6 курс / Диетология и нутрициология / Витамины_как_основа_иммунометаболической_терапии
.pdfКoA и левокарнитина являются жизненно важными для оптимизации энергетического метаболизма.
3. Дезинтоксикация органических кислот и ксенобиотиков.
Цитотоксические органические кислоты, как и ксенобиотики, биотрансформируются превращением в производные ацил-CoA, которые удаляются из дальнейшего катаболического процесса.
4. Анаболические функции.
Анаболический эффект L-карнитина был установлен экспериментально, а также опытом длительного применения в медицинской и спор- тивно-медицинской практике без объяснения механизма действия. Возможно, анаболические функции L-карнитина осуществляются путем участия в метаболизме фосфолипидов за счет поддержания оптимального соотношения ацил-КoA/КoA. Анаболическое действие L-карнитина обусловлено как повышением секреции и ферментативной активности желудочного и кишечного соков, в связи с чем повышается усвояемость пищи, в частности белка, так и увеличением производительности при физических нагрузках.
5. Защитное действие при апоптозе.
L-карнитин оказывает защитное действие при апоптозе, что обусловлено ингибированием синтеза церамидов (мощные промоторы клеточного апоптоза) и активности каспаз (ключевые медиаторы апоптоза).
6. Нейрозащитный эффект.
Нейрозащитный эффект L-карнитина, установленный в серии экспериментов на животных (введение метамфетамина), может быть связан с предотвращением нарушения метаболических процессов, вызванных метамфетамином и приводящих к дефициту энергии. Влияние L-карнитина на снижение токсичности, вызываемой введением метамфетамина, продолжает изучаться.
Распространенность и потребность. В организме животных и чело-
века наиболее вероятным источником образования карнитина является глутаминовая кислота, из которой предварительно путем декарбоксилирования образуется аминооксимаслянная кислота. Карнитин содержится во всех органах, особенно в большом количестве в тканях с необходимостью высокого энергетического обеспечения – мышцах, миокарде, мозге, печени, почках. Он обнаружен так же в фильтрате дрожжевого и печеночного экстрактов, позвоночных и беспозвоночных. Потребность в карнитине достаточно индивидуальна (в среднем 200-500 мг/сут для взрослого человека) и значительно повышается (в 4-20 раз) при умственных, физических и эмоциональных нагрузках, заболеваниях и особых функциональных состояниях (стресс, беременность, кормление грудью, спорт и др.). Эндогенный синтез у взрослого человека обеспечивает только около 10% потребности организма в карнитине и требует участия витаминов С, В3, В6, фолиевой кислоты, железа, ряда аминокислот и ферментов. При дефиците хотя бы
- 90 -
одного из компонентов может развиться недостаточность карнитина с ее многообразными системными проявлениями. Карнитин содержится в организме в больших количествах, что не позволяет с уверенностью причислить его к группе витаминов, хотя активное участие карнитина в обмене веществ несомненно.
1.3.8. Парааминобензойная кислота (ПАБК)
Впервые о наличии вещества, обладающего витаминными свойствами, сообщил Stemp (1939). Этот фактор был необходим для размножения микроорганизмов. Исследованиями Woods (1940) показано, что вещество выделяемое из Streptococcus haemoliticus, способно снизить бактериостатический эффект введения сульфаниламидов. Этим веществом оказалась ПАБК (рис. 37).
Рис. 37. Химическая структура ПАБК.
Физико-химические свойства.
Два структурных аналога с расположением радикалов в орто- и метаположениях биологически неактивны. Это кристаллическое вещество белое, с желтоватым оттенком, имеет точку плавления 186-187° С, трудно растворимо в воде, легче – в спирте и эфире. Химически стойкая, выдерживает кипячение в кислой и щелочной среде. Применяется в медицине при инфекционных заболеваниях, в качестве бактериостатических средств. Используются также производные ПАБК (новокаин, анестезин), обладающие местным анестезирующим действием.
Метаболизм. Принятая во внутрь, ПАБК частично всасывается в верхних отделах кишечника, частично используется микрофлорой толстого кишечника для синтеза фолиевой кислоты. В крови ПАБК обнаруживают в значительных количествах: 2-70 мкг/дл, с мочой она выводится преимущественно в ацетилированном виде. Содержание в крови и выведение из организма с мочой изменяется при различных заболеваниях. Наиболее высокое содержание у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, минимальное при хроническом гепатите, болезни Боткина, при язвенной болезни и др. С калом выводится 250 мкг ПАБК.
- 91 -
Биологические функции. ПАБК обладает широким спектром физиологического действия на организм, являясь составной частью фолиевой и фолиновой кислот, способствует синтезу пуринов и пиримидинов, а, следовательно, РНК и ДНК. Она оказывает влияние на обмен некоторых биогенных аминов. Доказано ее антигистаминное действие, что важно при применении препаратов послеоперационного периода.
Тормозящее рост микробов действие сульфаниламидов можно снять введением фолиевой кислоты. В этом случае наличие ПАБК не является необходимым. Отмечают положительное влияние ПАБК на ЦНС (нормализуются процессы внутреннего торможения). Она оказывает влияние на функцию щитовидной железы. Длительное введение токсических доз препарата приводит к подавлению секреции тироксина и гиперплазии щитовидной железы. Малые дозы 100-200 мг на прием, снижают гиперфункцию щитовидной железы, что в частности проявляется в нормализации основного обмена, уменьшением величин газообмена и потреблении кислорода. ПАБК влияет на обмен гормонов. Она замедляет окисление адреналина. Под ее влиянием нормализуется цикл при олигоменореях.
ПАБК практически нетоксична, гипервитаминоз не описан. Однако при передозировке может наблюдаться депресивное состояние, гипотония. Использование кислоты в больших дозах 4-6 г в сутки, в комплексной терапии риккетсиозов оказалась весьма эффективной, снижалась смертность от данного заболевания. По сравнению с обычными терапевтическими методами раньше наступали снижение температуры и выздоровление. ПАБК снижает токсичность некоторых веществ, в частности мышьяка и сурьмы. В связи с фотозащитным действием она используется при фотодерматозах,
вкосметических мазях для защиты от загара.
Вдозе 0,1-0,5 г использовалась при лечении больных атеросклерозом, гипертонической болезнью. В результате курсовой терапии длительностью 20 дней отмечалось улучшение общего самочувствия, повышалась работоспособность. Внутримышечное введение оказалось эффективным при мышечных кровотечениях. Ее введение усиливает действие противоопухолевых препаратов сарколизина в отношении саркомы 45 и опухоли Гарнинга-Пасси. Одновременно отмечалось стимулирующее влияние на эритропоэз.
Широко используются структурные аналоги ПАБК, в частности сульфаниламиды, обладающие антибактериальными свойствами. Предполагают, что сульфаниламидные препараты вследствие структурного сходства могут конкурентно замещать ПАБК в ферментных системах микроорганизмов с последующей остановкой их роста и размножения (рис. 38). Коферментные функции этой кислоты не установлены, но, являясь составной частью коферментов фолиевой кислоты, ПАБК тем самым участвует во многих процессах обмена.
-92 -
Рис. 38. Обощенная структура сульфаниламидных препаратов.
Распространенность и потребность.
ПАБК широко распространена в пищевых продуктах. Впервые ее выделили из дрожжей. В значительных количествах содержится в печени (2,5 мкг/г), в почках (1,8 мкг/г), в сердце (1,35 мкг/г), в дрожжах (4 мкг/г) и грибах (1,3 мкг/г). В других продуктах: коровьем молоке, куриных яйцах, моркови, шпинате, пшенице содержатся значительно меньше.
Объем суточной потребности не установлен.
1.3.9. Витамин U (S-Метилметионин)
Витамин U (S-метилметионин; противоязвенный фактор) впервые обнаружен в 1950 г. в сырых овощах, парном молоке и печени. Поскольку сок сырых овощей (например, капусты) предотвращал или задерживал в эксперименте развитие индуцированной язвы желудка, было высказано предположение, что язвенная болезнь вызывается недостатком особого пищевого фактора, содержащегося в овощах и относящегося, очевидно, к витаминам. Активное начало было предложено называть витамином U (от лат. ulcus – язва). В настоящее время витамин U выделен из капустного сока в кристаллическом виде. Также осуществлен его химический синтез. Препарат оказался в 1000 раз более активным при лечении язвенной болезни, чем исходный капустный сок. Уже через 2-3 дня после приема его значительно ослабевают боли, а через 15-20 дней рентгенологически почти не обнаруживаются органические изменения слизистой оболочки желудка.
Витамин U оказался по своей химической природе S- метилметионином (рис. 39).
Рис. 39 Химическая структура витамина U.
- 93 -
Физико-химические свойства. Витамин U хорошо растворим в воде. При температуре 100° С легко разрушается, особенно в нейтральной и щелочной средах. Устойчив в кислой среде.
Биологические функции. Витамин U является активированной формой метионина с высоким энергетическим действием и может быть активным донором метальных групп. Этим объясняется его стимулирующее на регенерацию действие при повреждении слизистых оболочек желудоч- но-кишечного тракта. Показано его участие в синтезе метионина и некоторых других соединений, нуждающихся в метильных группах. Вероятно его липотропное действие на печень (поскольку он участвует в синтезе холина
– липотропного вещества).
Витамин U улучшает моторную функцию толстого и тонкого кишечника, а так же желчного пузыря.
Распространенность и потребность. Источниками витамина U для человека являются свежая капуста, зелень петрушки и репы, морковь, лук, перец, зеленый чай, бананы, фрукты, сырое молоко и др. (табл. 16).
Таблица 16
Содержание витамина U в некоторых продуктах (мг% в пересчете на сухой вес)
Продукты |
Содержание |
|
|
|
|
Томаты зрелые, красные |
18,7 |
– 47,5 |
|
|
|
Томаты незрелые, зеленые |
46,7 |
– 48,2 |
|
|
|
Сельдерей, стебель |
17,4 |
|
|
|
|
Капуста белокочанная, листья |
84,6 |
|
|
|
|
Капуста, кочерыжка |
35,9 |
|
|
|
|
Спаржа, побеги |
100 |
– 160 |
|
|
|
Чай зеленый |
4,6 |
|
|
|
|
Чай черный |
нет |
|
|
|
|
1.3.10.Витамин N (липоевая кислота)
В1951 г. было выделено вещество, которое активно участвовало в обмене пирувата и ацетил-KoA – ключевых метаболитов клетки. Оно было названо липоевая кислота, так как хорошо растворялось в жирорастворителях. По химическому строению липоевая кислота является тиопроизводным валериановой кислоты, способным легко подвергаться окислительновосстановительным превращениям (рис. 40).
-94 -
Рис. 40. Окислительно-восстановительные реакции липоевой кисло-
ты.
Физико-химические свойства. Полученная синтетически -
липоевая кислота, представлена смесью право и левовращающих изомеров, из которых только первый обладает биологической активностью. Естественная, природная, правовращающаяся формула липоевой кислоты плавится при 46-48° С, а синтетически полученный DL-изомер – при 6061° С. Неспецифические метаболические эффекты липоевой кислоты и ее производных на самых различных биологических объектах или в отдельных реакциях обусловлены высокой реакционной активностью обоих атомов серы, входящих в ее молекулу. Особое каталитическое действие липоевая кислота оказывает, таким образом, в реакции превращения активного сульфата в сульфит, и наоборот.
Метаболизм. Липоевая кислота легко всасывается и в клетках организма включается в состав ферментов (своей карбоксильной группой присоединяется к NH2-группе лизина фермента) в качестве кофермента.
До настоящего времени дискутируется вопрос о том, следует ли считать липоевую кислоту витамином для человека (в печени крысы она может синтезироваться в незначительных количествах).
Биологические функции. Роль липоевой кислоты заключается в следующем:
1.Липоевая кислота является коферментом (одним из пяти) пируват- и - кетоглутаратдегидрогеназ. Эти мультиферменты осуществляют реакции окислительного декарбоксилирования названных кетокислот. Пируватдегидрогеназная реакция является ключевой в обмене глюкозы, а - кетоглутаратдегидрогеназа – один из ферментов центрального метаболического пути клетки (цикла Кребса). В этих реакциях липоевая кислота выполняет роль переносчика электронов и ацильных групп.
2.Липоевая кислота – идеальный антиоксидант. Обнаружена ее высокая эффективность в защите организма от повреждающего действия радиации и токсинов. Она удаляет свободные радикалы, образующиеся при окислении пирувата в митохондриях, реактивирует другие антиоксиданты – витамины Е и С, а также тиоредоксин и глутатион (глутатион – трипептид, наряду с аскорбатом является основным водорастворимым антиоксидантом клетки). Липоевая кислота предохраняет от перекисной
-95 -
модификации атерогенные липопротеиды (липопротеиды низкой и очень низкой плотности). Синергичное действие липоевой кислоты с витаминами Е и С является мощной протекцией атеросклероза.
3.Известно, что экспрессия некоторых генов, вызывающих развитие иммунодефицита человека, зависит от множества клеточных факторов транскрипции, один из которых называется ядерным фактором: kappa В. Этот и другие ядерные факторы могут быть активированы свободными радикалами. Липоевая кислота способна подавлять активацию вре-
доносных генов, вызываемую продуктами свободнорадикального окисления. Поскольку сходная активация ненормальной экспрессии генов лежит в основе канцерогенеза, липоевая кислота играет определенную роль в профилактике рака.
4.Липоевая кислота увеличивает эффективность утилизации глюкозы
клетками (путем влияния на белок-транспортер глюкозы T1), ингибирует деградацию инсулина, снижает уровень гликозирования белков – отсюда понятна эффективность применения липоевой кислоты при сахарном диабете.
Фармакологическая характеристика, лечебное применение.
Два обстоятельства учитываются в настоящее время при обосновании лечебного применения липоата: биохимические представления о роли липоевой кислоты в обмене веществ (превращение -кетокислот, тиолдисульфидный характер соединения) и выраженное гепатотропное действие препарата. Лечебные дозы липоевой кислоты обладают слабым гипогликемическим действием, заметно усиливают лечебное действие сульфанилмочевины при экспериментальном сахарном диабете. Активирует потребление глюкозы и пирувата тканями, повышая уровень гликогена в печени. В липидном обмене после введения липоевой кислоты наблюдается увеличение уровня холестерина в печени нормальных кроликов. При атеросклерозе и гипертонической болезни у людей липоевая кислота незначительно снижает уровень холестерина и общих липидов сыворотки крови. Наличие активных тиоловых групп у липоевой кислоты может быть эффективно использовано для защиты оксигемоглобина от сильных окислителей, от повреждающего действия 4-х хлористого углерода на печень, от токсического действия тяжелых металлов, аллоксана или гистамина.
Распространенность и потребность.
Липоевая кислота широко распространена в природе в основном в связанном виде. Наибольшее количество ее находят в митохондриях и хлоропластах. Ориентировочная потребность для человека составляет 1-2 мг липоевой кислоты в сутки. До настоящего времени почти нет сведений о механизмах биосинтеза липоевой кислоты.
- 96 -
Глава 2 МЕТАБОЛИЗМ КЛЕТКИ И ВИТАМИНЫ
2.1.Особенности метаболизма клетки в норме и при патологии
Вкаждой клетке протекают сотни химических реакций, совокупность которых носит название обмен веществ (метаболизм). Однако обмен веществ в организме человека протекает не хаотично; он интегрирован и тонко настроен. Все превращения органических веществ, процессы синтеза
ираспада взаимосвязаны, координированы и регулируются механизмами, придающими химическим процессам нужное направление. В организме человека вообще, не существует самостоятельного обмена белков, жиров, углеводов и нуклеиновых кислот. Все превращения объединены в целостный процесс метаболизма, подчиняющийся диалектическим закономерностям взаимозависимости и взаимообусловленности, допускающий также взаимопревращения между отдельными классами органических веществ. Подобные взаимопревращения диктуются физиологическими потребностями организма, а также целесообразностью замены одних классов органических веществ другими в условиях блокирования какого-либо процесса при адаптационных процессах и патологии.
Принципиально метаболизм включает в себя три взаимосвязанных между собой процесса:
1. Распад органических веществ (углеводы, жиры, белки) с аккумуляцией энергии – энергетическое звено.
2. Синтез мономеров и макромолекул (с затратой энергии), в том числе гормонов, ферментов, кофакторов и пр. – пластическое звено.
3. Процесс обезвреживание и выведение токсичных продуктов полученных в результате обмена веществ (продуктов метаболизма), в том числе свободных радикалов – звено утилизации.
Основные метаболические пути является общими для большинства клеток и организмов. Эти пути, в результате которых осуществляются син-
-97 -
тез, распад и взаимопревращение наиболее важных метаболитов (химические соединения, участвующие в обмене веществ), а также накопление химической энергии приводится ниже в упрощенном виде (рис. 41).
Рис. 41. Обобщенная схема внутриклеточного метаболизма.
Полученные питательных веществ (белки, углеводы, нуклеиновые кислоты и липиды) не могут утилизироваться непосредственно, они сначала разрушаются, то есть катаболизируются до более мелких фрагментов с высвобождением свободной энергии (катаболизм). Возникающие метаболиты в дальнейшем могут использоваться для синтеза более сложных молекул (анаболизм). Катаболические и анаболические процессы взаимосвя-
- 98 -
заны между собой и формируют систему промежуточного метаболизма
(рис. 42).
Рис. 42. Структура системы промежуточного метаболизма.
Из многочисленных метаболитов наиболее важными являются – пируват и ацетил-КоА. Эти соединения являются связующими элементами между метаболизмом белков, углеводов и липидов. К метаболическому пулу принадлежат также промежуточные метаболиты лимонного цикла. Этот циклический путь (цикл трикарбоновых кислот, цикл Кребса) играет как катаболическую, гак и анаболическую роль, то есть является амфиболическим. Конечными продуктами разрушения органических веществ у животных являются диоксид углерода (CO2), вода (H2O) и аммиак (NH3). Аммиак превращается в мочевину и в такой форме выводится из организма.
2.1.1. Энергетическое звено метаболизма
Источником энергии, используемым организмом для выполнения всех видов работ является энергия химической связи. Высвобождение
- 99 -