоина, атоваквона и метронидазола (Clin Infect Dis North Am 1994; 8:483).

□Восстановление иммунитета с повышением количества лимфоцитов CD4 до уровня >100 мкл-1 приводит к улучшению состояния 80–90% больных микроспоридиозом, вызванным E. bieneusi (Lancet 1998; 351:256; AIDS 1998; 12:35; J Clin Microbiol 1999; 37:421: J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 25:124).

□Внекишечные формы микроспоридиоза: E. bellum вызывает синуситы и диссеминированную форму заболевания; E. cuniculi — поражение ЦНС, конъюнктивы, почек, легких; T. hominis и Braciola — миозиты.

ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ. При увеличении количества лимфоцитов CD4 до уровня >100 мкл-1 симптомы исчезают. При лечении фумагиллином микроспоридиоза, вызванного E. bieneusi, улучшение наступает на 4 неделе, когда у пациента пропадает потребность в приеме лоперамида и в кале перестают обнаруживаться микроспоридии (N Engl J Med 2002; 346:1963).

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ме легких + рост микобактерий в посевах ≥2+ и не менее одного положительного результата мазка на кислотоустойчивые бактерии (Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:2041).

ЛЕЧЕНИЕ

Схемы выбора

□Кларитромицин 500 мг внутрь 2 раза в сутки + этамбутол 15 мг/кг/сут внутрь.

□Пациентам с количеством лимфоцитов CD4 <50 мкл-1, или с высокой концентрацией микобактерий в крови, или не получающим ВААРТ, или у которых не удается достичь адекватного ответа на ВААРТ, можно назначить третий препарат — рифабутин в дозе 300 мг/сут внутрь.

□Начать ВААРТ одновременно или через 1–2 недели.

Альтернативная схема: азитромицин 500–600 мг/сут + этамбутол

15 мг/кг/сут внутрь.

Альтернативными «третьими препаратами» могут быть: 1) левофлоксацин 500 мг внутрь 1 раз в сутки; 2) ципрофлоксацин 500–750 мг внутрь 2 раза в сутки; 3) амикацин 15 мг/кг/сут в/в.

ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ. Ожидается, что через 2–4 недели уменьшится лихорадка и снизится концентрация возбудителя в крови. Если через 4–8 недель нет клинического улучшения, необходимо взять кровь не посев. Обнаружение возбудителя в крови через 4–8 недель от начала терапии свидетельствует о неэффективности проводимого лечения. Необходимо определить чувствительность возбудителя к лекарственным препаратам и назначить новую схему лечения, включающую не менее двух новых препаратов, к которым возбудитель был чувствителен in vitro. Могут применяться этамбутол, рифабутин, ципрофлоксацин, левофлоксацин и амикацин. Очень важно добиться адекватного ответа на ВААРТ (Clin Infect Dis 2000; 31:1245; Clin Infect Dis 1998; 27:1278). Необходимо отли-

чать неэффективность терапии МАК-инфекции от МАК-бактериемии и обострения МАК-инфекции, связанного с воспалительным синдромом восстановления иммунитета, при котором посевы крови отрицательны (см. ниже).

Дополнительные сведения

□При тяжелом течении заболевания назначают комбинацию трех препаратов, но неясно, какой препарат лучше всего добавить к двум, указанным выше. Исследования показали, что при использовании рифабутина в качестве третьего препарата наблюдается увеличение продолжительности жизни и уменьшение риска развития резистентности (Clin Infect Dis 1999; 28:1080). Помимо рифабутина, в качестве третьих препаратов могут назначаться левофлоксацин, ципрофлоксацин и амикацин, однако данных, подтверждающих их эффектив-

ность, мало (N Engl J Med 1996; 335:377; Clin Infect Dis 1997; 25:621; J Infect Dis 1993; 168:112).