5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Клинические_аспекты_ВИЧ_инфекции_2009–2010_Дж_Бартлетт,_Дж_Галлант

5 Описание лекарственных препаратов

ные анализы показывают повышение уровня лактата в сыворотке крови, повышение активности КФК, АЛТ и (или) ЛДГ, снижение уровня бикарбонатов в сыворотке крови ± увеличение анионной разницы. КТ брюшной полости или биопсия печени могут выявить признаки жировой дистрофии печени. Это осложнение представляет угрозу для жизни. Беременные и женщины, страдающие ожирением, принадлежат к группе повышенного риска. Необходимо прекратить прием НИОТ или заменить препарат на другой НИОТ, с малой вероятностью нарушающий функцию митохондрий — тенофовир или абакавир. Липоатрофия, часто возникающая на фоне терапии ставудином или комбинацией ставудина и диданозина, также развивается при терапии зидовудином. В исследовании ACTG 384 липоатрофия наблюдалась как в группе ddI + d4T, так и в группе AZT + 3TC, но у пациентов, получавших AZT + 3TC, она развивалась медленнее.

§Изменение цвета ногтей: иссиня-черная полоска у основания ногтей появляется через 2–6 недель терапии.

§Канцерогенность: продолжительное введение высоких доз препарата мышам приводило к возникновению опухолей влагалища; канцерогенный эффект при применении у людей неизвестен.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Одновременно с рибавирином назначать с осторожностью. Аддитивный или синергический эффект против ВИЧ при одновременном применении с диданозином, зальцитабином, абакавиром, альфа-интерфероном и фоскарнетом in vitro; антагонизм с ганцикловиром, а также ставудином; зидовудин и ставудин не должны применяться одновременно из-за антагонизма in vitro и in vivo. Клиническая значимость взаимодействия с ганцикловиром (in vitro) не установлена. Метадон повышает уровни зидовудина на 30–40%; зидовудин не влияет на уровни метадона (JAIDS 1998; 18:435). Зидовудин обычно не рекомендуется применять одновременно с ганцикловиром из-за выраженного угнетения кроветворения. Следует осторожно применять другие препараты, подавляющие костный мозг: ТМП-СМК, дапсон, пириметамин, флуцитозин, интерферон, адриамицин, винбластин, сульфадиазин, винкристин, амфотерицин В и гидроксимочевину. Пробенецид повышает уровни зидовудина, но при одновременном приеме наблюдается высокая частота кожных реакций на пробенецид.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Рекомендуется назначать беременным в качестве препарата выбора (в комбинации с 3TC и «третьим препаратом») после первого триместра для профилактики перинатальной передачи ВИЧ (клинические стандарты DHHS от 8 июля 2008 года по проведению антиретровирусной терапии у беременных). Результаты недавно проведенных исследований показали, что применение зидовудина в первом триместре беременности может увеличить риск гипоспадии у новорожденного (7/752 и 2/895 соответственно; p = 0,007) (JAIDS 2006; 44:299). В проведенных ранее экспериментах на грызунах препарат оказывал тератогенное действие при применении доз, близких к летальным. Исследования на людях выявили соотношение концентраций препарата в пуповинной крови и крови матери 0,85. Длительное введение высоких доз препарата беременным самкам грызунов приводило к развитию плоскоклеточных карцином влагалища у 3–12% новорожденных самок (Fund Appl Toxicol 1996; 32:148). Распространение результатов этих исследований на людей сомнительно, поскольку дозы, вводимые грызунам, были в 10–12 раз выше, чем применяемые у людей, кроме того, зидовудин в организме человека в значительной степени метаболизируется, тогда как зидовудин у мышей выделяется в неизмененном виде с мочой. Французские исследователи выявили признаки митохондриальной токсичности с неврологическими последствиями у 12 младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию зидовудина (Lancet 1999; 354:1084). Анализ данных новорожденных из исследования ACTG 076 и анализ нескольких когорт с данными о 20 000 новорожденных, подвергавшихся воздействию зидовудина, не выявили никаких неврологических, иммунологических, онкологических или кардиологических осложнений (N Engl J Med 2000; 343:759; N Engl J Med 2000; 343:805; AIDS 1998; 12:1805; JAMA 1999; 281:151; JAIDS 1999; 20:464). Экспертная комиссия Национальных институтов здоровья (США) пришла к выводу о том, что риск перинатальной передачи перевешивает гипотетические опасения о канцерогенном эффекте препарата при внутриутробном воздействии. Тем не менее, они советуют предупреждать беременных о подобном риске. В настоящее время в Регистре случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности со-

6 Лечение инфекционных заболеваний

6.ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

(возбудители заболеваний указаны в алфавитном порядке

по латинским названиям)

Основным источником рекомендаций, приведенных в данной главе, служит составленное Benson C. и соавт. «Руководство по лечению оппортунистических инфекций у взрослых и подростков, инфицированных вирусом иммунодефицита человека: рекомендации CDC, Национальных институтов здоровья и Ассоциации ВИЧ-медицины/Американского общества инфекционистов» 2008 г. [Benson C., et al., Treating Opportunistic Infections Among HIV-Infected Adults and Adolescents: Recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association/Infectious Diseases Society of America 2008]; руководство (на англ. языке) размещено на веб-странице http://www.aidsinfo.nih.gov/.

Aspergillus spp. (аспергиллез)

Инвазивный аспергиллез легких и диссеминированный (генерализованный) аспергиллез

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Факторы риска включают нейтропению, длительную кортикостероидную терапию, лечение антибиотиками широкого спектра действия и наличие в анамнезе заболевания легких. Специфические факторы риска для ВИЧ-инфицированных включают количество лимфоцитов CD4 <100 мкл-1, наличие в анамнезе заболевания, включенного в диагностическое определение СПИДа, и отсутствие АРТ (Chest 1998; 114:131; CID 2000; 31:1253; Chest 1998; 114:251). У больных СПИДом выделяют две клинические формы заболевания:

1)Пневмония или трахеобронхит: при пневмонии образуются инфильтраты — диффузные, очаговые или с кавернами; разрежение ткани вокруг инфильтратов в легких (просветление

ввиде «нимба», «ореола», «венчика» или «гало» или в виде «серпа» или «полумесяца»), обнаруживаемое на компьютерных томограммах, подтверждает диагноз (Lancet 2000; 355:423). Клинические симптомы включают лихорадку, кашель, одышку, плеврит, кровохарканье и (или) гипоксемию. При трахеобронхите на бронхоскопии обнаруживается картина язвенного или экссудативного воспаления с образованием пленчатых налетов на стенках трахеи (CID 1993; 17:344). Симптомы включают кашель, лихорадку, одышку, хрипы, обструкцию дыхательных путей (стридор).

2)Внелегочная форма: аспергиллезные менингоэнцефалит, остеомиелит, синусит и поражение кожи и мягких тканей.

ДИАГНОСТИКА. Обычно диагноз ставится при неоднократном выделении возбудителя в посевах биоматериала из клинически предполагаемого очага поражения, либо при обнаружении в мокроте грибов с типичным для аспергилл дихотомическим ветвлением гиф при наличии клинических симптомов, либо на основании результатов гистологического исследования. Наиболее часто выявляется A. fumigatus; кроме того, сообщалось о случаях аспергиллеза у больных СПИДом, вызванных A. flavus, A. niger и A. terreus. Анализы сыворотки крови и бронхоальвеолярных смывов на галактоманнан рекомендуется выполнять в основном реципиентам стволовых клеток; применимость такого анализа у больных СПИДом ограничена (Med Mycol 2008; 14:1).

Согласно диагностическим критериям аспергиллеза Национальной группы по изучению микозов (National Mycosis Study Group), точный диагноз ставится при обнаружении элементов грибов в биоптате и выделении культуры гриба или при выделении культуры гриба из биологической жидкости или ткани, которые в норме должны быть стерильными. Предположительный диагноз ставится при двукратном выделении культуры гриба из мокроты или на основании данных бронхоскопии у пациента с иммунодефицитом (СПИД, глюкокортикостероидная терапия, абсолютное количество нейтрофилов <500 мкл-1) (CID 2001; 33:1824). Разрежение ткани вокруг инфильтратов в легких (просветление в виде «нимба», «ореола», «венчика» или «гало» или в виде «серпа» или «полумесяца»), обнаруживаемое на компьютерных томограммах, является высокоспецифичным симптомом аспергиллеза (Lancet 2000; 355:423).

6 Лечение инфекционных заболеваний

ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ. При отсутствии восстановления иммунной системы прогноз при инвазивном аспергиллезе легких неблагоприятный (CID 1992; 14:141; Clin Microbiol Rev 1999; 12:310). В исследовании с участием 277 пациентов, не инфицированных ВИЧ, вориконазол был эффективен у 52% пациентов, а амфотерицин В — только у 20% пациентов (NEJM 2002; 347:408). При ретроспективном анализе случаев аспергиллеза у 110 пациентов со СПИДом было обнаружено, что медиана продолжительности жизни этих пациентов составила всего 3 месяца (CID 200; 31:1253). Ретроспективный анализ 33 случаев аспергиллеза с поражением ЦНС у больных СПИДом выявил, что все они привели к смерти пациентов; амфотерицин при этой форме заболевания был абсолютно неэффективен (Medicine 2000; 79:269). Пациентам, не отвечающим на лечение амфотерицином, следует назначать вориконазол или позаконазол, и наоборот. Сообщалось о случае тяжелого поражения слизистых дыхательных путей на фоне восстановления иммунной системы у больного с легочным аспергиллезом (Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24:628).

Bartonella henselae и quintana

Бациллярный ангиоматоз, окопная (траншейная) лихорадка и бациллярный пурпурный (пелиозный) гепатит

ФАКТОРЫ РИСКА. Спектр заболеваний включает болезнь кошачьей царапины, окопную (траншейную) лихорадку, рецидивирующую бактериемию, эндокардит, бациллярный ангиоматоз и пурпурный (пелиозный) гепатит. Бациллярный ангиоматоз (БА) и пелиозный гепатит развиваются только у лиц с иммунодефицитом (NEJM 1997; 337:1876). Род Bartonella включает 19 видов, из которых 5 видов вызывают болезни у человека, однако у ВИЧ-инфицированных заболевания вызывают только B. quintana и B. henselae. Заражение B. henselae происходит при контакте с кошками через кошачьих блох, которые служат переносчиками возбудителя. Переносчиками B. quintana служат платяные вши, которые встречаются в основном у бездомных. Меры инфекционного контроля включают профилактику заражения кошек и избегание кошачьих царапин (B. henselae) и профилактику и лечение платяного педикулеза (B. quintana).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. B. henselae и B. quintana вызывают бартонеллез. При бартонеллезе может наблюдаться поражение любого органа. Наиболее часто бациллярный ангиоматоз развивается у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 <50 мкл-1, у которых появляются красные папулезные высыпания на коже, напоминающие элементы саркомы Капоши, (CID 2005; 40:1545; Dermatology 2000; 21:326). Реже наблюдаются подкожные узелки, поражения костей (остеомиелиты), пелиозный гепатит (B. henselae), эндокардит, поражение глаз и бактериемия, проявлением которой служит лихорадка неясной этиологии, как правило, у бездомных ВИЧинфицированных с низким количеством лимфоцитов CD4 (CID 2003; 37:559). У большинства больных бартонеллезом ВИЧ-инфицированных отмечается хроническая инфекция Bartonella продолжительностью в несколько месяцев или лет с проявлениями бациллярного ангиоматоза и интермиттирующей бактериемией.

ДИАГНОЗ устанавливается на основании результатов гистологического исследования, включающего обработку срезов соединениями серебра для выявления Bartonella. Серологическое исследование на бартонеллез проводится в лабораториях CDC, однако у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции антитела могут не вырабатываться, поэтому до 25% результатов являются ложноотрицательными (CID 2003; 37:559; Lancet 1992; 339:1443). Возможно проведение ПЦР для установления вида возбудителя инфекции; возможно, ПЦР следует считать методом выбора для обнаружения возбудителя в образцах ткани (J Clin Microbiol 1999; 37:993; Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 53:75), однако этот метод пока не получил широкого распространения. Вырастить культуру этих микроорганизмов очень сложно; однако иногда это удается. Кровь в пробирках с ЭДТА подвергают центрифугированию для разрушения клеток и затем инкубируют >3 недель (CID 2003; 37:559; NEJM 1992; 327:1625).

ЛЕЧЕНИЕ:

§Поражение кожи, пелиозный гепатит, бактериемия и остеомиелит: эритромицин 500 мг внутрь или в/в х4 раза в сутки не менее 3 месяцев или доксициклин 100 мг внутрь или в/в х2 раза в сутки >3 месяцев. Альтернативные схемы: азитромицин 500 мг внутрь х1 раз в

сутки или кларитромицин 500 мг внутрь х2 раза в сутки. Активность хинолонов, беталактамов и ТМП-СМК против бартонелл варьирует в широких пределах, поэтому эти препараты применять не рекомендуется.

§Поражение ЦНС и тяжелое течение инфекций: доксициклин 100 мг внутрь или в/в х2

раза в сутки ± рифампин 300 мг внутрь или в/в каждые 12 часов (при отсутствии противопоказаний) в течение ≥4 месяцев.

§Дополнительные сведения

úПрофилактика: макролиды для профилактики МАК-инфекции.

úВозможно развития тяжелой реакции Яриша-Герксгеймера в первые 48 часов.

úДлительность терапии: до повышения количества лимфоцитов CD4 до уровня >200 мкл-1.

úНа основании результатов исследования чувствительности к препаратам in vitro не всегда можно точно предсказать ответ на терапию. Очаги поражения могут возникать на фоне приема ТМП-СМК, беталактамов, фторхинолонов. Эти препараты не должны применяться несмотря на установленную активность in vitro.

ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ. Эффект от антибиотикотерапии не всегда явно выражен, однако антибиотики обычно назначают при наличии иммунодефицита, при поражении паренхиматозных органов или бактериемии. Лечение приводит к быстрому снижению количества возбудителя. Клиническое улучшение наступает медленно, часто отмечаются рецидивы. На фоне восстановления иммунной системы наблюдались редкие случаи лимфаденита и спленита (Medicine 2002; 81:213; AIDS 2002; 16:1429).

Candida spp.

Кандидозный стоматит и фарингит (молочница)

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Наиболее часто развивается псевдомембранозный стоматит (фарингит): белые безболезненные налеты на слизистой щек, глотки или на поверхности языка, которые легко счищаются; обычно это происходит при наличии одного из факторов риска: количество лимфоцитов CD4 <250 мкл-1, прием антибиотиков, постоянный прием кортикостероидных препаратов и пр. Диагноз обычно ставится на основании внешнего вида налетов. Кандидозные налеты легко счищаются; это позволяет отличить их от волосатой лейкоплакии ротовой полости, бляшки которой обычно располагаются на боковых поверхностях языка. При необходимости подтверждения диагноза лабораторными методами проводится микроскопическое исследование мазков, обработанных KOH. Посевы выполняются для определения вида возбудителя и исследования на чувствительность к препаратам у пациентов с плохо поддающейся лечению инфекцией (Medicine 2003:82:39), но не для установления диагноза, поскольку этот микроорганизм относится к числу условно-патогенных и для него характерна высокая частота бессимптомного носительства.

НАЧАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

§Схемы выбора:

úФлуконазол 100 мг/сут внутрь в течение 7–14 дней. Препарат выбора ввиду лучшей переносимости и большего удобства применения по сравнению с препаратами местного действия (CID 2004; 35:144).

úКлотримазол в форме сосательных таблеток 10 мг х5 раз в сутки (HIV Clin Trials 2000; 1:47) до исчезновения очагов поражения, обычно 7–14 дней.

úНистатин 500 000 ЕД (4–6 мл), полоскать рот х4–5 раз в сутки, или 1–2 ароматизированные пастилки х4–5 раз в сутки в течение 7–14 дней.

úМиконазол в форме мукоадгезивных таблеток 1 таблетка в сутки (JAIDS 2004; 35:144).

§Схемы для лечения рецидивирующей или плохо поддающейся терапии кандидозной инфекции:

úПри неэффективности лечения препаратами местного действия: флуконазол 100–200 мг внутрь х1 раз в сутки.

úПри неэффективности лечения флуконазолом: 1) позаконазол в виде суспензии для

6 Лечение инфекционных заболеваний

6 Лечение инфекционных заболеваний

приема внутрь 100 мг х2 раза в сутки однократно, затем 100 мг/сут (CID 2007; 44:607); 2) итраконазол в форме раствора для приема внутрь 200 мг ежедневно; 3) вориконазол 200 мг внутрь или в/в х2 раза в сутки; 4) каспофунгин 50 мг/сут в/в; 5) амфотерицин B 0,3 мг/кг/сут; 6) микафунгин 150 мг/сут в/в.

úРецидивирующее течение: флуконазол 100 мг 3 раза в неделю до повышения количества лимфоцитов CD4 до уровня >200 мкл-1 или позаконазол в форме раствора для приема внутрь 100 мг внутрь х2 раза в сутки однократно, затем 100 мг х1 раз в сутки.

§Дополнительные сведения

úФлуконазол для перорального приема считается препаратом выбора, поскольку несколько исследований доказали его превосходство над препаратами местного действия, кроме того, он лучше переносится и удобнее для применения (CID 2004; 38:161;

Cochrane Database 2006; 3:CD003940)

úПозаконазол столь же эффективен, как флуконазол, характеризуется более устойчивым лечебным эффектом (CID 2006; 42:1179) и эффективен в 75% случаях рефрактерности к флуконазолу (CID 2007; 44:607)

úИтраконазол столь же эффективен, как флуконазол, однако хуже переносится.

úКетоконазол, как правило, не рекомендуется для лечения кандидозных инфекций, поскольку флуконазол и позаконазол лучше переносятся, обладают более предсказуемой биодоступностью при приеме внутрь и меньшим спектром лекарственных взаимодействий (J Antimicrobial Chemother 2006; 57:384)

úВосстановление иммунной системы высокоэффективно в отношении профилактики развития кандидозного стоматита и фарингита.

úЧастота резистентности к препаратам группы азолов in vitro выше всего у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции, когда количество лимфоцитов CD4 <50 мкл-1, при условии длительного приема азолов (CID 2000; 30:749). Это объясняется нарастанием резистентности к препаратам единственного штамма C. albicans (Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997; 16:601), а также высокой распространенностью видов не-albicans (Lancet 2002; 359:1135; HIV Clin Trials 2000; 1:47; Clin Rev Microbiol 2000; 26:59). В некоторых исследованиях отмечена высокая (в 48 случаях из 50) эффективность флуконазола, несмотря на наличие резистентности in vitro (JID 1996; 174:821).

úЛекарственные взаимодействия препаратов группы азолов: флуконазол можно назначать в комбинации с ИП, усиленными ритонавиром ИП, а также EFV в стандартных дозах; AUC NVP при одновременном приеме с флуконазолом увеличивается в 2 раза, тем самым повышается риск гепатотоксичности. AUC вориконазола уменьшается на 39% при одновременном приеме с RTV в дозе 200 мг/сут, и AUC ИП может повышаться

— не назначать одновременно или отслеживать токсические эффекты. Уровни вориконазола уменьшаются на 77% при одновременном приеме с EFV и увеличиваются при одновременном приеме с ETR. Не назначать одновременно с EFV.

ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ. Клиническое улучшение обычно наступает в течение 7–14 дней, за исключением пациентов с количеством лимфоцитов CD4 <50 мкл-1, которые ранее принимали различные препараты группы азолов(CID 2000; 30:749; CID 1997; 24:28). При неэффективности флуконазола: 1) назначить эмпирическое лечение (см. выше) или 2) выделить культуру гриба для определения резистентности in vitro; в качестве эмпирического лечения назначать позаконазол или итраконазол в форме раствора для приема внутрь — эти препараты в руководстве NIH/CDC/IDSA 2008 года отнесены к категории предпочтительных препаратов второго ряда. В течение 3 месяцев после окончания лечения очень часто возникают рецидивы заболевания, поэтому необходимо назначать повторные курсы, поддерживающую терапию или добиться восстановления иммунной системы.

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ: Наилучшая профилактика рецидивов кандидозной инфекции — восстановление иммунной системы и отсутствие приема стероидных и антибактериальных препаратов. Для профилактики пневмоцистной пневмонии можно назначить дапсон вместо ТМП-СМК, поскольку антибактериальный эффект ТМП-СМК провоцирует рост Candida. Для профилактики тяжелых или частых рецидивов рекомендуется постоянная поддерживающая пероральная терапия флуконазолом или, возможно, итраконазолом (NEJM 1995;

332:700; Ann Intern Med 1997; 126:689; CID 1998; 27:1369). При непрерывном приеме противогрибковых препаратов частота возникновения резистентности не выше, чем при эпизодическом лечении (CID 2005; 41:1473).

Схемы выбора

úФлуконазол 100 мг внутрь ежедневно или 200 мг 3 раза в неделю.

úИтраконазол в растворе для приема внутрь 100–200 мг/сут натощак.

Дополнительные сведения

úВосстановление иммунной системы крайне эффективно для профилактики возникновения кандидозной инфекции (AIDS 2000; 14:979).

úФормирование резистентности. К недостаткам постоянного или частого эпизодического приема флуконазола относятся риск формирования резистентности к азолам, взаимодействие с другими лекарственными препаратами, высокая стоимость лечения. К факторам риска инфекции резистентными к азолам штаммами Candida относятся длительная терапия азолами (хотя это не удалось доказать в ходе исследования ACTG 323), прием ТМП-СМК для профилактики пневмоцистной пневмонии, а также низкий уровень лимфоцитов CD4 (JID 1996; 173:219). Некоторые специалисты призывают назначать непрерывную терапию флуконазолом только в случаях крайней необходимости по причине риска формирования резистентности, однако полученные данные по терапии флуконазолом противоречивы, и результаты самого крупного контролируемого исследования не подтвердили справедливость этой точки зрения (результаты исследования ACTG 323 см. ниже).

Кандидозный эзофагит

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Симптомы эзофагита: разлитые боли за грудиной, дисфагия, боли при глотании (одинофагия); лихорадка не характерна. Обычно сочетается с кандидозным стоматитом (фарингитом). Количество лимфоцитов CD4, как правило, меньше 100 мкл-1. При наличии типичных симптомов обычно назначают эмпирическое лечение; быстрый ответ на стандартную терапию служит подтверждением правильности поставленного диагноза. При эндоскопии (если есть возможность ее проведения) обнаруживаются белые бляшки на слизистой пищевода; при гистологическом исследовании и в посевах обнаруживаются грибы

Candida.

НАЧАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

§Схема выбора: флуконазол, 100–400 мг/сут внутрь или в/в в течение 14–21 дня

§Альтернативные схемы

Эзофагит, рефрактерный к флуконазолу

úПозаконазол 400 мг внутрь х2 раза в сутки

úИтраконазол в форме раствора для приема внутрь 200 мг/сут

úВориконазол 200 мг внутрь или в/в х2 раза в сутки

úКаспофунгин 50 мг в/в х1 раз в сутки

úМикафунгин 150 мг в/в х1 раз в сутки

úАнидулафунгин 100 мг в/в однократно, затем 50 мг/сут в/в

úАмфотерицин В 0,6 мг/кг/сут в/в

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ: только при рецидивирующем течении заболевания

§Схема выбора: флуконазол, 100–200 мг/сут внутрь

§Дополнительные сведения:

úРешение о проведении поддерживающей терапии пациентам с рецидивирующим эзофагитом следует принимать индивидуально. Поддерживающая терапия, возможно, повышает вероятность формирования резистентности возбудителя к препаратам (JID 1996; 173:219), однако в ходе крупного сравнительного исследования ACTG 323 не было выявлено разницы в показателях частот устойчивой к лечению кандидозной инфекции при сравнении групп, получавших флуконазол постоянно или эпизодически (CID 2006;

6 Лечение инфекционных заболеваний

6 Лечение инфекционных заболеваний

41:1473). Наилучший эффект дает восстановление иммунной системы (JID 1998; 27:1291; AIDS 2000; 14:23).

úВ отсутствие восстановления иммунной системы наблюдается высокая частота рецидивов (JID 1998; 27:1291; AIDS 2000; 14:23).

úФлуконазол предпочтительнее кетоконазола и итраконазола по причине более предсказуемой биодоступности при приеме внутрь. Он предпочтительнее вориконазола и эхинокандинов вследствие большего опыта применения у ВИЧ-инфицированных.

úКаспофунгин превзошел по эффективности амфотерицин (0,5 мг/кг/сут) в одном сравнительном исследовании (Antimicrob Ag Chemother 2002; 46:451), а в другом сравнительном исследовании был сопоставим по эффективности с флуконазолом (CID 2001; 33:1529).

úВориконазол в дозе 200 мг х2 раза в сутки по эффективности сопоставим с флуконазолом для применения в качестве начальной терапии (CID 2001; 33:1447), однако он вступает в лекарственные взаимодействия с EFV и ИП.

úПозаконазол (200 мг однократно, затем 100 мг/сут) был также сопоставим с флуконазолом по эффективности лечения молочницы и кандидозного эзофагита у ВИЧ-инфи- цированных (CID 2006; 42:1179). Ни в одном исследовании не было выявлено превосходство какого-либо нового противогрибкового препарата над флуконазолом ни по показателям улучшения клинического состояния, ни по показателям противогрибкового действия; однако новые препараты необходимы для лечения кандидозной инфекции, резистентной к флуконазолу.

ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ. У большинства (85–90%) пациентов улучшение наступает через 7–14 дней (CID 2004; 39:842). При отсутствии ответа на терапию: 1) выполнить эзофагоскопию для уточнения диагноза + выделить культуру Candida для определения чувствительности к препаратам in vitro или 2) изменить схему лечения: увеличить дозу флуконазола, назначить другой препарат группы азолов (вориконазол или итраконазол) или перейти на в/в терапию (каспофунгин, амфотерицин или флуконазол). При эзофагите, вызванном резистентными к флуконазолу штаммами Candida, часто наблюдается по крайней мере временное улучшение на фоне лечения итраконазолом. У большинства пациентов после прекращения лечения возникает рецидив заболевания, поэтому требуется проведение поддерживающей терапии или восстановление иммунной системы.

Кандидозный вагинит (MMWR 2006; 55:21)

ДИАГНОСТИКА. Типичными симптомами служат жжение и зуд слизистой влагалища и жел- товато-белые выделения густой консистенции. При гинекологическом осмотре обнаруживаются эритема и желтовато-белые налеты на стенках влагалища; в мазках, окрашенных по Граму или обработанных 10% КОН, обнаруживаются дрожжевые клетки или псевдогифы. Большинство случаев диагностируется у женщин с сохраненным иммунитетом. Необходимость в выделении культуры Candida возникает редко; посевы нужны для идентификации видов не-albicans (редко) или выявления резистентности к флуконазолу (также редко).

ЛЕЧЕНИЕ

§Схемы выбора: азолы интравагинально, обычно в течение 3–7 дней

úБутоконазол 2% крем 5 г/сут в течение 3 дней*, или клотримазол 1% крем 5 г/сут в течение 1–2 недель*, или клотримазол 100 мг (вагинальная таблетка) х1 раз в сутки в течение 1–2 недель, или клотримазол 100 мг (вагинальная таблетка) х2 раза в сутки в течение 3 дней, или клотримазол 500 мг (вагинальная таблетка) однократно

úМиконазол: 2% крем 5 г/сут в течение 7 дней*, вагинальные суппозитории 100 мг х1 раз в сутки в течение 7 дней*, вагинальные суппозитории 200 мг х1 раз в сутки в течение 3 дней*

úТиоконазол: 6,5% мазь 5 г однократно*, 0,4% крем 5 г/сут в течение 7 дней, 0,8% крем 5 г/сут в течение 3 дней, суппозитории 80 мг х1 раз в сутки в течение 3 дней

úНистатин 100 000 ед/сут в течение 14 дней

* Продаются без рецепта

§Предпочтительные схемы системного лечения азолами

úФлуконазол 150 мг внутрь однократно

úИтраконазол в форме раствора для приема внутрь 200 мг х1 раз в сутки в течение 3–7 дней

§Осложненное или рецидивирующее течение кандидозного вагинита

úПрепарат азола местного действия ежедневно в течение 7 дней

úФлуконазол 150 мг внутрь 1 раз в неделю

§Дополнительные сведения

úСхемы лечения не зависят от наличия у женщины ВИЧ-инфекции.

úКлотримазол, тиоконазол и миконазол можно приобрести без рецепта. Самолечение допустимо только при появлении типичных симптомов и только в том случае, если ранее уже был поставлен диагноз вагинита.

úШтаммы Candida, устойчивые к азолам, редко вызывают вагиниты.

úПри тяжелой форме заболевания показано местное применение азолов в течение 7–14 дней или двукратный прием 150 мг флуконазола внутрь с интервалом 72 часа.

úПри беременности азолы применяют только местно.

úДанные об эффективности пробиотических препаратов с лактобациллами, применяемых для профилактики кандидозного вагинита, неубедительны (J Antimicrob Chemother 2006; 58:266).

ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ. При неосложненном вагините (90% случаев) на фоне терапии быстро наступает улучшение. Осложненные случаи составляют 10% случаев, для них характерно затяжное течение или рефрактерность к проводимой терапии; длительность курса лечения осложненных вагинитов >7 дней.

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ (в случае 4 и более рецидивов в течение года): клотримазол 500 мг (вагинальная таблетка) 1 раз в неделю, или флуконазол 100–150 мг внутрь 1 раз в неделю, или кетоконазол 200 мг внутрь 1 раз в неделю, или итраконазол 400 мг 1 раз в месяц или 100 мг 1 раз в неделю; все вышеперечисленные препараты принимать в течение 6 месяцев (согласно клиническим стандартам лечения женщин, не инфицированных ВИЧ).

Clostridium difficile

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ. Анализ данных 44 778 ВИЧ-инфицированных пациентов, период наблюдения за которыми в среднем составил 2,6 года, показал, что среди вызывающих диарею бактерий C. difficile занимает бесспорное первое место: C. difficile была обнаружена в 607 (54%) из 1150 случаев диареи с установленным бактериальным возбудителем (CID 2005; 41:1621). В другом отчете указывалось, что C. difficile была обнаружена у 36% ВИЧ-инфици- рованных пациентов с острой бактериальной диареей (Diag Microbiol Infect Dis 2002; 44:325).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА: водянистый стул, количество лейкоцитов в кале может быть разным; часто развиваются лихорадка, гипоальбуминемия и лейкоцитоз. Практически все заболевшие недавно (в течение двух недель, предшествующих первым симптомам заболевания) получали антибактериальные препараты, особенно фторхинолоны, цефалоспорины широкого спектра действия или клиндамицин; реже — макролиды, ТМП-СМК, беталактамы узкого спектра действия или рифампин. Диарея, вызванная C. difficile, не развивается на фоне или вскоре после приема антиретровирусных, противовирусных, противогрибковых препаратов, дапсона и изониазида. Диарея может возникать при любом количестве лимфоцитов CD4; возможно, при низком количестве лимфоцитов CD4 повышается риск возникновения заболевания и наблюдается более тяжелое течение заболевания (Topics HIV Med 2007; 15:94).

ШТАММ NAP-1. В 2003 году появились сообщения о случаях инфекции, вызванной C. difficile, которые отличаются более высокими показателями заболеваемости, более тяжелым течением и хуже поддаются стандартному лечению (NEJM 2005; 353:2442; NEJM 2005; 353:2433; NEJM 2005; 353:2503). Клинические проявления включают лейкемоидные реакции, токсический мегаколон, шок и почечную недостаточность. В настоящее время выяснилось, что возбудителем инфекции с таким течением во многих случаях является уникальный штамм C. difficile, который получил название NAP-1. Этот штамм продуцирует большое количество токсина

6 Лечение инфекционных заболеваний