5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

4 ВИЧ-инфекция у женщин и детей

Применение антиретровирусных препаратов во время беременности

НИОТ

НИОТ проникают через плаценту и могут оказывать токсическое действие на организм не только матери, но и плода. Накопленный опыт показывает, что основные побочные эффекты — это анемия и, при комбинированной терапии, лактацидоз.

По данным Регистра случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности, часто используемые у беременных НИОТ, такие как зидовудин, ламивудин и ставудин, повышают риск тератогенности не более чем в два раза (Antiretroviral Pregnancy Registry, 2009). Самый большой опыт накоплен по применению зидовудина. Наблюдение за более чем 20 000 детей, получавших химиопрофилактику зидовудином, не выявило никаких серьезных побочных эффектов. Анализ причин смерти 223 детей, умерших в первые пять лет жизни, показал, что они не были связаны с антиретровирусными препаратами (The Perinatal Safety Review Working Group, 2000). В других исследованиях не было обнаружено повреждений митохондриальной ДНК или развития неврологических расстройств у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями, получавшими АРТ (Alimenti, 2006).

Напротив, в проспективном исследовании (Barret, 2003), в которое были включены 2644 не инфицированных ВИЧ ребенка, чьи матери получали АРТ во время беременности, в 0,26% случаев обнаружены неврологические симптомы со стойкой митохондриальной дисфункцией. Замедление слуховых вызванных потенциалов ствола головного мозга (Poblano, 2004), а также неспецифические изменения на МРТ головного мозга у детей, которые перинатально получали зидовудин (с ламивудином) (Tardieu, 2005) были расценены как проявления нейротоксичности. Через 24 мес после воздействия комбинации нуклеозидов у детей сохранялись повышенные уровни лактата и нарушения кроветворения. Даже через 8 лет у детей, получавших НИОТ в перинатальном периоде, количество нейтрофильных гранулоцитов в крови было снижено (ECS, 2004). Тяжелые токсические повреждения митохондрий (митохондриопатии) наблюдались при применении комбинации d4T+ddI. Установлено, что тенофовир и эмтрицитабин хорошо проникают через плаценту (Bonora, 2007; Hirt, 2008a и b).

ННИОТ

Невирапин, особенно в комбинации с зидовудином, успешно применяется для перинатальной профилактики. По причине повышенного риска гепатотоксичности в первые 18 недель лечения невирапином у женщин с количеством лимфоцитов CD4 >250 мкл-1 необходимо регулярно определять показатели функции печени через короткие промежутки времени, особенно после повышения дозы (Boehringer, 2004). Назначать невирапин беременным с количеством лимфоцитов CD4 >250 мкл-1 рекомендуется только после тщательной оценки соотношения риска и пользы (CDC, 2008a). В ретроспективном исследовании, включавшем 197 беременных, токсические побочные эффекты наблюдались в 5,6% случаев и привели к отмене терапии в 3,6% случаев (Joao, 2006).

Перинатальная химиопрофилактика передачи ВИЧ одной и двумя дозами невирапина приводила к появлению мутаций резистентности в более чем 20% случаев (Flys, 2005). Добавление, например, тенофовира и эмтрицитабина позволяет снизить частоту развития резистентности по меньшей мере вдвое (Chi, 2007), однако прием во время родов одной дозы невирапина с целью химиопрофилактики НЕ рекомендуется CDC (2008b) и EACS (2008). Если от приема невирапина до рождения ребенка проходит менее 2 часов или если мать вообще не принимала невирапин, его следует дать ребенку сразу после рождения и повторно через 48–72 часа (Stringer, 2003). Из-за эмбриотоксического действия у макак-резусов и у человека (повреждение нервной трубки, Bristol-Myers Squibb, 2004) эфавиренз противопоказан в первом триместре беременности, а на более поздних сроках беременности должен применяться только в отсутствие альтернативных препаратов. У небеременных женщин эфавиренз можно применять только при условии надежной контрацепции (CDC, 2008b). После нескольких описаний отдельных случаев возникновения дефектов нервной трубки у плодов, матери которых принимали эфавиренз в

440

первом триместре беременности, на основании чего FDA отнесло эфавиренз в категорию D, о тератогенном действии эфавиренза больше не сообщалось (Beckermann, 2006).

ИП

При лечении ингибиторами протеазы (ИП) требуется тщательное наблюдение, особенно на поздних сроках беременности (ежемесячные обследования в третьем триместре), в связи с риском развития сахарного диабета (Beitune, 2005) и гепатотоксичности. Однако в недавно проведенном исследовании не было выявлено повышения частоты диабета беременных на фоне приема ИП (Hitti, 2007). Еще в одном исследовании было обнаружено повышение частоты возникновения гиперлипидемии (Floridia, 2006).

На сегодняшний день больше всего опыта накоплено в отношении применения нелфинавира (Timmermans, 2005). Поскольку нелфинавир обладает более слабой антиретровирусной активностью, чем усиленные ритонавиром ИП, сейчас он применяется реже, чем раньше. Индинавир может вызывать гипербилирубинемию и нефролитиаз; его сывороточные уровни на фоне беременности могут быть снижены (Kosel, 2003). Как и индинавир, саквинавир беременным нужно назначать с усилением ритонавиром (Zorilla, 2007), можно один раз в сутки (Lopez-Cor- tes, 2007). Сывороточные уровни LPV/r во время беременности также снижаются, особенно в третьем триместре (Mirocknick, 2006; Manawi, 2007). При применении ATV/r описаны случаи легкой гипербилирубинемии у новорожденных (Morris, 2005b; Ferreira, 2008) при низком уровне проникновения препарата через плаценту (Ripamonti, 2007). Данные исследований показывают также безопасность и эффективность применения FPV/r у беременных (Martorelli, 2007).

Теория о повышении риска пороков развития плода на фоне приема ИП оказалась несостоятельной в первую очередь потому, что крупный размер молекул ИП не позволяет им легко преодолевать плацентарный барьер. Увеличение частоты преждевременных родов при применении схем АРТ с ИП (ECS, 2006; Cotter, 2006; Grosch-Wцrner, 2008) также не было подтверждено результатами других исследований (Morris, 2005a; Tuomala, 2005; Kourtis, 2007). Еще в одном исследовании было высказано предположение о повышении риска эклампсии (Suy, 2006).

Возможно, на фоне приема схемы АРТ с ИП наблюдается снижение уровней альфа-фетопро- теина (Brossard, 2006), хотя сывороточные уровни свободного эстриола и человеческого хориогонадотропина (ХГЧ) не меняются (Einstein, 2004; Le Meaux, 2008).

Сейчас изучается эффективность монопрофилактики усиленным ритонавиром ИП в дородовом периоде, например, IDV/r (Ghosn, 2008) или LPV/r (ANRS135 Primeva).

Ингибиторы слияния, блокаторы рецепторов CCR5 и ингибиторы интегразы

Энфувиртид применялся с некоторым успехом у женщин с полирезистентными штаммами вирусов, также в комбинации с типранавиром (Wensing, 2006). Описаны случаи неэффективности профилактики с рождением ВИЧ-инфицированных детей. Энфувиртид не преодолевает плацентарный барьер (Brennan-Benson, 2006). Как и энфувиртид, маравирок отнесен к категории В по классификации FDA (см. ниже), на сегодняшний день нет опыта применения этого препарата у беременных. Опыта применения ралтегравира у беременных тоже пока нет (этот препарат относися к категории C по классификации FDA).

Установленные FDA категории риска применения лекарственных препаратов во время беременности

Согласно классификации FDA по степени токсичности для беременных препараты делят на категории A–D. Все антиретровирусные препараты относятся к категориям B–D, поскольку ни один из них не отвечает требованиям категории A («безвредность, доказанная в клинических испытаниях»).

§Категория B по классификации FDA означает, что «в экспериментах у животных препарат был безопасен для плода, однако адекватных контролируемых клинических испытаний с участием беременных не проводилось». К этой категории относятся диданозин, эмтрицитабин, тенофовир, атазанавир, саквинавир, ритонавир, нелфинавир, энфувиртид и маравирок.

441

4 15. Беременность при ВИЧ-инфекции

4 ВИЧ-инфекция у женщин и детей

§Категория C по классификации FDA означает, что «в экспериментах на животных обнаружена токсичность препарата, однако адекватных контролируемых клинических испытаний с участием беременных не проводилось; препарат можно применять при условии тщательной оценки соотношения пользы и риска». В эту категорию входят все антиретровирусные препараты, кроме перечисленных в категории B и эфавиренза.

§Категория D по классификации FDA означает, что «в контролируемых клинических исследованиях с участием беременных или при наблюдении за беременными выявлен риск для плода; однако в ряде случаев ожидаемая польза от применения препарата может перевешивать риск». Например, лечение может быть оправдано при угрожающем жизни состоянии или заболевании, при котором более безопасные препараты использовать нельзя или они неэффективны. Эфавиренз относится к категории D, поскольку при применении в первом триместре беременности у человека вызывает дефекты нервной трубки.

Профилактика перинатальной передачи ВИЧ

Примерно в 75% случаев передача ВИЧ ребенку происходит в последние недели перед родами или в родах. Около 10% случаев происходят в первые два триместра беременности и 10–15% — во время грудного вскармливания.

Вероятность передачи ВИЧ новорожденному зависит от вирусной нагрузки (Warszawski, 2008). Это, по-видимому, также относится и к женщинам, получающим АРТ (см. таблицу 15.3). Если современными методами диагностики вирусная нагрузка не определяется, вероятность передачи ВИЧ крайне низка. Риск передачи ВИЧ ребенку выше при преждевременных родах и преждевременном излитии околоплодных вод.

Таблица 15.3. Факторы риска перинатальной передачи ВИЧ

Высокая вирусная нагрузка у матери Низкое количество лимфоцитов CD4 СПИД у матери

Роды через естественные родовые пути при вирусной нагрузке >1000 копий/мл без АРТ Преждевременное излитие околоплодных вод (>4 часов до рождения ребенка) Недоношенность (<37 недель беременности)

Кормление грудью

По этим причинам снижение вирусной нагрузки и улучшение иммунного статуса у беременной являются важнейшими профилактическими мерами. Если беременная получает антиретровирусные препараты, то она по возможности должна продолжать их прием в родах через установленные промежутки времени, чтобы максимально снизить риск передачи ВИЧ ребенку и риск формирования резистентности вируса.

Беременную следует предупредить о необходимости соблюдения общих мер предосторожности

— недопустимости употребления инъекционных наркотиков и незащищенных сексуальных контактов, поскольку при этом повышается риск передачи ВИЧ ребенку.

Помимо антиретровирусной терапии для матери (по показаниям или по выбору), для профилактики передачи ВИЧ ребенку проводят следующие мероприятия.

§Антиретровирусная профилактика во время родовой деятельности.

§Плановое кесарево сечение до начала родовой деятельности, поскольку роды через естественные родовые пути при вирусной нагрузке более 1000 копий/мл повышают риск передачи ВИЧ.

§Проведение постнатальной антиретровирусной профилактики ребенку (постконтактная профилактика).

§Отказ от грудного вскармливания.

442

Антиретровирусная профилактика передачи ВИЧ от матери ребенку

Применение комбинированных схем АРТ для профилактики ПМР

При вирусной нагрузке >10 000 копий/мл беременной следует назначить комбинированную схему АРТ, начиная с 28+0 недели беременности до окончания родов (см. таблицу 15.4). В случае беременности высокого риска (например, многоплодной) профилактический прием АРТ начинают с 29+0 недели. Профилактика ПМР только зидовудином или комбинацией AZT+3TC обладает существенным недостатком — риском формирования резистентности вируса (Mandelbrot, 2001). Поэтому все чаще для профилактики ПМР применяются комбинированные схемы АРТ с усиленным ритонавиром ИП. Из-за повышенной токсичности при количестве лимфоцитов CD4 >250 мкл-1 комбинации с невирапином назначаются только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Таблица 15.4. Профилактика ПМР с помощью комбинированных схем АРТ, включающих зидовудин, при вирусной нагрузке >10 000 копий/мл без дополнительных факторов риска

После определения резистентности ВИЧ, начиная с 32+0 недели беременности:

Зидовудин 250–300 мг 2 раза в сутки (редко в качестве монопрофилактики при вирусной нагрузке <3000 копий/мл (в руководстве CDC — <1000 копий/мл))

+второй НИОТ

+усиленный ритонавиром ИП.

Во время родов (плановое кесарево сечение с 37+0 до 37+6 недели беременности или роды через естественные родовые пути при вирусной нагрузке <50 копий/мл):

в/в введение зидовудина в качестве стандартной профилактики*:

2 мг/кг в/в в течение 1 часа в качестве «насыщающей дозы» примерно за 3 часа до операции (родоразрешения), затем 1 мг/кг в/в во время операции (родов) до извлечения ребенка.

Монопрофилактика зидовудином для новорожденных (начинать в течение первых 6 часов жизни): 2 (4) мг/кг внутрь каждые 6(12) часов в течение 2–4** недель или 1,5 мг/кг внутривенно каждые 6 часов в течение 10 дней.

* Польза от внутривенного введения зидовудина при комбинированной терапии и вирусной нагрузке <50 копий/мл сомнительна (EACS, 2008).

** 4–6 недель при вирусной нагрузке у матери 3000–10 000 копий/мл.

Профилактика ПМР у женщин, получавших АРТ до беременности

Примерно половина ВИЧ-инфицированных беременных получали АРТ до беременности. Этим женщинам необходимо включить в схему терапии зидовудин, начиная с 32+0 недели беременности. При анемии или наличии резистентности вируса к зидовудину применяется другой НИОТ, например, ламивудин/эмтрицитабин, диданозин, абакавир (после типирования на HLA B*5701) или тенофовир. Если беременная получает эффективную АРТ с применением комбинированных препаратов с фиксированными дозами, представляется целесообразным оставить текущую схему АРТ и не стремиться заменить какой-либо НИОТ из схемы на зидовудин.

Профилактика ПМР при беременности высокого риска

При наличии факторов риска, перечисленных в таблице 15.5, необходимы более интенсивные меры профилактики. В этом случае работает все то же правило — риск передачи ВИЧ ребенку уменьшается на фоне эффективной АРТ. Например, при преждевременных родах передача ВИЧ происходит только в случаях, когда мать не получала никакой химиопрофилактики или получала только монопрофилактику зидовудином (Aagaard-Tillery, 2006).

Профилактика в родах у женщин, не получавших дородовой профилактики

Если ВИЧ-инфекция диагностирована только к моменту родов, то при высоком риске вертикальной передачи (высокая вирусная нагрузка, осложнения в родах) мать и ребенок должны получить двухили трехкомпонентную профилактику (зидовудин + ламивудин ± невирапин). Из-за быстрого развития резистентности невирапин следует назначать только в комбинации с другими препаратами.

443

4 15. Беременность при ВИЧ-инфекции

4 ВИЧ-инфекция у женщин и детей

Монопрофилактика (однокомпонентная профилактика)

В настоящее время монопрофилактика зидовудином применяется крайне редко. Ее изредка назначают начиная с 32-й недели беременности женщинам с достаточно высокими показателями лимфоцитов CD4 (не требующими назначения АРТ) и низкой вирусной нагрузкой (значительно ниже 10 000 копий/мл, а по требованиям CDC — ниже 1000 копий/мл), у которых беременность не относится к категории высокого риска и протекает без осложнений. В соответствии

срекомендациями CDC и EACS (2008), со второго триместра рекомендуется начинать комбинированную АРТ тремя препаратами, самое позднее на 28-й неделе беременности (чем раньше, тем лучше), поскольку такая профилактика более эффективна, чем монопрофилактика зидовудином. Монопрофилактика зидовудином не рекомендуется, однако остается среди возможностей выбора при вирусной нагрузке ниже 3000 копий/мл (CDC: <1000 копий/мл) в сочетании

сплановым кесаревым сечением для снижения риска тератогенного эффекта антиретровирусных препаратов. Учитывая короткий период приема препарата (менее двух месяцев), риск развития резистентности к зидовудину остается низким (Read, 2008).

Тактика ведения родов

Плановое кесарево сечение при неосложненной беременности

Кесарево сечение должно выполняться быстро опытными акушерами до начала родовой деятельности на сроке беременности от 37+0 до 37+6 недель методом Мисгав-Ладах для уменьшения кровотечения. Наилучший вариант — тупое отделение плодных оболочек и извлечение ребенка в целом плодном пузыре (Schдfer, 2001). У женщин, длительно принимающих АРТ, у которых вирусная нагрузка ниже порога определения, плановое кесарево сечение не снижает риск передачи ВИЧ по сравнению с родами через естественные родовые пути. Поэтому в Германии все чаще отказываются от кесарева сечения в пользу естественных родов на более позднем сроке беременности.

Беременность высокого риска

При многоплодной беременности кесарево сечение нужно выполнять тем же методом, как и при одноплодной беременности. В этом случае навыки и опыт хирурга особенно важны. Кесарево сечение в случае недоношенности позволяет предотвратить гипоксию у новорожденного; особенности антиретровирусной профилактики описаны выше.

При преждевременном излитии околоплодных вод кесарево сечение с профилактической целью оправдано только в первые 4 часа после излития вод (при условии, что акушерская ситуация позволяет выполнить кесарево сечение). Если после излития околоплодных вод прошло более 4 часов, кесарево сечение не дает преимуществ по сравнению с родоразрешением через естественные родовые пути. Тем не менее, родоразрешение должно произойти как можно быстрее, поскольку риск передачи ВИЧ увеличивается примерно на 2% в час. Важно применять расширенную схему профилактики передачи ВИЧ (см. таблицы 15.5 и 15.6).

Неизвестный ВИЧ-статус в случае риска заражения ВИЧ

Если на момент родов ВИЧ-статус не известен, но известно, что пациентка могла заразиться ВИЧ, ей необходимо предложить пройти исследование на ВИЧ (Bulterys, 2004). Хотя специфичность экспресс-тестов высокая, их результаты считаются недостаточными для установления точного диагноза. Поэтому желательно использовать два экспресс-теста разных фирм-изгото- вителей. Если один из тестов даст отрицательный результат, вероятно, инфекции нет.

444

Таблица 15.5. Расширенная химиопрофилактика в случае повышенного риска передачи ВИЧ от матери ребенку

* Новорожденным с гестационным возрастом >36+0 недель можно назначать зидовудин 4 мг/кг 2 раза в сутки для лучшего соблюдения режима терапии.

**См. раздел про ННИОТ.

***Недоношенным можно назначать также трехкомпонентную профилактику (см. ниже), но использовать ламивудин следует с осторожностью.

Таблица 15.6. Химиопрофилактика в случаях крайне высокого риска передачи ВИЧ от матери ребенку

* См. раздел о ННИОТ.

** У недоношенных детей ламивудин следует применять крайне осторожно.

445

4 15. Беременность при ВИЧ-инфекции

4 ВИЧ-инфекция у женщин и детей

Профилактическое применение антиретровирусных препаратов у новорожденных

Стандартная постнатальная профилактика перинатальной передачи ВИЧ

По возможности постнатальную профилактику следует начинать в первые 6 часов после рождения. Зидовудин вводят перорально или — при наличии нарушений со стороны ЖКТ — внутривенно. В Германии длительность курса пероральной стандартной профилактики сократили с шести до двух (четырех) недель (Vocks-Hauck, 2001).

Профилактика при повышенном риске перинатальной передачи ВИЧ (многоплодные роды, преждевременные роды)

При многоплодных родах новорожденным рекомендуется проводить профилактику зидовудином в течение 4 недель при отсутствии дополнительных факторов риска. Недоношенные новорожденные помимо зидовудина должны получить невирапин: одну дозу, если мать получила невирапин во время родов, или две дозы, если мать невирапин не получала. Если от приема невирапина матерью до рождения ребенка прошло менее часа, ребенок должен получить первую дозу невирапина в первые 48 часов после рождения (Stringer, 2003). Если мать принимала невирапин в составе комбинированной схемы АРТ, дозу для новорожденного нужно удвоить до 4 мг/кг в связи с возможной индукцией ферментов. Кроме того, новорожденные должны получить расширенную профилактику зидовудином по схеме для недоношенных (см. выше) длительностью от четырех (Ferguson, 2008) до шести (CDC, 2008a) недель.

Профилактика при крайне высоком риске перинатальной передачи ВИЧ

У новорожденных с дополнительными факторами риска рекомендуется комбинированная профилактика зидовудином в сочетании с ламивудином. Факторами очень высокого риска являются преждевременное излитие околоплодных вод, амнионит, высокая вирусная нагрузка у матери перед родами, отсутствие профилактики перинатальной передачи ВИЧ, режущая травма ребенка во время кесарева сечения, а также аспирация геморрагической амниотической жидкости из ЖКТ или дыхательных путей ребенка. При наличии дополнительных факторов риска рекомендуется назначать новорожденным комбинированную профилактику зидовудином и ламивудином, а также две дозы невирапина. Однако данных по фармакокинетике антиретровирусных препаратов у новорожденных крайне мало.

Профилактика в случаях, когда мать не получала ППМР во время беременности и в родах

Комбинированную профилактику зидовудином в сочетании с ламивудином нужно начинать в первые 6–12 часов после рождения ребенка. Кроме того, рекомендуется перинатальная профилактика невирапином.

Если ВИЧ-инфекция у матери диагностирована только после родов, комбинированная профилактика, начатая в первые 48 часов после рождения, намного эффективнее, чем монопрофилактика, начатая только после третьих суток (частота вертикальной передачи 9,2% по сравнению с 18,4%; Wade, 1998). Однако даже позднее начало профилактики зидовудином лучше, чем полное отсутствие профилактики (риск перинатального инфицирования 18,4% по сравнению с 26,6%) (см. таблицу 15.6). Даже совсем позднее начало постнатальной профилактики (> 3 дней) принесет пользу.

Дальнейшие исследования профилактики ВИЧ-инфекции у новорожденных

Обзор исследований фармакокинетики у новорожденных приведен в таблице 15.7 (Ronkavilit, 2001 и 2002; Mirochnik, 2005; Blum, 2006; Chadwick, 2008; Hirt, 2008).

Для постоянного совершенствования антиретровирусного лечения ВИЧ-инфекции у беременных и антиретровирусной профилактики перинатальной передачи ВИЧ необходимо тщательно регистрировать все клинические данные. В США действует Регистр случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности, который помогает отслеживать все возможные тератогенные эффекты антиретровирусных средств на основе сообщений о пороках развития

446

Таблица 15.7. Исследования антиретровирусной профилактики у новорожденных

(P)ACTG – (Pediatric) AIDS Clinical Trials Group – Объединение медицинских учреждений, проводящих клинические исследования в области СПИДа (у детей).

HIV-NAT – HIV-Netherlands Australia Thailand Research Collaboration – Сотрудничество по проведению исследований в области ВИЧ-инфекции в Нидерландах, Австралии и Таиланде.

Примечание: за исключением зидовудина для применения у доношенных новорожденных, остальные препараты в указанных дозах применялись только в рамках исследований. По возможности, препараты, которые не одобрены для применения у новорожденных, следует использовать только в рамках клинических исследований.

447

4 15. Беременность при ВИЧ-инфекции

4 ВИЧ-инфекция у женщин и детей

и других отклонениях у новорожденных, чьи матери принимали антиретровирусные препараты во время беременности:

Antiretroviral Pregnancy Registry,

Research Park, 1011 Ashes Drive, Wilmington NC 28405

Тел.: 1-800-258-4263 Факс: 1-800-800-1052.

Для Великобритании, Германии, Франции Тел.: 0800-5913-1359

Факс: 00800-5812-1658

Дополнительная контактная информация: www.apregistry.com/contact.htm

Основные источники: британские (British HIV Association, 2008), американские (CDC, 2008a) и европейские (EACS, 2008) клинические стандарты. Кроме того, подробные и постоянно обновляющиеся рекомендации можно найти на сайтах www.AIDSinfo.nih.gov и www.eacs.eu/guide/index.htm.

Литература

Aagaard-Tillery KM, Lin MG, Lupo V, Buchbinder A, Ramsey PS. Preterm premarure rupture of membranes in hiv-infected women: a novel case series. Infect Dis Obstet Gynecol 2006; 14: 532-4.

Alimenti A, Forbes JC, Oberlander TF, et al. A prospective controlled study of neurodevelopment in HIV-uninfected children exposed to combination antiretroviral drugs in pregnancy. Pediatrics 2006; 118: e1139-45.

Barret B, Tardieu M, Rustin P, et al. Perstistent mitochondrial dysfunction in HIV-1-exposed but uninfected infants: clinical screening in large prospective cohort. AIDS 2003; 17: 1769-85.

Beitune PE, Duarte G, Foss MC, et al. Effect of antiretroviral agents on carbohydrate metabolism in HIV-1 infected pregnant women. Diabetes Metab Res Rev 2005.

Beckerman K, Watts H, Covington D, et al. Assessing the risk of central nervous system birth defects associated with ART exposure during pregnancy, 13th CROI 2006; Denver. Abstract 713.

Birkhead G, Kowalski E, Hackel S, Pulver W, Glaros R, Warren B. The contribution of infection acquired during pregnancy to residual mot- her-to-child transmission rates in New York State. Abstract WePe0271. XVI IAC 2006; Toronto, Canada.

Blum MR, Ndiveni D, Chittick G, et al. Steady-state pharmacokinetic evaluation of Emtricitabine in neonates exposed to HIV in utero. 13th CROI 2006. Denver, Colorado. Abstract 568

Boer K, Nellen JF, Patel D, et al. The AmRo study: pregnancy outcome in HIV-1-infected women under effective highly active antiretroviral therapy and a policy of vaginal delivery. BJOG 2007;114:148-55.

Bonara S, Gonzalez de Requena D, Chiesa E et al. Transplacental passage of tenofovir and other antiretrovirals at delivery. 14th CROI 2007, Los Angeles. Abstract 738a.

Brennan-Benson P, Pakianathan M, Rice P, et al. Enfurvitide prevents vertical transmisssion of multidrug-resistant HIV-1 in pregnancy but does notcross the placenta. AIDS 2006; 20: 297-9.

Brossard P, Boulvain M, Coll O.et al. Is screening for fetal anomalies reliable in HIV-infected pregnant women? A multicentre Study. AIDS 2008: 22: 213-7.

Bulterys M, Jamieson DJ, O‘Sullivan MJ, et al. Rapid HIV-1 testing during labor: a multicenter Study. JAMA 2004; 292: 269-71.

Capparelli E, Mirochnick M, Dankner WM, et al. Zidovudine pharmakokinetics in premature infants exposed to HIV. J Pediatr 2003; 142: 47-52.

Centers for Disease Control (CDC). Recommendations for use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1-infected women for maternal health and interventions to reduce perinatal HIV-1 transmission in the United States. July 8, 2008 a. http://www.AIDSinfo.nih.gov

Centers for Disease Control (CDC). Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. November 3, 2008 b. http://www.AIDSinfo.nih.gov

Chadwick EG, Caparelli EV, Yogev R, et al. Pkarmacokinetics, Safety and efficacy of LPV/ritonavir in infants less than 6 months of age: 24 weeks results. AIDS 2008; 22: 249-55.

Chi BH, Sinkala M, Mbewe F, et al. Single-dose tenofovir and emtricitabine for reduction of viral resistance to non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor drugs in women given intrapartum nevirapine for perinatal HIV prevention: an open-label randomised trial. Lancet 2007; 370:1698-705.

Connor EM, Sperling RS, Gelber R, et al. Reduction of maternal-infant transmission of HIV type 1 with zidovudine treatment. N Engl J Med 1994; 331:1173-80.

Cotter AM, Garcia AG, Duthely ML, Luke B, O´Sullivan MJ. Is antiretroviral therapy during pregnancy associated with an increased risk of preterm delivery, low birth weight, or stillbirth? JID 2006, 193:1195-201.

de Ruiter A, Mercey D, Anderson J et al. British HIV Association and Children´s HIV Association guidelines for the management of HIV infection in pregnant women 2008. HIV Med: 9: 452-502.

Delaugerre C, Cornet D, Chaix ML, et al. Mechanisms of acquisition of ART drug-resistent virus in HIV-1-infected newborns in the French Perinatal Cohort (EPF-ANRS). Abstract 644, 13th CROI 2006, Denver.

Deutsche AIDS-Gesellschaft (DAIG), Österreichische AIDS-Gesellschaft (ÖAG), Robert Koch Institut et al. Deutsch-Österreichische Empfehlungen zur HIV-Therapie in der Schwangerschaft. Stand September 2008.

Einstein FH, Wright RL, Trentacoste R et al. The impact of protease inhibitors on maternal serum screening analyte levels in pregnant women who are HIVpositive. Am J Obstet Gyneol 2004, 191:1004-1008.

El Beitune P, Duarte G, Fos MC, et al. Effect of antiretroviral agents on carbohydrate metabolism in HIV-1 infected pregnant women. Dia-

448

betes Metab Res Rev 2006; 22: 59-63.

European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV infected Adults in Europe. Version 3-June 2008. http://www.eacs.eu/guide/index.htm

European Collaborative Study. Levels and patterns of neutrophil cell counts over the first 8 years of life in children of HIV-infected mothers. AIDS 2004; 18: 2009-2017.

European Collaborative Study. Motherto- child transmission of HIV infection in the era of HAART. Clin Infect Dis 2005; 40: 458-65.

Feiterna-Sperling C, Weizsaecker K, Bührer C, et al. Hematologic effects of maternal antiretroviral therapy and transmission prophylaxis in HIV-1-exposed uninfected newborn infants. J AIDS 2007;45:43-51.

Ferguson W, Goode M, Walsh A, et al. Four weeks neonatal antiretroviral therapy is sufficient to optimally prevent mother to children transmission of HIV. Abstract H-459, 48th ICAAC 2008. Washington DC.

Ferreira C, Floch-Tudal C, Meier F, et al. Atazanavir in pregnancy: Influence on neonatal hyperbilirubinemia. Abstract # 625, 15th CROI, 2008: Boston.

Floridia M, Tamburrini E, Ravizza M, et al. Lipide profil durino pregnancy in HIV-infected women. HIV Clin Trials 2006; 7: 184-93.

Flys T, Nissley DV, Claasen CW et al. Sensitive drug-resistance assays reveal long-term persistence of HIV-1 variants with K103N nevirapine (NVP) resistance mutation in some women and infants after the administration of single-dose nevirapine. J Infect Dis 2005; 192: 24-9.

Ghosn J, De Montgolfier I, Cornélie C, et al. Antiretroviral therapy with a twice-daily regimen containing 400 milligrams of indinavir and 100 milligrams of rritonavir in human immunodeficiency virus type 1-infected women during pregnancy. Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52: 1542-4.

Grosch-Woerner I, Puch K, Maier RF, et al. Increased rate of prematurity associated with antenatal antiretroviral therapy in a German/Austrian cohort of HIV-1-infected women. HIV Med 2008; 9:6-13.

Hirt D, Urien S, Ekouévi D.et al. Populatiom pharmacokinetics of tenofovir in HIV-1-infected pregnant women and their neonates. Clin Pharmacol Ther. 2008 a Nov 5 (Epub ahead of print).

Hirt D, Urien S, Rey E, et al. Population pharmacocinatics of emtricitabine in HIV-1-infected pregnant women and their neonates (ANRS 12109). Antimicrob Agents Chemother. 2008 b Dec 22. (Epub ahead of print).

Hitti J, Anderson J, McComsey G, et al. Effect of protease inhibitor-based ART on glucose tolerance in pregnancy: ACTG A 5084. Am J Obstet Gynecol 2007, 331. e1-7.

Joao EC, Calvet GA, Menezes JA, et al. Nevirapine toxicity in a cohort of HIV-1-infected pregnant women. Am J Obstet Gynecol 2006; 194: 199-202.

Jasseron C, Mandelbrot L, Tubiana R. et al. Prevention of mother-to-child HIV transmission: similiar access for sub-Sahara African immigrants and for French women? AIDS 2008; 22: 1503-11

Kourtis AP, Schmid CH, Jamieson DJ, Lau J. Use of antiretroviral therapy in pregnant HIV-infected women and the risk of premature delivery: a meta-analysis. AIDS 2007; 21:607-15.

Kosel BW, Beckerman KP, Hayashi S, et al. Pharmakokinetics of nelfinavir and indinavir in HIV-1-infected pregnant women. AIDS 2003; 17: 1195-9.

Le Meaux JP, Tsatsaris V, Schmitz T, et al. Maternal biochemical serum screening for Down syndrome in pregnancy with human immunodeficiency virus infection. Obstet. Gynecol. 2008; 112: 223-30.

Liuzzi G, Mosti S, Lorenzini P, et al. HIV-resistance testing durino pregnancy: prevalence and determinants of viral suppression at delivery. Abstract CDB0400, XVI IAC 2006; Toronto.

Lopez-Cortes LF, Ruiz-Valderas R, Rivero A, et al. Efficacy of low-dose boosted saquinavir once daily plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors in pregnant HIV-1-infected women with a therapeutic drug monitoring strategy. Ther Drug Monit 2007; 29:171-6.

Magder LS, Mofenson L, Paul ME, et al. Risk factors for in utero and intrapartum transmission of HIV. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 38: 87-95.

Mandelbrot L, Landreau-Mascaro A, Rekacewicz C, et al. Lamivudine-zidovudine combination for prevention of maternal-infant tansmission of HIV-1. JAMA 2001; 285: 2083-93.

Manawi K, McDonald A, Al-Sharqui A. Plasma lopinavir trough levels in a group of pregnant women on lopinavir, ritonavir, zidovudine, and lamivudine. AIDS 2007;21:643.

Martorelli C, Bermudez A, Theroux E et al. Safety and efficacy of fosamprenavir in pregnancy in a clinical pracrice (COL 108577). Abstract

# CDC003, 4th IAS 2007. Sydney.

Mirochnick M, Caparelli. Pharmakokinetics of antiretrovirals in pregnant women. Clin Pharmacokinet 2004; 43:1071-87.

Mirochnik M, Stek A, Acevedo M et al. Safety and pharmacokinetics of nelfinavir coadministered with zidovudine and lamivudine in infants during the first 6 weeks of life. J Acquir Immune Defic Syndr 2005: 39.

Mirochnick M, Stek A, Caparelli E, et al. Adequate lopinavir exposure achieved with a higher dose during the third trimester of pregnancy. Abstract 710, 13th CROI 2006; Denver.

Mok J, Pembrey I, Tovo PA, Newell M; for the European Paediatric Hepatits C Virus Network. When does mother to child transmission of hepatitis C virus occur? Obstet Gynecol Surv 2005; 60: 572-574.

Morris AB, Dobles AR, Cu-Uvin S et al. Protease inhibitor use in 233 pregnancies. J Acquir Immune Defic Syndr 2005a ; 40: 30-3. Morris A, Juethner S, Theroux E. Atazanavir use in pregnancy. Abstract TuPe5.52P01, 3rd IAS 2005, Rio de Janeiro, Brazil.

Palumbo P, Holland B, Dobbs T, et al. Antiretroviral resistance mutations among pregnant human immunodeficiency virus type 1-infected women and their newborns in the United States: vertical transmission and clades. J Infect Dis 2001: 184: 1120-6.

Poblano A, Figueroa I, Figueroa-Damian, Schnaas I. Effects of prenatal exposure to Zidovudine and Lamivudine on brainstem auditory evoked potentials in infants from HIV-infected women. Proc West Pharmacol Soc 2004; 47: 46-9.

Read P, Costelloe S, Mullen J et al. New mutations associated with resistance not detected following zidovudine monotherapy in pregnancy when used in accordance with British HIV Association Guidelines. HIV Med 2008; 9: 448-51.

Ripamonti D, Cattaneo D, Maggiolo F, et al. Atazanavir plus low-dose ritonavir in pregnancy: pharmacokinetics and placental transfer. AIDS 2007; 21:2409-15.

Rodrigues A, Faucher P, Batalian A, et al. Mode of delivery of HIV-infected women: a retrospective study of 358 pregnancies followed in the same hospital between 200 and 2004. Gynecol Obstet Fertil. 2006: 304-11.

Rongkavilit C, Thaithumyanon P, Chuenyam T, et al. Pharmacokinetics of stavudine and didanosine coadministered with nelfinavir in HIVexposed neonates. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 3585-90.

Schäfer A. HIV und Schwangerschaft. L’Age-Stehr J, Helm EB (Hrsg). AIDS und die Vorstadien. Ein Leitfaden für Praxis und Klinik. In Springer Verlag 2001; Bd 1: 1-18.

449

4 15. Беременность при ВИЧ-инфекции