5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Иммунология_и_вирусология_Себякин_Ю_Л_

МШlИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИ.Я РОССИйской

ФЕДЕРАЦИИ

МОСКОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ АКАДЕМИЯ

ТОНКОЙ ХИМИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ им. МВ.

ЛОМОНОСОВА

КАФЕДРА химии и ТЕХНОЛОГИИ ТОНКИХ

ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Магистерскак программа 550528

«химияИ ТЕХНОЛОГИЯБИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

ВЕЩЕСТВ~

УЧЕ:tнО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ

по курсу

«ОСНОВЫ ИММУ80ЛОГИИИ ВИРУСОЛОI'ИИ»

СОСТАВИТЕЛЬ: доцeиr кафедРЫХТТОС

СЕБЯКИНЮ.л.

Руководитель магистерской программы Профессор, акад. РИА Миронов ЛФ.

МОСКВА 2000 г.

http://www.mitht.ru/e-library

УДК 547. 9 (075.8)

Себякин юл

«Основы иммунолоI1Ш И вирусологии»; учебно-методическое

пособие.

MOCICВa, 2000 г.

http://www.mitht.ru/e-library

3

СОДЕРЖАНИЕ

http://www.mitht.ru/e-library

ОСНОВЫ~ОЛОГИИ

Первые публикации, <YIНося:щиеся к иммунологии, датированы 1768 г, когда английский врач Эдуард Дженнер опубликовал свои ОПЫТЫ об искусственной ПРИВИВl<е коровьей ocIIы, которая предохраняла от развития "черной заразы" - человеческой оспы..

Основные ямена иммунолоrии: Луи Пастер, npeдложивпшй общий прИНЦИIl ИММУННОЙ зaIЦИ'Ibl организма, и.и. Мечников - шорец метоЧНОЙ

теории имм:ув:итега И Френк Бернer - авС1р1tЙский иммунолог, ответив1llИЙ. JШ

первый Главный вопрос иммунологии.

В настоящее время взгJпды на имыyниreт как на сугубо зaщmнyю peaIЩИЮ организма измеllИЛИCь. Помимо 38ЩИIbl от возбудкгелей инфекционных заболевашЩ иммунная система организма участвуer в

противоопухолевой зaщme, обеспечивaer нормальную диффереlЩИpoв:ку клеток IqЮветворной системы, нор:мальное внyrpиyqюбное рззвшие плода,

элиминацию и ymлизaцию отмирающих клетох, oтropжение пересаживаемых

органов, тканей и клеток. НарymеНЮI функций иммунной системы играюг определенную роль не только при различных за6олеваниях, но при физиологических состояниях, таких :как старение. Иммyниreт можer быть не только благом, но и 3JIObl, когда иммунные Реахции направлены против MerOK

самого организма и npиводят к р8ЗВЮ'ИЮ аутоиммунных процессов.

В организме животных и человека юreercя отдельная иммунокомпетеmиая система, выIlлюпощзя гомеостатическую функцию иммунного надзора. она имеет CJIожную организационную С1руктуру,

ВI<JПOчающую коспIый мозг, лимфa'IИЧeCкне узлы. пейеровы БЛЯllJКИ

кишечника, миндалины, аппендикс, адено:и.цы. селезенку и тимус, которые

связаны в единое функциональное целое системами лимфо- и кровообращения (рис.1). Общий вес клеток иммyюIой системы человека ОI<ОЛО 1 кг.

РАЗДЕЛ 1. Клеточная основа иммунитета. Главные вопросы иммунологии. Типы иммунного ответа. Схема разв:юия В-меток. В-мerки памяти. Теория мональной селеJЩИИ. Функциональные свойства антител. Связывание ангитела с aIOШ'eном.

КЛеточная основа иммvнитета. Кровь содержкr много типов меток, вьmолняющих различные функции, однако жизнешlЫЙ цикл всех клеток крови до некоторой степени схож Часть жизни они проводят, находясь R тканях, часть - свободно циркулируя в кровотоке. У всех клеток крови время t:ущеt:твования ограничено, и они непрерьmно образ)'lOТСЯ в течение всей ЖИ'ЗНИ животного. Все клerки крови восходят к одно~tу И тому же типу

стволовых клеток, называемых IШюрипотенгными t:ТlЮЛОВЫМИ клегкамИ,

дающими многообразие диффереlЩИрованных клеток.

http://www.mitht.ru/e-library

5

При развитии организма печень (у ШIОда), селеэен:ка, mмyc, костный мозг последовательно заселяютсЯ стволовыми МeIX8МИ. Различные метки крови образуются в различных количecmax, и образование каждого nma регулируется отдельно в соответствии с измеюпощимися потребностями.

Тимус ---,f----.

Псйеровы БJшumв

ТOНICOM

ХИШСЧJlИl(С

АпeндиltС +-+---+-==.

Костный-+--\---t-fl81

МОЗГ

I

I

1

Рllё.] C\~~I" .ншфон.:rны\ ТКi:1ней чс.lОВ~I\"

http://www.mitht.ru/e-library

б

За иммуюпет ответственны :mмфОЦИ1Ы - одна из групп .lеЙКоцитов,

Они содержатся в больnmx количествах в крови и лимфе И в

специализированных лимфоидных ТICaЮIX. У человека их примерно 2х1О12.

Ценrpалъной ЛИМфОИдНой ТКаньЮ М.'lекоrштaющих является тимус, служащий местом образовaнIOI лимфоцитов. У пnщ лимфоциты образуются

также в сумке Фабршщуса. Часть лимфоцитов мигрирует с током крови в IIeJ>ИФCmические лимфОИШIЫе ткани - лимфатические yзJЩ селезенку, участки

кишечника (пейеровы бшппки) ЮIИ пищеваригельного тpaкra, где они реагируют с чужеродныМи молекулами (рис.2).

сумха

Фе6рвцвуса

(тo.пыro '1птиц)

РиС.2. Схема развития Т- и В-лимфоцитов У млекоmrraIOЩИХ и IШЩ.

умлекоmrraюmиx: Стволовые клетки из кocmого мозга мигрируют

втимус и становятся Т-клетками. В-клетки дифференцируются сразу в костном мозге и далее вместе с Т-клетками попадают в периферические ткани.

~ Т-лимфоцигы дифференцируются в тимусе, В-mrnфоциты - в сумке Фабрициуса.

Покоящиеся Т- и В-лимфоциты даже под электронным микроскопом выглядят очень сходно. это обычно неБолыlJиe (чугь больше эритроцита)

клетки, в которых большую часть занимает ядро,

Для УД1l.1ения IШИ очистки Т-клеток из смешанной популяции

используют антитела к шrrигенным ~{apKepaM клеточной 1I0верXlЮСТИ Т­ лимфоцитов,

Главные вопросы иммvнолопш. Иммунология ПРИ'jвана решал,

три главных вопроса:

• ка1< ИММУ10i<tЯ система раснmllает миллионы IXS'\ЛИЧНЫХ

http://www.mitht.ru/e-library

у МlJекоmrraющих aнrигеШlезависимая фаза вюnoчает стадии

развигия пре-Б-клетки, на которых происходит перестройка генов

иммуноглобулинов и их экспрессия. Термин пре-Б-клетка O'IНосиrcя к

предшественникам Б-лимфоцитов и ООьеДRЮlет несколько типов клеток. Сначала в ходе созревания образуются больпmе, не содержащие иммуноглобymmов, пре-Б-клетки (стадия 1), которые при делении образуют больпmе npe-Б-мet1CИ, в ЦИIOIUIазме которых имеются тяжелые цеIШ J.1

иммуноглобулинов класса М (J.1IgМ, стадия П). Больпmе пре-В-клerIOil таюке aкmвHO дeляrcя и преобразуются в мaш.Iе пре-Б-клетки, содержащие в

ЦИI'OIDIазме /l-цепи иммуноглобулинов (стадия Ш).

Далее npe-Б-метки приобретаюг способноС1Ъ К синтезу легких цепей иммуноглобулинов и это cлyжиr признаком npeвращевия их в малые

незрелые В-кцетхи с расположенными на поверхнOC11l мембраны молекулами

иммуноглобymmов.

Тапш образом, переС11ЮЙЕа .генов иммуноглобулинов происходит

несШIXpOШIO: вначале перестраиваются гены тяжелых цenей, а затем лencиx. Причем эта п~йка может npoисхоДИlЪ не во всех мепсах этого типа.

Клетки. в которых не произошла апивация генов не диффереlЩИpуются до

конечных форм и далее происходит их потеря.

Эмбриональные исследования показывают, чro на стадии пре-Б­

метки в печени .мышиного эмбриона мerIOiI иахОДIПCЯ: ОКОЛО 5 днек Начиная: с 12-го дня развития МЬПIIИНого эмбриоиа, количество ире-Б-меток

увеличивается: по логарифмическому закону, но вскоре после рождения их рост npeкращается:. Превращение npe-В-клеток в незрелые Б-клетки, продуцирующие IgМ, начинается: примерно на 17 день эмбрионального развигия: МЫШИ. ЭIa волна превращений npoисходи:r в печени и зюухает через несколысo дней после рождения. Похожая: волна образования пре-В-клеток и незрелых В-клеток в печени человеческого эмбриона набшодается с КOIща

третьего по шестой месяц беремеШlОСТИ.

Позднее в эмбриогенезе пул стволовых клеток перемещается из

печени в костный мозг, где их дифферею.щация в клerIOil крови продолжается В течение всей жизни.

Незрелые Б-клетки обычно экспрессируют IgМ И нередко обладают

небольшим количеством молекул главного комплекса гистосовместимости

класса П (МНС-II). Молекулы МНС-П часто обозначают как la-ангигеныI. Эrи генетические поJIиморфныIe гликопротеиныI служат узнающими элеменгам:и при взаимодействии Б-клеток с активированными aнrиreном Т-клетками. ТакОС взаимодействие - необходимое условие активацииБ-клеток.

Далее по мере-созревания на поверхности Б-клеток появляются aJiштела изотипа IgD, а lа-антигены приобретают большую МОТНОСТЪ. Кроме

того. на поверхно<;ти Э1ПХ клеток появляются такие мембраюlыe гликопротеиныl (поверхноспIыc маркеры) как рецеторы компонентов

комплемеНТd (CR), рецеторы Fс-фрагментов секретируемых IgG,

дифференцировочныIe аншгены и др. (рис.4).

http://www.mitht.ru/e-library

9

В ходе созревания внугри каждого КJIOHa 'lacть B-КJIeтOK

переКJIючается с 'Экспрессии 19M и IgJ) на экспрессmo IgG, IgA и 19E.

Одновременно может происходить экспрессия ДО трех изonmов

иммуноглобулинов. В результате образуется большое количество КJIOHOB В­

~МiIJI8RIWПаВе8ОЙCXWIecrимocrи

РисА. Поверхностные маркеры зpe1Iых B-ЮIето:к.

При связывании рецеlПOРОВ B-ЮIепси с amигeном ICJ1eтICa

активируется. для апивации Т8lCЖе :нужно, 'lГOбы одновремешlO со

связЫванием aнmrенаВ=Юiетка ilCтyШmii во взаимодействие со специальной

определенные растворимы:е факторы роста и дифференциров:ки.

Активация B-ЮIеток состоШ' из двух фаз: nPOJШферации и

диффере:iiЦИpOвm.-в результа1е npoлиферации увеличивается число ICJ1eтoK,

способных реагировать с введеШIЫМ в орraнизм чужероДНЬThf aнrигеном.

Значение nPOJПIферации велико, Т.К В неиммунизированном организме очень мало B-ICJ1еток, специфичных для любого из отдельных aнmгeHoB.

ПРОJПIферация имеет два IIOCJIедствия:

1.Увеличение числа ICJ1eтoK, способных немедленно дифференцироваться в aнrиreлообразующие ЮIетки;

2.На:кОIDIение В-клеток, во мноroм похожих на исходные клетки­ npeдшественники, но не вступающих в дальиeйmyIO стадию дифференцировкн

ВIDIазмю:ические клетки. Речь идет об иммунолоmческой naМЯ1Ц об образовании В-клеток памяти.

В-I5JIe1'КII пашпи - это O11IОСШ'ельно долгоживущие малые

лимфоцmы:, которые aкrивируются при повторной стимуляции aнIШ'eном

гораздо легче и быстрее, чем исходные В-клетки. При повторной иммунизации

В-клетки паwrrи при участии Т-КJIeтOK обеспечивают быстрый синтез большего

количества aнmтeл и ответ большей силы, чем первИЧНЫЙ.

На последнем этапе дифференцировки В-клетки npeврашаются в

зрелые IL"Iазматические K"IeткIt. У активированных B-лимфоШП'Ов постепенно исчезают поверхностные ИМ~l\lfOглобулины. Вместо них К'yeткIt начинают

синтезировать секретируе~Jые ~fOлекулы аН11rrе."I. Il"Iазматические К:lетки

оО.:таJ:аh)Т 'Эксцентрично раСЛО.l0жеЮIЬЩ ЯДРО~I. хорошо развитым аплараТО~1

http://www.mitht.ru/e-library

]0

ГО!JЬДЖИ И ЗaниыaIOЩИМ поЧ1И всю циrОIИазму эндоплазматичес:ким ретикулумом, необходимыми длg'с:интеза и секреции aиrиreл.

Большая продyкmвнОС1Ъ (~2000 молекул aнmтeл/сек) сочегается с

короткой nPOДолжитeJIЪНocn.ю жизни nлaзматичecICИX ЮleI'Oк -2-3 ДЮL

Итак: основная фym:ция B-ЮIеток зaюnoчается·в том, чтобы в 0'ПIeТ

на действие чужеродного 8JП1IГeнa размножиться и днффepefщиpoваться. в

Юlетки, образующие amиreлa. При Э1РМ aиmreньt oo:биpaюr СООТВетс1Вующие

ЮIОНЫ B-ЮIeI'OIC, взаиыодейCtВуg с их поверхнoc11lыми иммуноглобулина.ми. СоoтвeI'C1Веиио, 0'IВef в.;.Юlеток в результате дифференцироВICИ субcтp«rИО­ специфичен по omоmеиию к ИСХОД8ЬD( aшиreвaм.

Гипотезы и докaзareльcr;вa paбgщ ИММУННой системы. В npoпшом

было предложено HeclcoJlысo гипотез ДWI oбыIcиeнвя ТОГО, JaIК ИММ}'ШfIUl

система продуцирует столь разнообразные, но специфичecmе ПО O'ПIошению к C1pyв:rype 8.И'l'ИГeИa aиmreлa. Наиболее ЗllaЧИ'reJIЬВIiWИ среди них явmmиcъ

следующие:

ИнCIpyКl1IВШill rипотеза (4О-е годы) состоя:ла в том, что aюmeлa

сикreзируются в виде paз:вepиy:rыx пoлиnеIlщдвых цепей, конечная

конформация которых определяется С1рупурой aиrиreнa, вохруг которого ОJШ И сворачивaIOТCSL Однако позднее было установлено, чro трехмерная

C1pyк:rypa бemcОВОЙ молех:улы aнmтeп:а onpeдemreтcя: в основном ее

а:минОКИCJIO'Пlой последоВ8тeJ1Ь11OC'IЪЮ и даже дeшnypиpoванная, Т.е.

развериyraя молекyna может при опредепенных условШIX свернyn,cя В

исходную конформацию И без ПРЖyrc'ПlИJI aнmreвa.

По теоРии .Iщоll!.1lыlйй CeJJeЮIИИ (50-е годы:. Бернет) ICaЖДblЙ

лимфоцит В ходе своего р8З8mви Dpиобретает способность реагировать с onpeделе:нны:м aнmreHOм. это обусловлено тем, что в ходе развmия: на поверхности B-ЮIeпaI поя:вляюrcя. бeJnm-рецemopы (иммуноглобулины), lroТOpыe специфичесm взаимодействуют, Т.е. СВЯЗЫВaюrcJI с различными по струпуре аитигенами. Связывание aнmгeвa с зтими рецemoрами активирует

ЮIeтICY, вызывая ее размножение и созревание ее потомков. Чужеродный aнmreH селекmвно C'IИМ)'лируег только те ЮIетки, которые Hecyr

комплем:енгарные его струкгуре специфичecme рецепropы.

Такую селекцию называют ЮIоиальноц потому чro иммунную

систему, согласно этой теОРИИ, оБРазуют миллионы pa:mичныx меточных семейств или клонов, каждый из которых состоиr из В-лимфоцитов (или Т­ лимфоцитов), происходящих от общего предка.

Все клетки клона имеют ОДШIаковую ангигенную специфичность,

Т.е. способность дифференцироваться в Iшазматические К!IeтI<И.

секретирующие <tНТигела, специфичные К данНому антш'ену. При этом

установлено, что если иммунная система неиммуни:зированного животного

состою из миллионов различных клонов лимфоцитов, то только сотни из них МОГу' бьnъ активированы данным зюигеном (~,O] %).

Существует HeCK01JЪKO доказательств теории КЛОНaJIЪной селекции. Например, еС.1И ПОКРЬfTh стеклянные шарИl<И в колонке аигигеном А, а затем

http://www.mitht.ru/e-library