6 курс / Кардиология / Доказательная_гипертензиология_Николаев_Н_А_
.pdfдостоинств представителей одних классов антигипертензивных средств, по сравнению с другими.
Так в международном двойном слепом рандомизированном сравнительном исследовании The International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension
(IPРPSH), изучая эффективность антигипертензивной терапии, основанной на бета-адреноблокаторе окспренололе в сравнении с другой антигипертензивной терапией у 6357 мужчин в возрасте 40-64 лет с диастолическим АД 100-125 мм.рт.ст., не выявили достоверных различий между группами по частоте сердечно-сосудистых конечных точек [133]. В международном проспективном рандомизированном открытом исследовании со слепой оценкой конечных точек,
состоявшем из двух фаз (PROBE-дизайн) The Nordic Diltiazem Intervention (NORDIL), сравнивая эффективность терапии, основанной на дилтиаземе, и традиционной терапии диуретиком и/или бета-адреноблокатором в отношении предупреждения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у 11000 мужчин и женщин в возрасте 50-74 лет, продемонстрировали сопоставимую с диуретиками и бета-адреноблокаторами антигипертензивную эффективность дилтиазема и его способность снижать частоту основных сердечно-сосудистых осложнений и инсультов [190].
Многие сравнительные исследования посвящены оценке непрофильных эффектов антигипертензивных средств. В международном двойном слепом исследовании The Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS) в
течение 3 лет сравнивали влияние исрадипина и гидрохлоротиазида на прогрессирование атеросклероза у 880 больных ГБ старше 40 лет. В результате не было установлено различий в динамики толщины внутреннего слоя стенки сонной артерии на фоне терапии исследуемыми препаратами, однако в группе больных, получавших исрадипин, отмечалась недостоверно более высокая частота крупных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта миокарда
исердечно недостаточности) по сравнению с больными, получавшими гидрохлоротиазид [84].
Витальянском проспективном рандомизированном открытом исследовании со слепой оценкой конечных точек, состоявшем из двух фаз (PROBE-дизайн) The Verapamil Hypertension Atherosclerosis Study (VHAS), в течение 18 мес. сравнивая влияние верапамила и хлорталидона на изменение толщины стенки и динамку атеросклеротических бляшек сонной артерии у 1414 пациентов в возрасте 40-65 лет с уровнем АД >160/>95 - <115 мм.рт.ст. не выявили достоверных различий в частоте сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, динамике формирования атеросклеротических бляшек и толщины средней оболочки сонных артерий между двумя режимами лечения, но отметили метаболические преимущества верапамила по сравнению с хлорталидоном [141].
Вшведско-финском проспективном рандомизированном открытом исследовании со слепой оценкой конечных точек, состоявшем из двух фаз
(PROBE-дизайн) The Captopril Prevention Project (CAPPP) изучая эффективность лечения, основанного на каптоприле, и традиционной терапии (бетаадреноблокатор и/или диуретик) у 10985 мужчин и женщин в возрасте 25-70 лет с диастолическим АД не менее 100 мм.рт.ст. впервые продемонстрировали эффективность ИАПФ, сопоставимую с эффективностью бета-адреноблокаторов
идиуретиков в плане предотвращения всех сердечно-сосудистых осложнений и другой сердечно-сосудистой смертности и показали преимущества лечения,
40
основанного на каптоприле, по сравнению с традиционной терапией в плане предотвращения сердечно-сосудистых осложнений у больных с сахарным диабетом [127]. В международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании Left Ventricular Hypertrophy: Indapimide vs Enalapril (LIVE), в
котором в течение 12 месяцев изучали эффективность индапамида SR 1,5 мг в сутки и эналаприла 20 мг в сутки у больных ГБ, был показан достоверно более выраженный регресс гипертрофированного левого желудочка на фоне лечения индапамидом SR по сравнению с эналаприлом, при сопоставимом снижении АД
[122].
Вшведском проспективном рандомизированном открытом исследовании со слепой оценкой конечных точек, состоявшем из двух фаз (PROBE-дизайн) The
Swedish Trial in Hypertension-2 (STOP- Hypertension-2) сравнивая эффекты традиционной терапии (диуретиками и/или бета-адреноблокаторами) и другими классами препаратов (ингибиторами АПФ или антагонистами кальция) у 6628 мужчин и женщин 70-84 лет, больных ГБ, выявили снижение риска основных сердечно-сосудистых осложнений в этой возрастной группе, при этом степень снижения АД и риска в терапевтических группах не отличалась, отсутствовали различия в показателях сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности
[102].
Вмеждународном проспективном исследовании Hypertension and Antihypertensive Therapy as Risk Factors for Type 2 Diabetes Mellitus (ARIC) оценив частоту развития сахарного диабета 2 типа у пациентов, страдающих ГБ, продемонстрировали, что пациенты, получающие лечение тиазидными диуретиками, ингибиторами АПФ и блокаторами кальциевых каналов, имеют риск развития сахарного диабета, не превышающий таковой по сравнению с больными, не получающими медикаментозной антигипертензивной терапии, тогда как у больных, получающих лечение бета-адреноблокаторами, риск развития сахарного диабета на 28% выше по сравнению с не лечеными [125].
Значительное количество исследований последних лет посвящено изучению ингибиторов АПФ, в частности периндоприла. Так международном проспективном исследовании Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebocontrolled, multicentre trial (the EUROPA study) проверяли гипотезу, возможно ли с добавлением периндоприла к современной терапии больных стабильной ИБС без клинических признаков ХСН уменьшить суммарный риск смерти от сердечнососудистых причин у 12218 больных с подтвержденным диагнозом ИБС без ограничения возраста. Было показано, что лечение периндоприлом оказывает эффект независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений ишемии миокарда и уровня АД, сопутствующего лечения и наличия других заболеваний [202]. Эффективность и переносимость периндоприла у больных, находящихся на стационарном лечении по поводу АГ 2-3-й степени изучали в российской ранДомизированной многОцентровой програМме оценкИ эффективНости периндоприлА у больНых с арТериАльной гипертонией (ДОМИНАНТА), при этом было показано, что в условиях стационара для лечения больных ГБ любого возраста и пола начало лечения с монотерапии периндоприлом в дозе 8 мг является высокоэффективным [40]. В исследовании EUropean trial on Reduction Of coronary events with Perindopril in stable coronary Artery disease (EUROPA), где было включено более 7064 гипертензивных больных с ИБС на фоне ГБ, периндоприл 8 мг привел к снижению АД до 128/78 мм.рт.ст. и значительно снизил
41
риск кардиальных осложнений [99, 113]. В подисследовании PERindopril - Thrombosis, InflammatioN, Endothelial dysfunction and Neurohormonal activation Trial
(PERTINENT) показано, что терапия периндоприлом в течение года приводит к достоверному уменьшению эндотелиальной дисфункции: увеличению экспрессии и активности eNOS - фермента, отвечающего за синтез оксида азота (NO), замедлению скорости апоптоза - гибели клеток сосудистого эндотелия, повышению уровня брадикинина, уменьшению признаков воспаления в сосудистой стенке [93].
В то же время следует отметить, что именно в группе сравнительных исследований стратегий монотерапии наиболее часто встречаются открытые противоречия результатов. Например, в открытом международном рандомизированном многоцентровом исследовании The Heart attack Primary
Prevention in Hypertension (HAPPHY) Study при сравнении терапевтической эффективности диуретиков (гидрохлоротиазид или бендрофлюметиазид) и бетаадреноблокаторов (атенолол или метопролол) у 6569 мужчин в возрасте 40-64 лет с диастолическим АД 100-130 мм.рт.ст., не было установлено различий между группами в отношении предупреждения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Это, возможно, объясняются тем, что бета-адреноблокаторы по сравнению с другими антигипертензивными средствами оказывают наиболее выраженное снижение скорости распространения пульсовой волны, однако это происходит за счет снижения энергии сердечного выброса, что с физиологической точки зрения не всегда выгодно, особенно для больных, имеющих нарушенную насосную функцию сердца [154]. Однако в открытом международном рандомизированном многоцентровом исследовании The Metoprolol Atherosclerosis
Prevention in Hypertension (MAPHY) Study (1988), сравнивая бета-адреноблокатор метопролол с тиазидными диуретиками (гидрохлоротиазид или бендрофлюметиазид) в отношении снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений у 3234 мужчин в возрасте 40-64 лет с диастолическим АД 100-130 мм.рт.ст. установили статистически достоверную более низкую частоту сердечнососудистых осложнений, общей смертности, смертности от ИБС, сердечной недостаточности и инсульта на фоне лечения метопрололом по сравнению с диуретиками [225]. А другие недавно завершенные крупномасштабные исследования (серия INVEST) показали, что в группах пациентов, принимавших диуретики и бета-адреноблокаторы, частота развития сахарного диабета была достоверно выше, чем при лечении блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина [180, 226].
Кстати, тема отрицательных метаболических эффектов некоторых бетаадреноблокаторов (в основном атенолола) и диуретиков в настоящее время используется некоторыми учеными для ограничения их применения в клинической практике. Например, ряд авторов предлагают вообще изъять бетаадреноблокаторы из арсенала лечения больных неосложненной ГБ, оставляя этот класс препаратов только в целях вторичной профилактики [78]. Дальше всех в этом отношении зашли эксперты Британских рекомендаций по лечению АГ, выпущенных в 2006 году. В этих рекомендациях предлагается использовать бетаадреноблокаторы для лечения АГ в качестве средств четвертой линии [170]. При этом отметим, что инновационные бета-адреноблокаторы бисопролол и небиволол после 2 месяцев терапии больных ГБ мужчин не ухудшали их сексуальную функцию и приводили к достоверному увеличению концентрации тестостерона и пролактина [175].
42
Но наибольшие дискуссии вызвало исследование ALLHAT. Оно показало, что ингибитор АПФ лизиноприл, блокатор кальциевых каналов амлодипин и диуретик хлорталидон не имели достоверных различий в плане снижения частоты смертельных исходов от ИБС и развития нефатальных инфарктов миокарда (первичная конечная точка). В процессе исследования также выяснилось, что ни амлодипин, ни лизиноприл не имели преимущества перед хлорталидоном в профилактике основных коронарных событий или увеличения продолжительности жизни. При этом хотя хлорталидон не отличался от амлодипина в предупреждении всех сердечно-сосудистых событий, он был эффективнее в профилактике сердечной недостаточности как случаев с госпитализацией, так и случаев с фатальным исходом. Кроме того, хлорталидон имел преимущество перед лизиноприлом в предупреждении инсультов и развития сердечной недостаточности [155]. Впрочем, в некоторых публикациях победа диуретиков в исследовании ALLHAT по вторичным точкам объяснялась тем, что около трети включенных в исследование принадлежали к негроидной расе, представители которой плохо отвечают на назначение ингибиторов АПФ, а также недостатками в организации исследования [167, 222].
Таким образом, сравнительное исследование монотерапии, позволяя оценить комплекс свойств лекарственного средства тем не менее не способна ответить на вопрос о том, сохранятся ли выявленные эффекты в реальной клинической обстановке, которая в подавляющем большинстве случаев характеризуется необходимостью приёма нескольких лекарственных средств. Эти вопросы проясняют исследования, посвящённые комбинированной терапии.
2.3.3. Исследования комбинированных вмешательств
Интересно, что наличие комбинированной терапии предполагал даже ряд исследований, первоначально планировавшихся как монотерапевтические. Так в международном проспективном исследовании ANBP-2 (2003) 6083 больным в возрасте от 65 до 84 лет по открытому протоколу назначали ингибитор АПФ или тиазидный диуретик, допуская также использование других антигипертензивных препаратов. В результате к концу исследования 24% больных получали также антагонисты кальция, 13% - блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов и 12% - бета-дреноблокаторы [47].
Профильными темами последних десятилетий являлось изучение комбинаций, с участием ингибиторов АПФ, блокаторов кальциевых каналов, хлорбензамидных диуретиков и блокаторов рецепторов ангиотензина.
Ожидаемый интерес представляло изучение свойств комбинации ингибитора АПФ и дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов. В проспективном исследовании ASCOT - Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) у 2199 пациентов в 5 центрах Великобритании и Ирландии, участвовавших в исследовании ASCOT оценивали предположение, что различные классы антигипертензивных препаратов по-разному влияют на центральное АД в аорте при сопоставимом эффекте на уровень АД в плечевой артерии. После дополнительной проверки критериев исключения из 2073 пациентов 1042 получали амлодипин/периндоприл, 1031 - атенолол/тиазид. В конце исследования CAFE АД в плечевой артерии было сопоставимым между двумя режимами терапии, при этом только 3,5% больных получали монотерапию в группе атенолола и 7% в группе амлодипина, 56 и 60% соответственно получали определенную дизайном комбинацию
43
амлодипин/периндоприл или атенолол/тиазид. Терапия бета-блокатором ассоциировалась с более широкой периферической пульсовой волной и более выраженным поздним систолическим пиком в аорте. Показано, что центральное АД может быть независимой детерминантой клинических исходов [201].
Отметим, что комбинация ингибитора АПФ и блокатора кальциевых каналов обладает не только выраженным антигипертензивным эффектом, но и другими плейотропными эффектами (блокаторы кальциевых каналов оказывают антиишемическое и антиатерогенное действие а ингибиторы АПФ обладают ренопротективными свойствами и оказывают положительное влияние на свойства крупных артерий) [74, 140, 173]. Это было продемонстрировано в исследованиях
PREVENT [183], INSIGHT [88] и SECURE [149]. В венгерском исследовании
Hungarian multicenter study (HAMLET) сравнивалась эффективность и переносимость монотерапии в лечении АГ лизиноприлом (в дозе 10 мг в сутки) и амлодипином (в дозе 5 мг в сутки) с комбинированным применением этих препаратов в тех же дозах [115]. Это исследование доказало большую эффективность комбинации амлодипина с лизиноприлом в снижении АД по сравнению с монотерапевтическими подходами, при этом была отмечена одинаково хорошая переносимость и безопасность комбинированной и монотерапии, но частота развития побочных эффектов, в частности, отеков голеней на фоне комбинированной терапии была значительно ниже [179].
Вряде клинических испытаний выявлены истинно синергические (не зависящие от снижения АД), органопротективные эффекты комбинированной антигипертензивной терапии [104]. Показано, что комбинация амлодипина и лизиноприла в большей степени вызывает регресс гипертрофии левого желудочка, чем каждый из препаратов в отдельности [179]. Важным аспектом органопротективного действия комбинации блокатора кальциевых каналов и ингибитора АПФ является предупреждение или замедление ремоделирования сосудов (с изменением их структуры и эндотелиальной дисфункцией). Совместное применение амлодипина и лизиноприла сопровождается снижением жесткости сосудистой стенки, улучшением эндотелий-зависимой вазодилатации за счет возрастания продукции NO [169].
Висследовании ELVERA изучалась эффективность пожилых больных ГБ комбинацией амлодипина и лизиноприла. Была показана высокая эффективность этой комбинации, сопровождающаяся уменьшением гипертрофии и улучшением диастолической функции левого желудочка, при этом гипотензивный эффект не сопровождался снижением кровотока в органах-мишенях (сердце, мозг, почки)
[199].
Современные исследования комбинированной терапии часто бывают многоцелевыми. Например, в завершившемся в 2005 г. международном проспективном рандомизированном открытом исследовании Anglo-Scandinavian
Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) у 19257 пациентов с АГ в возрасте 40-79 лет без анамнеза коронарных заболеваний, но с наличием не менее трех сердечнососудистых факторов риска, оценивали влияние двух стратегий лечения ГБ на суммарную частоту нефатального инфаркта миокарда и смерти от ИБС (антигипертензивную и антисклеротическую). В антигипертензивной части исследования (ASCOT-BPLA) сравнивали традиционный режим терапии (бетаблокатор и диуретик) и новый режим (блокатор кальциевых каналов и ингибитор АПФ). В исследовании не было выявлено статистически достоверных различий по
44
частоте первичной конечной точки между группами, однако в группе амлодипина/периндоприла наблюдали снижение этого показателя на 10%. Было выявлено достоверное снижение частоты ряда вторичных конечных точек в группе амлодипина в сочетании с периндоприлом по сравнению со стандартной терапией. В липидснижающей части исследования (ASCOT-LLA) при достоверном снижении частоты нефатального ИМ и смерти от ИБС на 36% наблюдали достоверное снижение риска всех коронарных исходов на 29%, фатального и нефатального инсульта на 27%, всех коронарных событий и вмешательств на
21% [24, 103, 186, 196, 197].
2.3.4. Исследования вмешательств в области режимов и технологий лечения
Самостоятельный интерес представляют исследования, посвящённые разработке универсальных технологий как лекарственной, так и нелекарственной терапии. Одним из таких является завершённое в 1979 г. американское открытое проспективное рандомизированное исследование The Hypertension Detection and Follow up Program (HDFP) Study, в котором в течение 5 лет сравнивали влияние периодического наблюдения и лечения в поликлинических условиях с систематическим ступенчатым лечением в специальных гипертензиологических центрах на сердечно-сосудистую смертность. При этом наблюдали 10940 мужчин и женщин в возрасте 30-69 лет и скринировали ещё более 100000 пациентов. Пятилетняя смертность в группе, получавшей систематическое лечение в специализированных центрах, оказалась на 16,9% ниже, по сравнению с пациентами, наблюдавшимися традиционным образом, при этом в первой группе было достигнуто более низкое диастолическое АД и отмечалась лучшая приверженность лечению [205].
Не менее интересны результаты российского исследования РЕгулярное Лечение И проФилактика - ключ к улучшению ситуации с сердечно-сосудистыми заболеваниями в России (РЕЛИФ) по оценке соответствия рекомендованного врачами лечения больных ГБ и ИБС современным стандартам, а также приверженности больных врачебным рекомендация на основании данных 512 участковых врачей/врачей общей практики и 2517 больных ГБ (изолированной и в сочетании с ИБС) из 20 городов России, в котором было убедительно показано, что современным стандартам соответствует лишь незначительная доля врачебных назначений [36, 37, 38].
В продолжавшемся более 16 лет и завершившемся в 1982 г. международном рандомизированном исследовании Multiple Risk Factor Interventional Trial (MRFIT)
мужчины с высоким риском ИБС были рандомизированы на два режима наблюдения: активная гипотензивная терапия (в качестве первого препарата применялись гидрохлоротиазид или хлорталидон, для достижения целевого АД допускалось добавление других препаратов) в сочетании с лечением высокого уровня холестерина и отказом от курения, и, как альтернатива, обычное гипотензивное лечение. Было скринировано 450000 человек, под наблюдением находились 12866 больных. Через 10,5 лет наблюдения уровень смертности и частота инфарктов миокарда были соответственно на 10,6% и 24,3% ниже в группе больных, получавших разнонаправленное лечение по сравнению с больными, получавшими обычную терапию. Аналогичные различия сохранялись и через 16 лет наблюдения [105, 106].
45
В международном проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании The "Beharandla Blodtryck Battre" (BBB) Study в течение 5 лет оценивали эффективность интенсификации антигипертензивной терапии по сравнению с неизменяемым режимом лечения у 2127 мужчин и женщин 46-71 года. Пациентов, получавших активную антигипертензивную терапию, с диастолическим АД при повторных измерениях 90-100 мм.рт.ст. рандомизировали на два режима дальнейшего наблюдения: усиление антигипертензивной терапии или продолжение предшествующего лечения. Не смотря на то, что исследование не достигло статистической силы, его результаты подтвердили возможность дальнейшего существенного снижения диастолического АД, при этом отмечалось значительное уменьшение частоты нежелательных явлений [21].
Результаты этих и подобных исследований часто давали неожиданные результаты. Например было выяснено, что у больных ГБ гипотензивная терапия предотвращает развитие и прогрессирование деменции, которая значительно ограничивает их возможности к самообслуживанию и увеличивает расходы на лечение и затраты по уходу [48]. Ещё одно российское исследование - трёхлетнее многоцентровое проспективное исследование КООРДИНАТА, цель которого заключалась в изучении влияния тревожной и депрессивной симптоматики на прогноз ГБ и ишемической болезни сердца. Оказалось, что наличие депрессивной, тревожной и смешанной тревожно-депрессивной симптоматики у пациентов с ГБ или ИБС при исходном обследовании в 1,5-2 раза увеличивало риск развития кардиоваскулярных катастроф и смерти. Помимо психологических факторов отчетливое влияние на прогноз оказывали пол, возраст, уровень образования и дохода пациентов, курение (как на момент включения в исследование, так и в прошлом), низкий уровень ежедневной физической активности, повышенные уровни артериального давления, частоты сердечных сокращений и холестерина крови, а также ряд социальных характеристик больных
[61].
Таким образом, современная доказательная клиническая база позволяет сформировать следующие утверждения:
всё большее количество исследований свидетельствует в пользу пересмотра положений о том, что выбор препарата из пяти основных классов (ингибиторы АПФ, диуретики, блокаторы кальциевых каналов, блокаторы рецептов ангиотензина, бета-адреноблокаторы) не имеет значения для начала антигипертензивной терапии:
всё большее количество исследований свидетельствует, что к инновационным качествам антигипертензивного средства следует относить не только профильные, но и плейотропные эффекты;
всё большее количество исследований свидетельствует, что начало антигипертензивной терапии обосновано со стартового применения комбинации нескольких инновационных препаратов.
46
2.4. Контроль над артериальным давлением: причины неудач
Согласно современной терминологии, резистентность ГБ к проводимой терапии заключается в отсутствии снижения АД при применении комбинации из трех антигипертензивных препаратов, включающей диуретик, и немедикаментозных методов, сохраняющееся, несмотря на активное лечение. Резистентность принято связывать со своевременно нераспознанными, так называемыми вторичными вариантами артериальной гипертензии, а также другими причинами (прием нестероидных противовоспалительных препаратов, употребление наркотиков и пр.) [112].
Большинством международных рекомендаций к причинам недостаточно эффективного лечения больных ГБ отнесены: незнание врачом этиологии заболевания, наличие у больного сопутствующей патологии, неудовлетворительная приверженность больных к лечению, ограниченная доступность инновационных антигипертензивных препаратов, низкий уровень сотрудничества между врачом и пациентом [98, 213].
Неудовлетворительное качество антигипертензивной терапии может быть вызвано не вполне адекватными действиями врача. Так С. Cuspidi и соавт. (2002), проанализировав действия врачей общей практики в отношении пациентов, впервые обратившихся по поводу стойкого повышения АД, указывают, что уже на первом этапе обследование их нередко оказывается неполным, и одновременно при этом многие специалисты активно ищут признаки вовлечения органовмишеней ГБ [100]. В свою очередь, из системных недостатков антигипертензивной фармакотерапии выделены: приверженность врачей и/или пациентов к курсовой терапии; приверженность врачей и/или пациентов к монотерапии; склонность врачей и/или пациентов к полипрагмазии; нерегулярный прием больным тиазидного (хлорбензамидного) диуретика; постоянный прием короткодействующих антигипертензивных препаратов; нерациональное дозирование антигипертензивных препаратов; феномен утреннего повышения АД (утренний «фармакологический дефицит»); ограниченное применение низкодозовых комбинаций антигипертензивных препаратов; нерациональное комбинирование антигипертензивных препаратов; отсутствие сезонной коррекции лечения; бесконтрольное сочетание приёма антигипертензивных препаратов с нестероидными противовоспалительными средствами.
По мнению L. Degli-Esposti и соавт. (2004), среди наиболее значимых детерминант неконтролируемости АГ, наряду с сахарным диабетом 2 типа и пожилым возрастом пациента, оказался и пожилой возраст врача, по-видимому, способствующий тому, что при назначении антигипертензивных препаратов он в большей степени ориентируется на собственный опыт и его представления часто не совпадают с современными, отраженными в соответствующих рекомендациях экспертов [58, 108].
Среди фармакологических и фармакоэкономических причин низкой эффективности антигипертензивной терапии лидируют неправильный выбор антигипертензивного препарата, основанный зачастую не на объективных особенностях пациента, учтенных в соответствующих разделах рекомендаций экспертов, а на преувеличении риска отдельных нежелательных эффектов и переоценке значения стоимости препарата [2]. Так по данным S. Purez-Zamora и
47
соавт. (2006), в Испании при сохраняющейся гипертензии врачи изменяли терапию только в 17,4% случаев [189].
На качество лечения значимо влияет мотивация пациента и его приверженность к лечению. J. Garg и соавт. (2005) констатировали отсутствие приверженности лечению как причину 16% случаев ГБ, расцененной как резистентная [117]. Проанализировав базу данных из более 16000 больных ГБ, L. Degli-Esposti и соавт. (2002) установили, что в течение первого года антигипертензивной терапии 64,9% прекратили принимать назначенные препараты, 8,2% самостоятельно изменили лечение и только 26,9% строго соблюдали рекомендации врачей [109].
Отсутствие мотивации к поддержанию своего здоровья на уровне, обеспечивающем высокое качество жизни, является традиционной проблемой и для российского общества. Еще в 1922 г. Г. Ф. Ланг писал: "По клиническим наблюдениям... гипертония наблюдается часто у лиц, которые в силу социального и экономического положения и связанных с ним привычек едят много...
злоупотребляют алкоголем, много курят и ведут сидячий образ жизни. Необходимо подчеркнуть, что в большинстве случаев [эти факторы] действуют не в отдельности, а совместно". [13]. В настоящее время ежегодные потери общества в связи с инвалидизацией и смертностью населения от осложнений ГБ сопоставимы с последствиями природных катастроф [25].
При этом одной из самых сложных, для достижения приверженности антигипертензивной терапии, является группа пожилых больных ГБ. По данным М. Salas и соавт. (2001), вероятность самостоятельной отмены препаратов или существенного изменения режима терапии, приводящего к снижению или утрате ее эффективности у них не менее чем в 2 раза выше, чем в группе лиц в возрасте моложе 60 лет, а в этой группе приверженность лечению минимальна у пожилых, проживающих в одиночестве [191]. Несмотря на многократно продемонстрированную пользу от активной антигипертензивной терапии, свойственная преимущественно пожилым изолированная систолическая АГ составляет до 75% всех случаев рефрактерной ГБ [73].
Даже в специальных контролируемых исследованиях, проводимых с целью уточнения эффективности и безопасности антигипертензивных препаратов, участие в которых подразумевает обязательную процедуру получения информированного согласия, а наблюдение за включенными больными является очень строгим, от 9% до 37% участников оказываются не приверженными лечению [223]. При этом M.T. Halpern и соавт. (2006), сообщает, что регулярное использование антигипертензивного препарата привело к достоверному снижению 5-летнего риска сердечно-сосудистых событий, при этом каждое 10% увеличение согласия на лечение было связано с уменьшением сердечнососудистых осложнений на 0,3% [156, 192].
На комплаентность лечения значимо влияют обусловленная продолжительностью фармакологического эффекта частота приёма препарата, а также количество принимаемых препаратов. Чаще отказываются от лечения больные, которым назначены короткодействующие препараты, которые они вынуждены принимать очень часто, или очень большое число лекарств одновременно [194]. Наиболее удобными для пациента являются пролонгированные препараты, рассчитанные на однократный прием в течение
48
суток [195]. Перевод пациента с двукратного на однократный прием антигипертензивных препаратов, сам по себе позволяет увеличить приверженность лечению не менее чем на 10% [134].
Одной из ключевых причин снижения приверженности лечению у больных ГБ являются нежелательные явления, связанные с проводимой антигипертензивной терапией, так как она далеко не всегда сопровождается улучшением качества жизни, а у 1/3 больных приводит к появлению новых жалоб [94]. Среди нежелательных явлений особое значение имеет эректильная дисфункция, частота которой на фоне терапии бета-адреноблокаторами и диуретиками может достигать 68,3%, а у 45,2% мужчин является выраженной [90].
По данным М. П. Савенкова (2005), в России значимыми факторами, ухудшающими эффективность антигипертензивной терапии, являются: наличие у больного социально-экономических и бытовых проблем; недостаточное повышение физической активности; недостаточное снижение избыточной массы тела; недостаточное снижение употребления поваренной соли; недостаточное уменьшение употребления алкоголя; продолжение табакокурения; наличие метеозависимой артериальной гипертензии; недостаточно активное лечение сопутствующих заболеваний; недостатки антигипертензивной фармакотерапии
[54].
Не менее важной проблемой является адекватное информирование пациента об особенностях его заболевания и связанных с ними необходимых корректировках образа жизни. Активное нежелание пациента получать представления о своем заболевании и рисках, с ним связанных, является поводом для отказа от использования антигипертензивных препаратов у 31% больных, еще 24,7% оказываются не в состоянии изменить образ жизни [193]. При этом приверженность антигипертензивной терапии максимальна у лиц с высшим образованием [72].
К сожалению, эту приверженность далеко не всегда удается достоверно оценить. У иностранных специальных опросников валидность до настоящего времени окончательно не установлена, адаптация их для российской популяции больных эссенциальной АГ по понятным причинам может быть сопряжена с значительными трудностями [58], а отечественные валидные разработки опросников отсутствуют.
Наконец, нельзя игнорировать и ещё одну проблему - собственно методику получения результатов, свидетельствующих о наличии повышенного АД. Очевидно, что однократно измеренное АД дает лишь отдельное значение, представляющее микроскопическую часть всех значений, которые могут быть потенциально получены в течение суток. В многочисленных исследованиях было установлено, что показатели, полученные при суточном мониторировании АД (СМАД) являются безусловно более информативными. В то же время технические особенности метода (в период мониторирования периодическая компрессия плеча плохо переносится некоторыми пациентами и часто приводит к нарушению сна, ограничены гигиенические мероприятия и использование создающей электромагнитные помехи бытовой и офисной техники, для некоторых пациентов представляют проблему эстетические неудобства) затрудняют его постоянное использование в повседневной практике.
49