6 курс / Кардиология / Бета-блокаторы Давыдова И.В

Клиническую кардиоло- Кгию невозможно представить без препаратов группы β-адреноблокаторов

(β-АБ), которых в настоящее время известно более трех десятков. За последние полвека клинической практики β-АБ заняли прочные позиции в профилактике осложнений и фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), метаболического синдрома (МС), артериальной гипертензии (АГ). При всех этих состояниях β-блокаторы снижают риск сердечнососудистых осложнений и смертности, в том числе внезапной смерти.

Концепция опосредованного действия лекарственных средств через рецепторы тканей различных органов была предложена N. Langly в 1905 г., а в 1906-м H. Dale подтвердил ее на практике.

В1948 году R.P. Ahlquist, иссле-

дуя фармакодинамику катехоламинов, впервые описал наличие в тканях α- и β-адренорецепторов, которые позднее были подразделены на подтипы [29].

Внастоящее время в зависимости от локализации, характера физикобиологических свойств и силы ответов на катехоламины выделены три типа адренорецепторов: α-адренорецепторы (α); β-адренорецепторы (b); допаминовые адренорецепторы (d), которые,

всвою очередь, на уровне синапсов подразделяются на пресинаптические и постсинаптические.

В90-е годы XX века было установлено, что β-адренорецепторы подразделяются на три подтипа:

Ф а х к а р д і о л о г і я

№4 (60) 2009 р.

Вселиβ-адреноблокаторы одинаковы?

β-АБ классифицируются по фармакологическим свойствам, характерным в разной степени для от-

дельных препаратов:

-по селективности к β1-адреноре- цепторам;

-по липоили гидрофильности (растворимость в жирах или воде);

-по наличию внутренней симпатической активности;

-по наличию мембраностабилизирующей активности;

-по силе блокады специфических рецепторов;

-по стабильности и длительности действия.

Важнейшими характеристиками β-АБ с клинической точки зрения являются селективность и продолжительность действия.

Кардиоселективность – одна из основных клинически значимых фармакокинетических характеристик β-блокаторов, обусловливающих низкую частоту побочных эффектов данного класса препаратов. Особенностью кардиоселективных β-АБ по сравнению

снеселективными является большее

сродство к β1-адренорецепторам сердца, чем к β2-адренорецепторам, размещенным в гладкой мускулатуре сосудов и бронхов. Следует учитывать, что степень кардиоселективности неодинакова у различных препаратов. Индекс

ci/β2 к ci/β1, характеризующий степень кардиоселективности, составляет 1,8:1 для неселективного пропранолола, 1:20 – для метопролола, 1:35 – для атенолола и бетаксолола, 1:75 – для бисопролола [40].

Препараты с высоким индексом избирательности иногда называют высокоселективными. Однако этот

Ф а х к а р д і о л о г і я

Дистанційне навчання

эффект является дозозависимым: в наибольшей мере он проявляется при небольших концентрациях препарата в крови и, наоборот, если кардиоселективный β-АБ назначают в большой дозе, то указанный эффект может снижаться или полностью исчезать [11]. Селективность действия β-АБ обеспечивает снижение риска развития побочных действий и расширяет возможности их применения при некоторых сопутствующих заболеваниях и состояниях, например, при бронхоспастических заболеваниях, поскольку в небольших дозах, как уже было сказано, они не блокируют β2-адренореепторы (в основном, расположенные в легких). β-АБ с выраженной β1-селективностью имеют существенные преимущества перед неселективными фармакопрепаратами с учетом их суммарного влияния на гемодинамику, метаболические процессы, реологические параметры крови и бронхи. Отсутствие у селективных адреноблокаторов блокирующего влияния на β2-адренорецепторы позволяет избежать нежелательного действия на функцию легких, периферическое кровообращение, липидный и углеводный спектры крови, функциональное состояние форменных элементов крови (агрегационная активность тромбоцитов, подвижность и эластичность эритроцитов) (табл. 1).

Фармакокинетические различия β-АБ определяются свойствами растворимости в жирах или водной среде. Они разделяются на водорастворимые (гидрофильные), жирорастворимые (липофильные) и водожирорастворимые (амфофильные) (табл. 2).

Гидрофильные β-АБ плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, выделяются из организма преимущественно почками в неизмененном виде либо в виде активных метаболитов. Характеризуются длительным временем полувыведения (6–24 ч.), не имеют эффекта первого прохождения через печень и не взаимодействуют с другими препаратами, синтезируемыми в печени. Препараты этой группы не проникают либо слабо проникают через

Ф а х к а р д і о л о г і я

Дистанційне навчання

ИМ (в среднем в течение 25 мес.) приводило к снижению общей смертности на 26 %, внезапной смерти – на 28 %, повторных фатальных и нефатальных ИМ – на 23 %. Последующее наблюдение показало, что в группе больных высокого риска вероятность смерти снизилась на 43 %. Улучшение прогноза больных стенокардией без ИМ в анамнезе на сегодня убедительно не доказано, однако данные международного исследования Beta-Blocker Pooling Project [24] говорят о возмож-

ности такого положительного влияния β-АБ. По данным нескольких крупных эпидемио-логических исследований, выявлена прямая корреляционная связь между ЧСС в покое и смертностью: общей, от сердечно-сосудистых и других причин [30, 42, 45]. При изучении роли ЧСС в прогнозе ряда заболеваний обнаружено, что ее повышенный уровень коррелирует с повышенным риском внезапной смерти (ВС) [35], а также (при ЧСС>80) с вероятностью разрыва атероматозной бляшки [32]. В целом, утверждается, что у больных ИБС высокая ЧСС является независимым фактором риска общей и сердечно-сосудистой смертности, а также предиктором нефатальных сердечно-сосудистых событий. Все это делает необходимым использование лекарственных средств, способных эффективно снижать ЧСС, среди которых β-АБ по праву занимают лидирующую позицию. Назначая β-АБ, необходимо добиваться отчетливой блокады β-адренорецепторов или уменьшения ЧСС до оптимального уровня 55–60/мин. Более того, по рекомендациям Американской ассоциации кардиологов у больных тяжелой стенокардией при назначении β-АБ можно добиваться ЧСС < 50/мин., если при этом не возникает неприятных ощущений и не развивается АВ-блокада [19]. Поскольку чувствительность к β-АБ у разных больных не одинакова, необходимый эффект может достигаться при разных дозах препарата. Однако если у больного нет СН, лечение препаратом можно начать сразу в средней эффективной и, как правило, безопас-

ной дозе (например, 50–100 мг метопролола сукцината, 5 мг бисопролола

ит. д.), а затем в зависимости от реакции ЧСС уменьшить или увеличить ее. Каких-то определенных критериев выбора β-АБ нет, но большое значение имеет доказанная эффективность

ихорошая переносимость препарата, а также удобство его приема, например, 1 раз (не чаще 2 раз) в сутки.

2. Инфаркт миокарда

При отсутствии противопоказаний β-АБ в таблетках назначают при остром ИМ с первого дня от начала заболевания (или сразу при поступлении) с целью: а) купирования болевого синдрома; б) ограничения размеров инфаркта и в) предупреждения развития тяжелых аритмий. Этому способствуют наблюдающиеся при их применении такие эффекты, как уменьшение ЧСС, АД, напряжения стенки левого желудочка и, соответственно, потребности миокарда в кислороде, а также подавление гиперактивности САС и электрической нестабильности миокарда. При упорном болевом синдроме, не поддающемся действию наркотических средств, повторных эпизодах ишемии миокарда, неконтролируемой АГ, тахикардии и аритмиях (особенно в первые часысутки ИМ) показано внутривенное применение β-АБ [20].

3. Артериальная гипертензия

В списке основных антигипертензивных препаратов, применяемых при лечении АГ, β-АБ занимают одно из главных мест, уступая по частоте назначения, может быть, только ингибиторам АПФ. Однако по способности снижать АД они не уступают другим препаратам основного ряда. Также отсутствуют убедительные доказательства, что β-АБ менее эффективны в плане первичной профилактики инсультов. По результатам ряда рандомизированных исследований, именно терапия β-АБ (± диуретики) снижает

вероятность возникновения инсульта в среднем на 40 % [53].

При лечении АГ предпочтение следует отдавать пролонгированным (действующим 24 часа и предотвращающим утренние подъемы АД) и высокоселективным β-АБ, таким как бетаксолол, бисопролол, метопролола сукцинат, небиволол. Согласно Рекомендациям по лечению АГ Европейского общества кардиологов дополнительными показаниями к назначению β-АБ, т. е. делающими их выбор оптимальным, являются наличие стенокардии, перенесенного ИМ, застойной СН, тахиаритмий. Их можно назначать также при АГ у беременных, однако в этом случае речь идет только о селективных β-АБ [31]. Исходя из особенностей патогенеза АГ, а именно участия САС в формировании гипертонии, и действия, которое оказывают β-АБ на ее активность, следует сделать вывод, что их целесообразно применять также и на ранних стадиях АГ, в особенности когда имеются симптомы гиперсимпатикотонии.

4. Сахарный диабет

Основными положениями для резкого ограничения использования β-блокаторов при СД считали то, что они оказывают негативное влияние на гликемический контроль, увеличивают риск гипогликемии и маскируют ее проявления. Безусловно, указанные нежелательные явления характерны для неселективных β-блокаторов (пропранолол). Ведь β-блокаторы увеличивают инсулинорезистентность в связи с уменьшением секреции инсулина, опосредуемой через β2-рецепторы, и уменьшают периферический инсулинзависимый захват глюкозы. Однако селективные β-блокаторы лишены данных побочных эффектов.

Важной находкой исследования UKPDS стало то, что β1-селективный блокатор атенолол и ингибитор АПФ каптоприл были одинаково эффективными как для достижения гипотензивного эффекта, так и для снижения риска диабетических осложнений.

Ф а х к а р д і о л о г і я

Дистанційне навчання

Влюбом случае, правильным будет руководствоваться международными и национальными рекомендациями, основанными на принципах доказательной медицины, и результатах крупных международных исследований. Именно при наличии сопутствующих СД 2-го типа, нетяжелой почечной недостаточности, дислипидемии и периферическом атеросклерозе возможно применение бисопролола, карведилола, метопролола сукцината и небиволола в дозах, при которых сохраняется их селективность.

Важным является и вопрос стоимости или, точнее, соотношения стоимость/эффективность лечения. Как показало одно из исследований, посвященное этой проблеме, при сравнении групп больных ХСН, находящихся на обычной терапии и при добавлении

кней бисопролола, стоимость лечения в целом (включая стационарное лечение) оказалась сравнимой, тогда как необходимость в госпитализации в связи с ухудшением клинического состояния в группе бисопролола возникала реже [13].

6.Нарушения ритма сердца

Внастоящее время при неопасных тахиаритмиях и экстрасистолии практические врачи достаточно час-то назначают β-АБ. Для них важным является то, что β-АБ, относящиеся к антиаритмическим препаратам (ААП) II класса, эффективно снижают ЧСС (препятствуя тем самым прогрессированию СН, например, при тахиформе фибрилляции предсердий) и не обладают непредсказуемым проаритмогенным эффектом. β-АБ эффективны для предупреждения различных видов пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии. Однако их не рекомендуют назначать с этой целью у больных с синдромом ВПВ, так как они способны улучшать проведение по дополнительным проводящим путям, что может привести к резкому увеличению ЧСС, артериальной гипотонии, и даже ВС.

Доказана их эффективность при профилактике пароксизмов фибрил-

ляции предсердий или катехоламинчувствительной форме рецидивирующей фибрилляции предсердий. С этой целью могут назначаться соталол, пропранолол, атенолол, метопролол, бисопролол, в т. ч. в комбинации с ААП I класса и амиодароном [27, 4]. β-АБ позволяют эффективно контролировать ЧСС при постоянной форме фибрилляции предсердий, и их успешно применяют при лечении желудочковых нарушений ритма, в т.ч. желудочковой тахикардии. Доказано, что они снижают риск ВС, в связи с чем их назначение является обязательным у больных с высоким риском этого осложнения [50].

С чем лучше комбинировать β-адреноблокаторы?

Необходимость в комбинированной терапии с использованием β-АБ при АГ, ИБС и ХСН возникает достаточно часто. Это связано с тем, что лечение указанных заболеваний должно приводить не только к стабильному клиническому улучшению, но и к снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Так, при вторичной профилактике ИБС риск общей смертности существенно и достоверно снижается при использовании β-АБ в составе следующих комбинаций [2]:

-(2 препарата): + статин (-54 %),

+ингибитор АПФ (-36 %), + ацетилсалициловая кислота (АСК) (-62 %);

-(3 препарата): + статин + АСК (-83 %), + ингибитор АПФ + АСК

(-66 %);

-(4 препарата): + статин + АСК + ингибитор АПФ (-75 %).

β-АБ совместимы и хорошо сочетаются с большинством кардиологических препаратов. У больных стенокардией в комбинации с нитратами они усиливают антиангинальный эффект и уменьшают ЧСС (в противоположность действию нитратов).

При сочетании с дигидропиридиновыми антагонистами кальция (АК) β-АБ препятствуют развитию выраженных сосудистых эффектов и рефлекторной тахикардии (побочный эффект дигидропиридинов), которая, с одной стороны, снижает гипотензив-

ный эффект, а с другой, – увеличивает потребность миокарда в кислороде. Со своей стороны, дигидропиридины нивелируют негативное действие неселективных β-АБ на обмен липидов и глюкозы, а также препятствуют повышению периферического сопротивления сосудов. Таким образом, при этом, во-первых, наблюдается взаимное усиление положительного действия и, во-вторых, ослабляются побочные эффекты каждого из препаратов [9]. Данная комбинация эффективна при АГ в сочетании с ИБС, а также при АГ, рефрактерной к монотерапии. Напротив, нежелательной является комбинация β-АБ с недигидропиридиновыми АК (верапамил, в меньшей степени дилтиазем) в связи с возможным развитием таких эффектов, как взаимное усиление отрицательного инотропного

ихронотропного действий, а также замедление проводимос-ти сердца.

β-АБ хорошо сочетаются с диуретиками, что весьма актуально при лечении АГ и СН. Назначение диуретиков, гипотензивное действие которых связано с мочегонным и вазодилатирующим эффектом, позволяет усилить действие β-АБ, а также предотвратить или, по крайней мере, уменьшить негативные реакции, наблюдающиеся при назначении последних. β-АБ, в свою очередь, подавляя активность САС и РААС, усиливают действие диуретиков

иуменьшают выраженность нежелательных побочных реакций, связанных

сих применением. Имеются сообщения, что применение β-АБ препятствует развитию гипокалиемий, возникающих при применении мочегонных. К достоинствам этой комбинации следует отнести и ее невысокую стоимость. Основным ее недостатком является то, что оба компонента – β-АБ

идиуретики – оказывают негативное действие на липидный и углеводный обмен, а также снижают потенцию. Чтобы уменьшить неблагоприятное влияние этой комбинации, рекомендуется использование небольших дозировок мочегонных препаратов – эквивалентных не более 6,25–12,5 мг гидрохлортиазида [18].

Ф а х к а р д і о л о г і я

Дистанційне навчання

доз) в широкой клинической практике. Во-первых, со стороны врача, – это опасение развития побочных эффектов β-АБ. При этом на выбор лечения влияет и то, что в арсенале кардиологических лекарственных средств имеются эффективные препараты других групп. Во-вторых, со стороны пациентов, – это низкая информированность и приверженность к выполнению врачебных рекомендаций.

Конечно, опасения развития побочных эффектов β-АБ бывают обоснованными, в особенности при ХСН в начале терапии, когда приходится особо тщательно титровать их дозу. Однако в целом трудно предположить, что риск развития побочных эффектов высок настолько, насколько часто β-АБ не назначаются в составе базисной терапии кардиологических больных. Иными словами, такие опасения кажутся преувеличенными. Таким образом, следует признать, что риск развития побочных эффектов β-АБ со стороны врачей явно преувеличен и, по-видимому, соответствует частоте их неназначения при имеющихся показаниях. Однако этот «побочный эффект» применения принципа «non nocere» может быть нивелирован, если врачи при возникновении подобных сомнений станут чаще назначать высокоселективные β-АБ длительного действия. Тем более, что эффективность селективных β-АБ по клиническим результатам и влиянию на конечные точки, как об этом уже говорилось выше, была убедительно доказана в ряде крупных международных исследований.

Литература

1.Аронов Д.М.Физические тренировки в комплексной реабилитации и вторичной профилактике на амбулаторнополиклиническом этапе у больных ишемической болезнью сердца после острых коронарных инцидентов (Российское кооперативное исследование) [Текст] / Д.М. Аронов, В.Б. Красницкий /

Терапевт. арх. – 2006. – №9. – С. 33–38.

2.Аронов Д.М., Лупанов В.П. Исследование CURAGE: обескураживают или воодушевляют его результаты? [Текст] / Д.М. Аронов, В.П. Лупанов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2007. – №7. –

С. 95–104.

3.Арутюнов Г.П. β-блокаторы в клинической практике [Текст] / Г.П. Арутюнов, А.К. Рылова / Сердечная недостаточ-

ность. – 2001. – Т.2, №2. – С. 92–94.

4.Бунин Ю.А., Комбинированная профилактическая антиаритмическая фармакотерапия фибрилляции и трепетания предсердий [Текст] / Ю.А. Бунин Ю.А., Л.Ф. Федякин // Росс. кардиол. журн. – 2006. – №6. – С. 35–45.

5.Верткин Ф.Л. Клиническая эффективность

ивлияние β-адреноблокаторов на копулятивную функцию у больных артериальной гипертензией [Текст] / Ф.Л. Верткин //

Кардиол. – 2004. – №3. – С. 102–105.

6.Дедов И.И. Метаболические эффек-

ты небиволола у больных сахарным диабетом 2 типа [Текст] / И.И. Дедов, И.З. Бондаренко, Ю.А. Соляник А.А. Александров / Кардиол. – 2001. – Т.41,

№5. – С. 35–37.

7.Зайцева В.И. Некоторые аспекты фармакологических свойств бетаадреноблокаторов [Текст] / В.И. Зайцева // Новости медицины и фармации. – 2009. – №247. – С . 9–12.

8.Лопатин Ю.М. Симпато-адреналовая система при сердечной недостаточности: роль в патогенезе и возможности коррекции [Текст] / Ю.М. Лопатин // Сердечная недостаточность. – 2003. –

Т.4, №2. – С. 105–106.

9.Марцевич С.Ю. Лечение артериальной гипертонии дигидропиридиновыми антагонистами кальция в виде монотерапии и в комбинации с бета-адреноблокаторами [Текст] / С.Ю. Марцевич / РКЖ. – 2002. –

Т.3, №35. – С. 72–75.

10.Марцевич С.Ю.Исследование ПРОЛОГ: основные итоги и руководство к действию [Текст] / С.Ю. Марцевич, С.А. Шальнова, А.Д. Деев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2006. – №6. – С. 23–26.

11.Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств [Текст] / В.И. Метелица // М. Бином – СПб.: Невский диалект, 2002. –

С. 134–159.

12.Небиеридзе Д.В. Бета-адреноблокаторы

вклинической практике: все ли они одинаковые? [Текст] / Д.В. Небиеридзе, А. Мелия, Г.Р. Кулиева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2007. – №3. – С. 90–93.

13.Ольбинская Л.И. Фармакоэкономические аспекты применения бетаадреноблокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при лечении хронической сердечной недостаточности [Текст] / Л.И. Ольбинская, Ж.М. Сизова, А.С. Лишута // Кардиоваскулярная терапия и профи-

лактика. – 2003. – №3. – С. 58–63.

14.Преображенский Д.В. Ингибиторы нейрогуморальных систем в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности [Текст] / Д.В. Преображенский, А.В. Павлова, Е.В. Тарыкина // Cons. Med. – 2005. – Т.7, №11. – С. 929–935.

15.Рылова А.К., Терапия b-блокаторами в специальных группах пациентов, страдающих ХСН (обзор результатов анализа

вподгруппах исследований CIBIS II, СО-

МЕТ, COPERNICUS и MERIT HF) [Текст] / А.К. Рылова, А.В. Розанов / Сердце. – 2003. – Т.2, №4. – С. 193–196.

16.Скворцов А.А. Бета-блокаторы при хронической сердечной недостаточности: какой тип бета-адренергической блокады предпо-

честь? [Текст] / А.А. Скворцов, В.Ю. Мареев

// Cons. Med. – 2001. – Т.3, №2. – С. 79–82.

17.Хирманов В.И. Эректильная дисфункция у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями: от выяснения причин к лекарственной терапии [Текст] / В.И. Хирманов //

Фарматека. – 2004. – №14. – С. 26–31.

18.Чазова И.Е. Комбинированная терапия артериальной гипертензии [Текст] / И.Е. Чазова // Cons. Med. – 2001. – Т.2. – С. 22–26.

19.Шальнова С.А. Артериальная гипертония в России: исследование «ПРОЛОГ» как способ доказательства возможностей современной терапии [Текст] / С.А. Шальнова, С.Ю. Марцевич, А.Д. Деев // Рациональная фармакотерапия в кардио-

логии. – 2005. – №1. – С. 4–8.

20.ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // JACC. – 2003. – V.41. – P. 159–168.

21.ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction // Circ. – 2004. – V.110. – P. e82–e292.

22.American Diabetes Association: Position Statement: Management of Dyslipidemia in Adults With Diabetes // Diabetes Care. – 2003. – V.26 (Suppl.1). – P. S83–S86.

23.American Diabetes Association: Position Statement: Treatment of Hypertension in Adults With Diabetes // Ibid. – P. S80-S82.

24.Bang L.E., Buttenschon L., Kristensen K.S. et al. Do we under treat hypertensive smokers? A comparison between smoking and nonsmoking hypertensives // Circ. 1994. – V.90, №1. – P. 248–253.

25.The Beta-Blocker Pooling Project Research Group // Eur. Heart J. – 1988. – V.9. – P. 8–16.

26.The BHAT research group. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. I. Mortality results // JAMA. – 1982. – V.247. – P. 1707–1714.

27.The BHAT research group. A randomized trial of propranolol in patients with acote myocardial infarction. II. Morbiditi results // JAMA. – 1983. – V.250. – P. 2814–2819.

28.Blaauw Y., Van Gelder I.C., Crijns H.J.G.M. Treatment of atrial fibrillation // Heart. – 2002. – V.88. – P. 432–437.

29.CAPRICORN investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomized trial // Lancet. – 2001. – V.357, №9266. – P. 1385–1390.

30.CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II) a randomized

trial // Lancet. – 1999. – V.353, №9146. – P. 9–13.

31.Diabetes and Cardiovascular Disease. Time to act. – International Diabetes Federation, 2001. – 90 p.

32.Fogari R., Zoppi A., Tettamanti F. et al. B-blocker effects on plasma lipids in antihypertensive therapy // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1990. V.16 (Suppl.5). – P. 76–80.

33.Gillman M., Kannel W., Belanger A., et al. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: The Framingham study // Am. Heart J. – 1993. – V.125. – P. 1148–1154.

34.Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. – 2003. – P. 1011–1053.

35.Headland U.E., Strauer B.E. Left ventricular muscle mass end elevated heart rate are associated with coronary plaque disruption // Circ. – 2001. – V.104, №13. – P. 1477–1482.

36.Heyden S., Schneider K.A., Fodor J.G. Smoking habits and antihypertensive treatment // Nephron. – 1987. – V.47 (Suрpl.1). – P. 99–103.

37.Journath G., Nilsson P.M., Petersson U. et al. Hypertensive smokers have a worse cardiovascular risk profile than nonsmokers in spite of treatment – a national study in Sweden // Blood Press. – 2005. – V.14, №3). – P. 144–150.

38.Jouven X., Desnos M., Guerot C. et al. Predicting sudden death in the population: the Paris Prospective Study // Circ. – 1999. – V.99. – P. 1978–1983.

39.Ko D.T., Hebert P.R., Coffey C.S. et al. B-blocker therapy and symptoms of depression, fatigue, and sexual

dysfunction // JAMA. – 2002. – V.288. – P. 351–357.

40.Komajda M., Follath F., Swedberg K. et al. The Study Group of Diagnosis of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. The

EuroHeart Failure Survey programme

– a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe // Eur. Heart J. – 2003. – V.24, №5. – P. 464–474.

41.Leopold G. Bisoprolol: pharmacokinetic profile // Rev. Contemporary Pharmacother. – 1997. – V8. – P. 35–38.

42.Lopez-Sendon J., Swedberg K., McMurray J. et al. Expert consensus document on b-adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta-Blockers of the European

Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2004. – V.25. – P. 1341–1361.

43.Mengden Th., Vetter W. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension // Rev. Contemporary

Pharmacother. – 1997. – V.8. – P. 55–67.

44.MERIT HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT HF) // Lancet. – 1999. – V.353, №9169. – P. 2001–2007.

45.Okamura T., Hayakawa T., Kadowaki T. et al. NIPPONDATA80 Research Group. Resting heart rate and cause-specific death in a 16,5-year cohort study of

Japanese general population // Am. Heart

J.– 2004. – V.147. – P. 1024–1032.

46.Packer M., Coats A.J.S., Fowler M.B. for the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group (COPERNICUS). Effect of Carvedilol

on Survival in Severe Chronic Heart Failure // NEJM. – 2001. – V.344, №22. –

P.1651–1658.

47.Pool P.E., Seagren S.C., Salel A.F. Metabolic consequences of treating hypertension // Am. J. Hypertens. – 1991. – V.4. – P. 494–502.

48.Patrianakos A.P., Parthenakis F.I., Mavrakis H.E. et al. Effects of Nebivolol on left ventricular function and exercise capacity in patients with non-ischaemic dilated cardiomyopathy. A randomized placebocontrolled study // Hell. J. Cardiol. – 2005. – V.46, №3. – P. 199–207.

49.Seccareccia F., Pannozzo F., Dima F. et al. Heart rate as predictor of mortality: the MATISS project // Am. J. Public Health. – 2001. – V.91. – P. 1258–1263.

50.Silvestri A., Galetta P., Cerquetani E. et al. Report of erective dysfunction after therapy with beta-blockers is related to patient knowledge of side effects and

Ф а х к а р д і о л о г і я

№4 (60) 2009 р.

reversed by placebo // Eur. Heart J. – 2003. – V.24. – P. 1928–1932.

51.Task Force Members, Lopez-Sendon J., Swedberg K. et al. Expert consensus document on beta-blockers of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2004. – V.25. – P. 1341–1362.

52.UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonilureas or insulin compared with conventional treatment and risk

of complication in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. – 1998. – V.352. – P. 837–853.

53.Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents: Propranolol or HCTZ alone for the initial treatment of hypertension. IV. Effect on plasma glucose and glucose

tolerance // Hypertens. – 1985. – V.7. – P. 1008–1016.

54.Viscoli C.M., Horwitz R.I., Singer B.H. B-blockers after myocardial infarction: influence of first-year clinical course on long-term effectiveness // Ann. Intern. Med. – 1993. – V.118. – P. 99–105.

55.Viskin S., Kitzis I., Lev E. et al. Treatment with beta-adrenergic blocking agents after myocardial infarction: from randomized trials to clinical practice // JACC. – 1995. – V.25. – P. 1327–1332.

56.Weidmann P., Feffier C., Saxenhofer H. et al. Serum lipoproteins during treatment with antihypertensive drugs // Drugs. – 1988. – V.35 (Suppl.6). – P. 118–134.

57.Yusuf S., Wittes О., Friedman I. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease // JAMA. – 1988. – V.260. – P. 2088–2093.