5 курс / Психиатрия детская (доп.) / Емелина и др. 2023

В современном понимании аутизм рассматривается как нарушение развития, характеризующееся отклонениями в навыках социального взаимодействия и общения, ограниченным, повторяющимся набором интересов и действий и нарушением во всех областях когнитивного функционирования. Актуальность проблемы детского аутизма подтверждается растущим интересом к вопросам его распространенности, классификаций, и особенно, терапии [1, 2]. Второй, не менее актуальной проблемой остается интеллектуальная недостаточность – как самостоятельное расстройство, так и в структуре других заболеваний, в том числе, аутизма. По данным литературы, коморбидностьаутизмаиинтеллектуальнойнедостаточности очень высока, и составляет по разным данным от 33% [3] до 75% [4], и связана с общими этиопатогенетическими путями развития этих состояний.

В зарубежной литературе интеллектуальная недостаточность и расстройство аутистического спектра (РАС) объединены в одну группу – расстройства нейропсихического развития (РНПР, neurodevelop mental disorders), куда также относят шизофрениюисиндромдефицитавниманияигиперактивности (СДВГ) [5]. Эта группа представляет собой обширный спектр заболеваний, для которых характерно нарушение формирования головного мозга в процессе развития, приводящее к психическим нарушениям разной степени выраженности. В патогенезе РНПР растущий интерес вызывает взаимосвязь «средовой фактор риска–эпигенетическое нарушение». Считается, что риск возникновения

РНПР повышается вследствие синергии наследуемых генов и факторов риска окружающей среды. В этом свете, эпигенетические механизмы могут представлять собой надежную связь между средовыми факторами и формированием нарушений развития. Эпигенетические механизмы, в частности, метилирование ДНК и гистоновые модификации, влияют на экспрессию генов, не меняя последовательность ДНК, и рассматриваются как наиболее вероятные катализаторы развития психических заболеваний.

Эпигенетические механизмы в геноме человека представлены 3 уровнями: модификации ДНК, модификации гистонов и РНК-механизмы. Метилирование служит одним из основных инструментов эпигенетическойрегуляции,какнауровнеДНК,так

ина уровне гистоновых модификаций. Под эпигенетической модификацией понимается изменение экспрессии гена без изменения его нуклеотидной последовательности. Процесс метилирования представляет собой химическую реакцию пере-

носа метильной группы (CH3) c одной молекулы на другую, поэтому имеет еще одно название – одноуглеродный перенос, а биохимические пути в организме, в процессе которых происходит отщепление

иприсоединение метильных групп, получили название одноуглеродного метаболизма. Фолиевая кислота выступает в роли кофактора многочисленных одноуглеродных реакций переноса, и имеет прямое влияние на эпигенетическую стабильность, обеспечивая аминокислотный гомеостаз­ и редоксзащиту. Установлено, что кроме дефицита вита-

мина В9, главными причинами нарушения фолатного и метионинового циклов являются полимор-

физмы генов MTHFR, MTR, MTRR.

Биохимия фолатного и метионинового циклов, а также их связь с эпигенетической регуляцией схематично представлены на рис. 1.

Фолатный цикл представляет собой последовательное превращение фолиевой кислоты в доступную для усвоения организмом форму – 5-метилтетрагидрофолат. Этот процесс осуществляется при участии фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (МTHFR), кодируемого геном MTHFR. Метаболизм фолатов является источником метильных групп для жизненно важных клеточных процессов: биосинтеза пуринов, превращения дезоксиуридинмонофосфата (ДУМФ) в дезокситимидинмонофосфат (ДТМФ) и метилирования ДНК/ РНК. С фолатным циклом тесно связан процесс образования метионина из гомоцистеина, для осуществления которого необходимы ферменты, кодируемые генами МTR и MTRR – метионинсинтаза (MTR) и метионин-синтаза-редуктаза (MTRR), а также метилкобаламин (вит. B12). Метильная группа от 5-метилтетрагидрофолата переносится на витамин B12, который затем отдает ее гомоцистеину (ГЦ) с помощью фермента метионинсинтазы(MTR).ВорганизмевитаминB12 может окисляться, что приводит к подавлению активности метионин-синтазы. Фермент метионин-синтаза- редуктаза (MTRR) восстанавливает витамин B12

для поддержания активности метионин-синтазы. Кофактором в этой реакции выступает витамин В2. Полученный из гомоцистеина метионин включается в цикл метилирования – из него образуется S-аденозилметионин (S-AM), универсальный метильный донор для процессов метилирования ДНК. Гомоцистеин является побочным продуктом

иобщим метаболитом для двух метаболических путей: метионинового цикла и реакции транссульфурации, в которой синтезируется глутатион, ключевой антиоксидант в организме. Путь транссульфурации подразумевает преобразование гомоцистеина в цистатионин с помощью фермента

цистатионин-бета-синтазы (CBS) и витамина В6. Нарушения метаболизма фолатов влияют на

стабильность ДНК двумя путями. Первый механизм связан с синтезом нуклеотидов. Вследствие недостатка 5,10-метилентетрагидрофолата нарушается синтез дезокситимидинмонофосфата (ДТМФ), что приводит к формированию несбалансированного нуклеотидного пула, нарушению репарации и повреждению ДНК. Второй механизм относится к продукции S-AM. Недостаточный уровень S-AM в клетке приводит к снижению метилирования ДНК

инарушению эпигенетической регуляции генной экспрессии.

Для гена MTHFR описано два основных полиморфизма, приводящих к функциональным изменениям уровня фолатов: замена цитозина на тимидин в позиции 677 и аденозина на цитозин в позиции

1298. В генах MTRR и MTR известны полиморфизмы, обусловленные заменой аденина на гуанин: MTRRA66G и MTRA2756G.

Целью настоящего обзора явилось освещение роли полиморфизма генов фолатного цикла в развитии аутизма и умственной отсталости у детей.

Распространенность минорных аллелей генов фолатного цикла в общей популяции

MTHFR

Распространенность полиморфного аллеля MTHFR 677C>T в различных популяциях мира значительно варьирует. Так, по данным Е.А.Трифоновой и соавт. [6] наименьшая частота встречаемости (полное отсутствие) наблюдается

упредставителей племени Денди, а наибольшая –

уиспанцев (до 55%). В США приблизительно 20–40% индивидуумов европейского и латиноамериканского происхождения гетерозиготны и около 8–20% населения Северной Америки, Европы и Австралии гомозиготны по данному аллелю. Надо отметить, что среди чернокожего населения США данный аллель встречается реже – приблизительно

у2% населения [7]. В России также наблюдается вариативность в распространенности MTHFR 677C>T в зависимости от региона, но в среднем составляет около 35–40 %, в гомозиготном варианте – около 13%. Второй полиморфизм, MTHFR 1298A>C, в гомозиготном варианте встречается приблизительно у 7–12% североамериканцев, европейцев и австралийцев, и значительно реже –

улатиноамериканцев (4–5%) и азиатов (1–4%). В России распространенность данного полиморфизма составляет от 24 до 38%, частота встречаемости в гомозиготном состоянии – 12% [6, 8]. Гомозиготность по аллелю MTHFR 1298A>C приводит к снижению активности фермента на 40%, а гомозиготность по аллелю MTHFR 677C>T – на 60–70%. При сочетании у одного человека обоих аллелей в гетерозиготной форме чаще всего наблюдается биохимический профиль, характерный для гомозигот по 677C>T – с повышением гомоцистеина и снижением фолиевой кислоты в сыворотке крови.

MTR

Распространенность минорного аллеля MTR A2756G в популяции русских составляет приблизительно 25%, в гомозиготном состоянии данная аллель встречается у 8% русского населения. По данным литературных источников, наименьшая распространенность данного аллеля наблюдается

уафриканцев (Мозамбик) (8%), а наибольшая –

усевероамериканских индейцев (27%) [9].

MTRR

Частота встречаемости гетерозиготного носительства аллели MTRR A66G составляет около 45–50%, а гомозиготного – около 25% [10]. В сочетании с минорной аллелью MTR A2756G, данный полиморфизм приводит к повышению уровня гомоцистеина и нарушению синтеза метионина.

Изучение генов фолатного цикла у детей с нарушениями развития

Наибольшее количество литературных данных посвящено распространенности минорных аллелей гена МTHFR среди пациентов с аутизмом. За последние 5 лет было опубликовано около десятка метаанализов, касающихся этой темы, и в большинстве случаев изучалась именно аллель 677C>T. Все проведенные метаанализы указывают на тесную связь между носительством данной аллели и развитием аутизма, делая вывод, что MTHFR 677C>T является значимым фактором риска и, возможно, маркером аутистических расстройств [11–16]. В отношении полиморфизма MTHFR 1298A>C работ значительно меньше и нет такой однозначности. Так, один из метаанализов показывает, что полиморфизм MTHFR 677C>T тесно ассоциирован с развитием аутизма у лиц европейского и азиатского происхождения, в то время как полиморфизм MTHFR 1298A>C является риском развития аутизма только в популяции европейцев (США) [15]. А в исследованииArwa H.Arab и соавт. [17] результаты свидетельствуют о том, что оба аллеля имеют тесную связь с развитием аутизма в популяции саудитов, оказывая плейотропный эффект при сочетании. Другое исследование, проведенное Yan Li и соавт. [12], показало, что значение имеет только аллель MTHFR 677C>T, но не MTHFR 1298A>C. Стоит отметить, что во всех источниках подчеркивается кумуляция негативных эффектов при сочетании двух минорных аллелей.

Статей, посвященных роли полиморфизмов MTHFR в развитии умственной отсталости у детей значительно меньше. В основном изучалась связь между материнскими MTHFR полиморфизмами и риском развития пороков ЦНС и анеуплоидии у плода [18–20]. Результаты данных наблюдений показали, что риск развития синдрома Дауна и пороков нервной трубки плода выше только для матерей-носительниц аллеля MTHFR 677C>T, но не 1298A>C. В одной из работ был продемонстрирован плейотропный эффект мате-

ринских аллелей MTHFR 677C>T и MTRR A66G

на развитие синдрома Дауна у плода [21]. А в изучении значения материнских аллелей MTHFR для развития синдрома Дауна у детей Польской популяции не было обнаружено значимой связи ни для одного минорного аллеля [22].

Гораздо меньше исследований проведено в отношении полиморфизмов MTR A2756G и MTRR A66G у детей с нарушениями развития, и в основном они касались пациентов с аутизмом. Результаты одной из таких работ, проведенной в Северном Иране, подтверждают гипотезу, что аллель MTR A2756G является фактором риска развития аутизма [23]. В другом исследовании изучалась связь между полиморфизмами всех трех генов и развитием аутизма, при этом значительное влияние было доказано для полиморфизма MTHFR 677C>T и для его сочетания с полиморфизмом MTRR A66G [24]. Нами также было найдено более ранняя статья этого же автора с противоположным результатом – в нем было обнаружено, что частота полиморфизма MTRRA66G меньше в группе пациентов с аутизмом, чем в группе контроля, что, по мнению авторов, позволяет отнести его к факторам протекции [25].

Механизмы влияния генов фолатного цикла на формирование РНПР

Изменение активности ферментов, кодируемых ГФЦ, приводит к нарушению метилирования ДНК и синтеза нуклеотидов, а также к повышению уровня гомоцистеина. Таким образом, существует два пути формирования нарушений развития – влияние на эпигенетические механизмы и генетическую стабильность (de novo репликации и de novo мутации) и влияние на метаболические процессы посредством повышения уровня гомоцистеина и активации провоспалительных сигнальных молекул.

Влияние полиморфизмов ГФЦ на эпигенетическую регуляцию

Несмотря на огромное количество статей, посвященных различным заболеваниям, связанным с нарушением фолатного цикла, работ, раскрывающих влияние этих нарушений на эпигенетический ландшафт и экспрессию генов совсем мало. В одном из исследований на животной модели показано, что дефицит фермента MTHFR приводит к пониженным уровням SAM и/или значительно повышенным уровням S-аденозилгомоцистеина (SAH) и общему гипометилированию ДНК

умышей [26]. В другой статье описано аномальное гиперметилирование ключевых регуляторных областей, прилежащих к MTHFR CpG-динуклеотиду

удетей с астроцитомами [27].

Особое значение имеют нарушения одноуглеродного метаболизма для развития плода. В процессе нейрогенеза и клеточной миграции наблюдается повышенная потребность в донорах метильных групп в большинстве кортикальных и субкортикальных структур головного мозга. Абберантное метилирование ДНК было описано у младенцев, рожденных от матерей с полиморфным аллелем MTHFR 677C>T [28] и у взрослых носителей данного аллеля [29]. В одной из работ было показано, что матери-носительницы аллеля MTHFR С677Т в гомозиготном варианте имеют повышенный риск рождения ребенка с болезнями импринтинга – синдромами Ангельмана и Прадера–Вилли [30].

Кроме того, подтверждением влияния полиморфныхвариантовГФЦнаэпигенетическуюрегуляциюистабильностьгеномаслужатисследования, показывающие, что полиморфизм гена MTHFR 677C>T является предрасполагающим фактором к развитию у плода спинномозговой грыжи, анэнцефалии, расщелин губы и нёба, пороков сердца и хромосомных аномалий – трисомии 21, 13 и 18 хромосом [19, 31, 32]. В другой работе была продемонстрирована тесная связь между полиморфным вариантом гена MTHFR 1298A>C и развитием синдрома Шерешевского-Тернера у плода [33].

Метаболические и иммунные изменения при полиморфизме генов ФЦ

Интерес к уровню гомоцистеина (ГЦ) в крови у пациентов с различными неврологическими и психическими расстройствами возник довольно давно. К настоящему времени установлено, что гипергомоцистеинемия не является специфичной для какого-то конкретного психического заболевания. Исследования показали, что повышение ГЦ выявляется при разнообразных расстройствах – пороках развития нервной трубки, кардиоваскулярных заболеваниях, шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и депрессии [34–37].

Животные модели и исследования in vitro позволяют утверждать, что нервная система особенно чувствительна к дефициту фолата и повышению ГЦ, в том числе за счет нейротоксического действия ГЦ на клетки. Например, внеклеточный ГЦ оказывает нейротоксическое действие на культуру нейронов, приводя к апоптозу, нарушая синаптическую передачу и функцию глии [38]. Кроме того, ГЦ способен активировать NMDAрецепторы, приводя к гибели нейронов за счет повышения уровня внутриклеточного кальция и фосфорилирования внеклеточной митоген-активи-

рованной протеинкиназы (MAPK) [39]. Также, при длительной экспозиции, ГЦ может накапливаться в мозге животных, приводя к ограничению роста, аномалиям энергетического метаболизма нервных клеток и когнитивным нарушениям [40]. Это позволило выдвинуть гипотезу, что ГЦ может быть важным фактором возникновения РНПР и аггравировать их клинические проявления.

Еще одним возможным механизмом действия ГЦ является его воздействие на иммунную систему. Ранние исследования показали сильную связь между повышением ГЦ и воспалением как у людей, так и на экспериментальных моделях [41, 42]. Повышенные уровни ГЦ индуцируют воспалительные механизмы, включающие экспрессию адгезивных молекул, адгезию лейкоцитов, эндотелиальную дисфункцию, оксидативный стресс.

Вдополнение, повышение ГЦ наблюдается при многих воспалительных заболеваниях – ревматоидный артрит, псориаз и т.д. N.M. Elsherbiny и соавт. [43] изучали воспаление как потенциальный механизм развития ГЦ-индуцированной патологии сетчатки и головного мозга. Повышение ГЦ способно нарушать целостность гематоэнцефалического барьера и активировать реакции оксидативного стресса. В ответ на повреждение микроглия быстро мигрирует к очагу и претерпевает молекулярные и морфологические изменения, связанные с процессом воспаления. Избыток нейротоксичных и провоспалительных молекул, возникающий вследствие активации микроглии, в основном приводит к снижению выживаемости нейронов [44, 45]. К дополнительному механизму развития системного воспаления относится активация ГЦ ядерного транскрипционного фактора каппа-В (NF-κB), который регулирует транскрипцию различных генов, вовлеченных в воспаление и иммунный ответ [46].

Винтактных клетках этот фактор инактивирован в цитоплазме путем связывания со специальными белками, киназами IκB. Повреждение приводит к фосфорилированию и деградации этих белков, с

последующей транслокацией свободного NF-κB

вядро, где он запускает транскрипцию провоспалительных генов [47]. Системное воспаление, при котором наблюдается повышение уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов и повышенная инфильтрация тканей макрофагами, лежит

воснове многочисленных хронических и аутоиммунных заболеваний, таких как артериальная гипертензия, ИБС, атеросклероз, ожирение, сахарный диабет 2 типа. Также доказана роль NF-κB

вразвитии онкологических заболеваний и реакций отторжения трансплантата [48].

C другой стороны, ранее было обнаружено, что воспаление играет не последнюю роль в патогенезе такого расстройства, как аутизм, и особенно, некоторых его форм, в зарубежной литературе именуемых «регрессивным аутизмом». Было показано, что для пациентов с этой формой аутизма характерно повышение выработки провоспалительных цитокинов, нарушение гематоэнцефалического барьера и подострое воспаление в центральной нервной системе. Провоспалительный иммунный статус таких пациентов обусловливает склонность к неадекватному ответу иммунной системы на провоцирующие факторы (инфекции, иммунизация) и выработке аутоантител к собственным тканям, что нередко приводит к регрессу приобретенных ранее навыков и нарастанию аутистической симптоматики [49, 50]. Как подтверждение можно встретить исследования по успешному применению противовоспалительной терапии для лечения регрессивного аутизма [51].

Представляют интерес наблюдения украинских ученых, касающиеся связи между полиморфизмами генов фолатного цикла и иммунными нарушениями. По данным этих исследований, полиморфизм ГФЦ является причиной специфического первичного иммунодефицита у 90% пациентов с аутизмом. Особенность данного иммунодефицита заключается в снижении количества натуральных киллеров (NK) и уменьшении отдельной популяции лимфоцитов – Т-киллеров. Это приводит к нарушению апоптоза и элиминации клеток, зараженных вирусными частицами, их длительной циркуляции, и, как следствие – склонности к гиперчувствительности замедленного типа, развитию аутоиммунных реакций,втомчислевыработкеаутоантителкантигенам ткани головного мозга. Авторы также выделяют два основных механизма развития аутизма, связанных с полиморфизмами ГФЦ: аутоиммунный механизм – развитие подострого лейкоэнцефалита и дизонтогенетический механизм – нарушение внутриутробного формирования ЦНС [52].

Многочисленные работы доказали не только наличие более высоких уровней гомоцистеина у пациентов с аутизмом по сравнению со здоровой группойконтроля,ноизависимостьстепенитяжести симптомов от уровня его повышения [53–57].

В то же время исследований, посвященных изучению уровня гомоцистеина при интеллектуальной недостаточности, очень мало. В данном обзоре мы не рассматриваем случаи классической гомоцистеинурии, обусловленной дефектом фермента цистатионин бета-синтазы (CBS), приводящим к повышению гомоцистеина в десятки раз и

тяжелым неврологическим нарушениям в раннем возрасте: литературы касательно данной нозологии достаточно. Нами проводился поиск литературы в отношении сывороточных уровней гомоцистеина у пациентов с задержкой развития или интеллектуальной недостаточностью неуточненного генеза. В основном, уровень гомоцистеина и метаболизм фолатов изучался у детей с синдромом Дауна, где также было продемонстрировано отрицательное влияние высоких уровней гомоцистеина на умственные способности пациентов [58–60]. В Индии было проведено исследование когорты детей с интеллектуальной недостаточностью различной степени выраженности, проходящих реабилитацию в детском доме [61]. Изучалось множество биохимических показателей крови, в том числе и гомоцистеин. Результаты данного наблюдения также говорят о том, что чем выше уровень гомоцистеина в крови, тем тяжелее когнитивные и поведенческие расстройства. В другом исследовании повышение уровня гомоцистеина, снижение уровня фолатов в сыворотке было обнаружено у детей с задержками развития, регрессиями и/или эпилепсией [62].

Заключение

На сегодняшний день не существует эффективного метода фармакологической терапии для пациентов с аутизмом и интеллектуальной недостаточностью, который воздействовал бы на ключевые симптомы – когнитивные функции, сенсорные нарушения, коммуникативные способности. Патогенетическая гетерогенность РНПР обуславливает необходимость выделения небольших подгрупп с общими механизмами патогенеза для успешной разработки методов медикаментозной терапии. В этих условиях именно метаболические нарушения, представляющие собой различные звенья патогенеза, должны служить мишенью новых лекарственных средств и других методов лечения. Именно поэтому начинает появляться множество работ, посвященных метаболическим профилям пациентов с нарушениями развития, а терапевтическая тактика все более сдвигается в сторону персонализированного подхода к каждому отдельному пациенту.

Среди множества метаболических нарушений отдельного внимания заслуживает нарушение фолатного цикла. Влияние MTHFR, MTRR и MTR генотипа на сывороточные уровни фолата и гомоцистеина было описано при различных психических и неврологических расстройствах, в том

числе при аутизме. Однако практически нет работ, посвященных влиянию нарушений фолатного цикла на формирование когнитивного дефицита у детей без аутизма. В некоторых публикациях предлагается считать полиморфизмы в генах фолатного цикла одним из маркеров тяжести аутистических расстройств. То же самое относится и к анализу уровня гомоцистеина в крови – в большинстве литературных источников предлагается считать повышение сывороточного уровня гомоцистеина маркером аутизма. При этом недостаточно исследований, изучающих уровень гомоцистеина при других расстройствах развития у детей – интеллектуальной недостаточности, задержках развития, расстройствах развития речи. В свете указанного интерес представляют сравнительные изучение полиморфизмов ГФЦ и уровня гомоцистеина у пациентов различных нозологических групп – как минимум в группах пациентов с аутизмом и интеллектуальной недостаточностью. Представляется наиболее вероятным, что повышение уровня гомоцистеина отражает лишь один из общих патофизиологических путей развития психических и когнитивных расстройств у детей. При этом повышение сывороточного гомоцистеина все равно остается одной из перспективных терапевтических мишеней, вне зависимости от нозологической принадлежности пациента.

Необходимо отметить, что интерес к нарушениям фолатного цикла связан не только с высокой частотой встречаемости среди пациентов с аутизмом и умственной отсталостью, но и с прямым влиянием родительских полиморфизмов ГФЦ на эпигенетический статус потомства. На сегодняшнийденьнеуделяетсядолжноговнимания нарушениям обмена фолатов при ведении беременности, несмотря на многочисленные исследования, указывающие на значительный риск развития у потомства хромосомной патологии, аномалий развития, и таких состояний как аутизм и умственная отсталость. Хотя существуют работы, показывающие, что при наличии полиморфных вариантов ГФЦ достаточное поступление в организм во время беременности активных форм витаминов В9, B12 и рибофлавина (кофактор MTHFR) может предотвращать эпигенетические сбои у потомства. Представляется перспективным дальнейшее изучение влияния фолатного цикла на формирование и особенности течения нарушений развития у детей, как с целью выявления терапевтических мишеней, так и с целью возможной профилактики этих нарушений.

1.Benger M., Kinali M., Mazarakis N.D. Autism spectrum disorder: prospects for treatment using gene therapy // Molecular Autism. 2018. Vol. 9. P. 39. DOI: https://doi.org/10.1186/s13229-018-0222-8

2.Lord C., Elsabbagh M., Baird G., Veenstra-Vanderweele J. Autism spectrum disorder // Lancet. 2018. Vol. 392, No 10146. P. 508–520. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(18)31129-2

3.Zeidan J., Fombonne E., Scorah J., Ibrahim A. et al. Global prevalence of autism: A systematic review update // Autism Res. 2022. Vol. 15, No 5. P. 778–790. DOI: https://doi.org/10.1002/aur.2696

4.Goodman R., Scott S., Goodman R. Child and adolescent psychiatry. Chichester, West Sussex: John Wiley & Sons, 2012. 400 р.

5.Mastrototaro G., Zaghi M., SessaA. Epigenetic mistakes in neurodevelopmental disorders // J. Mol. Neurosci. 2017. Vol. 61, No 4.

P.590–602. DOI: https://doi.org/10.1007/s12031-017-0900-6

6.Trifonova E.A., Eremina E.R., Urnov F.D., Stepanov V.A. The Genetic Diversity and Structure of Linkage Disequilibrium of the MTHFR Gene in Populations of Northern Eurasia // Acta Naturae. 2012. Vol. 4, No 1. P. 53–69.

7.Levin B.L., Varga E. MTHFR: Addressing Genetic Counseling Dilemmas Using Evidence-Based Literature // J Genet Couns. 2016. Vol. 25, No 5. P. 901–11. DOI: https://doi.org/10.1007/ s10897-016-9956-7

8.Nazarenko M.S. Frequencies of C677T and A1298C polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase gene at the early stage of human development // Genetika. 2006. Vol. 42, No 5.

P.711–717. DOI: https://doi.org/10.1134/s1022795406050164

9.Иевлева К.Д., Баирова Т.А., Колесников С.И., Калюжная О.В. Распространенность полиморфизма 2756A>G гена метионинсинтазы в популяциях Восточной Сибири // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2014. № 6(100).

С. 108–110.

10.Hobbs C.A., Sherman S.L., Yi P., Hopkins S.E. et al. Polymorphisms in genes involved in folate metabolism as maternal risk factors for Down syndrome // Am. J. HumGenet. 2000. Vol. 67, No 3. P. 623–630. DOI: https://doi.org/10.1086/303055

11.Li C.X., Liu Y.G., Che Y.P., Ou J.L. et al. Association between MTHFR C677T polymorphism and susceptibility to autism spectrum disorders: ameta-analysis in chineseHan population // Front Pediatr. 2021. Vol. 9. P. 598805. DOI: https://doi.org/10.3389/ fped.2021.598805

12.Li Y., Qiu S., Shi J., Guo Y. Association between MTHFR C677T/A1298C and susceptibility to autism spectrum disorders: a meta-analysis // BMC Pediatr. 2020. Vol. 20, No 1. P. 449. DOI: https://doi.org/10.1186/s12887-020-02330-3

13.Mpoulimari I., Zintzaras E. Synthesis of genetic association studies on autism spectrum disorders using a genetic model-free approach // Psychiatr. Genet. 2022. Vol. 32, No 3. P. 91–104. DOI: https://doi.org/10.1097/ypg.0000000000000316

14.Qiu S., Qiu Y., Li Y., Cong X. Genetics of autism spectrum disorder: an umbrella review of systematic reviews and meta-anal- yses // Transl. Psychiatry. 2022. Vol. 12, No 1. P. 249. DOI: https:// doi.org/10.1038/s41398-022-02009-6

15.Sadeghiyeh T., Dastgheib S.A., Mirzaee-Khoramabadi K., Moro- vati-Sharifabad M. et al. Association of MTHFR 677C>T and 1298A>C polymorphisms with susceptibility to autism: A systematic review and meta-analysis // Asian J. Psychiatr. 2019. Vol. 46.

P.54–61. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajp.2019.09.016

16.Wei H., Zhu Y., Wang T., Zhang X. et al. Genetic risk factors for autism-spectrum disorders: a systematic review based on systematic reviews and meta-analysis // J. Neural. Transm. (Vienna). 2021. Vol. 128, No 6. P. 717–734. DOI: https://doi.org/10.1007/ s00702-021-02360-w

17.Arab A.H., Elhawary N.A. Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene Variants Confer Potential Vulnerability to Autism Spectrum Disorder in a Saudi Community // Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2019. Vol. 15. P. 3569–3581. DOI: https://doi.org/10.2147/ndt. s230348

18.Li J., Feng D., He S.,Yang H. et al.Association of MTHFR 677C> T gene polymorphism with neonatal defects: a meta-analysis of 81444 subjects // J. Obstet. Gynaecol. 2022. Vol. 42, No 6. P.1811–1822. DOI: https://doi.org/10.1080/01443615.2022.2039908

19.Miljanović O., Teofilov S., Anđelić M., Magić Z. et al. Maternal MTHFR 677C>T, 1298A>C gene polymorphisms and risk of offspring aneuploidy // Prenat. Diagn. 2022.Vol. 42, No 9. P. 1190– 1200. DOI: https://doi.org/10.1002/pd.6214

20.ZhangY., He X., Xiong X., Chuan J. et al. The association between maternal methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C polymorphism and birth defects and adverse pregnancy outcomes // Prenat. Diagn. 2019. Vol. 39, No 1. P. 3–9. DOI: https://doi. org/10.1002/pd.5396

21.Jiajin L., Shuyan C., Ying W., Junxiao C. et al. Genetic polymorphisms in folate metabolism as risk for Down syndrome in the southern China // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2019. Vol. 32, No 12. P. 2030–2035. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2018

.1424818

22.Czechowicz P., Małodobra-Mazur M., Lebioda A., Jonkisz A. et al. Polymorphisms of the MTHFR gene in mothers of children with trisomy 21 (Down syndrome) in a Polish population //Adv. Clin. Exp. Med. 2020. Vol. 29, No 2. P. 251–256. DOI: https://doi. org/10.17219/acem/115078

23.Haghiri R., Mashayekhi F., Bidabadi E., Salehi Z.Analysis of methionine synthase (rs1805087) gene polymorphism in autism patients in Northern Iran // Acta Neurobiol. Exp. (Wars). 2016. Vol. 76, No 4.

P.318–323. DOI: https://doi.org/10.21307/ane-2017-030

24.Shaik M.N., Sai S.P., Bharathi V., Krishna P.C. et al. Clinical utility of folate pathway genetic polymorphisms in the diagnosis of autism spectrum disorders // Psychiatr. Genet. 2016. Vol. 26, No 6.

P.281–286. DOI: https://doi.org/10.1097/ypg.0000000000000152

25.Mohammad N.S., Jain J.M., Chintakindi K.P., Singh R.P. Aberrations in folate metabolic pathway and altered susceptibility to autism // Psychiatr. Genet. 2009. Vol.19, No 4. P. 171–176. DOI: https://doi.org/10.1097/ypg.0b013e32832cebd2

26.Chen Z., Karaplis A.C., Ackerman S.L., Pogribny I.P. et al. Mice deficient in methylenetetrahydrofolate reductase exhibit hyperhomocysteinemia and decreased methylation capacity, with neuropathology and aortic lipid deposition // Hum. Mol. Genet. 2001. Vol. 10. P. 433–443. DOI: https://doi.org/10.1093/hmg/10.5.433

27.Levesque N., Leclerc D., Gayden T., Lazaris A. et al. Murine diet/ tissue and human brain tumorigenesis alter Mthfr/MTHFR 5’-end methylation // Mamm. Genome. 2016. Vol. 27. P. 122–134. DOI: https://doi.org/10.1007/s00335-016-9624-0

28.van Mil N.H., Bouwland-Both M.I., Stolk L., Verbiest M.M. et al. Determinants of maternal pregnancy one-carbon metabolism and newborn human DNA methylation profiles // Reproduction. 2014. Vol. 148, No 6. P. 581–592. DOI: https://doi.org/10.1530/rep-14- 0260

29.Amenyah S.D., McMahon A., Ward M., Deane J. et al. Riboflavin supplementation alters global and gene-specific DNA methylation in adults with the MTHFR 677 TT genotype // Biochimie. 2020. Vol. 173. P. 17–26. DOI: https://doi.org/10.1016/j. biochi.2020.04.007

30.Zogel C., Böhringer S., Gross S., Varon R. et al. Identification of cisand trans-acting factors possibly modifying the risk of epimutations on chromosome 15 // Eur. J. Hum. Genet. 2006. Vol. 14, No 6. P. 752–758. DOI: https://doi.org/ DOI: https://doi. org/10.1038/sj.ejhg.5201602

31.Brandalize A.P. Polymorphisms in genes MTHFR, MTR and MTRR are not risk factors for cleft lip/palate in South Brazil // Braz. J. Med. Biol. Res. 2007. Vol. 40, No 6. Р. 787–791. DOI: https://doi.org/10.1590/s0100-879x2006005000112

32.Coppedè F., Denaro M., Tannorella P., Migliore L. Increased MTHFR promoter methylation in mothers of Down syndrome individuals // Mutat. Res. 2016. Vol. 787. P. 1–6. DOI: https://doi. org/10.1016/j.mrfmmm.2016.02.008

33.Ismail M.F., Zarouk W.A., Ruby M.O., Mahmoud W.M. et al.

Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms in Egyptian Turner Syndrome patients //Acta Biochim. Pol. 2015. Vol. 62, No 3. P. 529–532. DOI: https://doi.org/10.18388/abp.2015_974

34.Numata S., Kinoshita M., Tajima A., Nishi A. et al. Evaluation of an association between plasma total homocysteine and schizophrenia by a Mendelian randomization analysis // BMC Med. Genet. 2015. Vol. 16, No 1. P. 54. DOI: https://doi.org/10.1186/ s12881-015-0197-7

35.PiT., Liu B., Shi J.Abnormal homocysteine metabolism: an insight of Alzheimer’s disease from DNA methylation // Behav. Neurol. 2020. P. 8438602. DOI: https://doi.org/10.1155/2020/8438602

36.Taher Y., Natheer M., Majdal H. The correlation between serum homocysteine level and Parkinson’s disease disability // GeorgianMed News. 2022. Vol. 331. P. 36–41. DOI: https://doi. org/10.6913/mrhk.040207

37.Zhang L., Xie X., Sun Y., Zhou F. Blood and CSF homocysteine levels in Alzheimer’s disease: a meta-analysis and meta-regression of case-control studies // Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2022. Vol. 18.

P.2391–2403. DOI: https://doi.org/10.2147/ndt.s383654

38.Ho P.I., Ortiz D., Rogers E., Shea T.B. Multiple aspects of homocysteine neurotoxicity: glutamate excitotoxicity, kinase hyperactivation and DNA damage // J. Neurosci. Res. 2006. Vol. 70, No 5.

P.694–702. DOI: https://doi.org/10.1002/jnr.10416

39.Poddar R., Paul S. Homocysteine-NMDA receptor-mediated activation of extracellular signal-regulated kinase leads to neuronal cell death // J. Neurochem. 2009. Vol. 110, No 3. P. 1095–1106. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2009.06207.x

40.Algaidi S.A., Christie L.A., Jenkinson A.M., Whalley L. et al. Longterm homocysteine exposure induces alterations in spatial

learning, hippocampal signalling and synaptic plasticity // Exp. Neurol. 2006. Vol. 197, No 1. P. 8–21. DOI: https://doi. org/10.1016/j.expneurol.2005.07.003

41.Alvarez-Sanchez N., Alvarez-Rios A.I., Guerrero J.M., GarciaGarcia F.J. et al. Homocysteine and C-reactive protein levels are associated with frailty in older Spaniards: The Toledo Study for Healthy Aging // J. Gerontol. A. Biol. SciMed. Sci. 2020. Vol. 75, No 8. P. 1488–1494. DOI: https://doi.org/10.1093/gerona/glz168

42.Fang P., Li X., Shan H., Saredy J.J. et al. Ly6C(+) inflammatory monocyte differentiation partially mediates hyperhomocystein- emia-induced vascular dysfunction in type 2 diabetic db/dbmice // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2019. Vol. 39. P. 2097–2119. DOI: https://doi.org/10.1161/atvbaha.119.313138

43.Elsherbiny N.M., Sharma I., Kira D., Alhusban S. et al. Homocysteine Induces Inflammation in Retina and Brain // Biomole­­ cules. 2020. Vol.10, No 3. P. 393. DOI: https://doi.org/10.3390/ biom10030393

44.Block M.L., Zecca L., Hong J.S. Microglia-mediated neurotoxicity: Uncovering the molecular mechanisms // Nat. Rev. Neurosci. 2007. Vol. 8. P. 57–69. DOI: https://doi.org/10.1038/nrn2038

45.Zhang Y., Chen K., Sloan S.A., Bennett M.L. et al. An RNA-se- quencing transcriptome and splicing database of glia, neurons, and vascular cells of the cerebral cortex // J. Neurosci. 2014. Vol. 34. P. 11929–11947. DOI: https://doi.org/10.1523/jneurosci.1860-14.2014

46.Fan Y., Liu J., Miao J., Zhang X. et al. Anti-inflammatory activity of the TongmaiYangxin pill in the treatment of coronary heart disease is associated with estrogen receptor and NF-κB signaling pathway // J. Ethnopharmacol. 2021. Vol.10, No 276. P. 114106. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jep.2021.114106

47.Zeng H.Y., Tso M.O., Lai S., Lai H. Activation of nuclear factorkappaB during retinal degeneration in rd mice // Mol. Vis. 2008. Vol. 14. P. 1075–1080. DOI: https://doi.org/10.1167/iovs.05-0118

48.Zheng S., Chen Y., Wang Z., Che Y. Combination of matrine and tacrolimus alleviates acute rejection in murine heart transplantation by inhibiting DCs maturation through ROS/ERK/NF-κB pathway // Int. Immunopharmacol. 2021. Vol. 101, Pt B. P. 108218. DOI: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.108218

49.EnstromA., Onore C., TarverA., Hertz-Picciotto I. et al. Peripheral Blood Leukocyte Production of BDNF following Mitogen Stim-

ulation in Early Onset and Regressive Autism // Am. J. Biochem. Biotechnol. 2008. Vol. 4, No 2. P. 121–129. DOI: https://doi. org/10.3844/ajbbsp.2008.121.129

50.Tamouza R., Fernell E., Eriksson M.A., Anderlid B.M. et al. HLA polymorphism in regressive and non-regressive autism: a preliminary study // Autism Res. 2020. Vol. 13, No 2. P.182–186. DOI: https://doi.org/10.1002/aur.2217

51.Golla S., Sweeney J.A. Corticosteroid therapy in regressive autism: Preliminary findings from a retrospective study // BMC Med. 2014. Vol. 12. P. 79. DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-79

52.Мальцев Д.В. Расширенный клинико-лабораторный фенотип при генетически детерминированном нарушении фолатного цикла у детей с расстройствами спектра аутизма // Международный неврологический журнал.2018. № 5(99). С. 519. DOI: https://doi.org/10.22141/2224-0713.5.99.2018.142958

53.Бизюкевич С.В. Полиморфизм генов фолатного цикла и степень тяжести расстройств аутистического спектра // Психиатрия, психотерапия и клиническая психология. 2020. Т. 11, № 3. С. 479–488. DOI: https://doi.org/10.34883/pi.2020.11.3.005

54.Cai J., Ding L., Zhang J.S., Xue J. et al. Elevated plasma levels of glutamate in children with autism spectrum disorders // Neuroreport. 2016. Vol. 27, No 4. P. 272–276. 1. DOI: https://doi.org/ DOI: https://doi.org/10.1097/wnr.0000000000000532

55.Carpita B., Massoni L., Battaglini S., Palego L. et al. IL-6, homocysteine, and autism spectrum phenotypes: an investigation among adults with autism spectrum disorder and their first-degree relatives // CNS Spectr. 2023. Vol. 24. P. 1–9. DOI: https://doi. org/10.1017/s1092852923000019

56.Guo B.Q., Li H.B., Ding S.B. Blood homocysteine levels in children with autism spectrum disorder:An updated systematic review and meta-analysis // Psychiatry Res. 2020, No 291. P. 113283. DOI: https://doi.org/10.1016/j.psychres.2020.113283

57.Li B., Xu Y., Pang D., Zhao Q. et al. Interrelation between homocysteine metabolism and the development of autism spectrum disorder in children // Front. Mol. Neurosci. 2022. Vol. 15. P. 947513. DOI: https://doi.org/10.3389/fnmol.2022.947513

58.Antonaros F., Lanfranchi S., Locatelli C., Martelli A. et al. One-carbon pathway and cognitive skills in children with Down syndrome // Sci. Rep. 2021. Vol. 11, No 1. P. 4225. DOI: https:// doi.org/10.1038/s41598-021-83379-7

59.Guéant J.L., Guéant-Rodriguez R.M., Anello G., Bosco P. et al. Genetic determinants of folate and vitamin B12 metabolism: a common pathway in neural tube defect and Down syndrome? // Clin. Chem. Lab. Med. 2003. Vol. 41, No 11. P. 1473–1477. DOI: https://doi.org/10.1515/cclm.2003.226

60.Vione B., Ramacieri G., Zavaroni G., Piano A. et al. One-carbon pathway metabolites are altered in the plasma of subjects with Down syndrome: relation to chromosomal dosage // Front Med (Lausanne). 2022.Vol. 9. P. 1006891. DOI: https://doi.org/10.3389/ fmed.2022.1006891

61.Sengupta A., Das U., Manna K., Biswas S. et al. An association study of severity of intellectual disability with peripheral biomarkers of disabled children in a rehabilitation home, Kolkata, India // Sci. Rep. 2019. Vol. 9, No 1. P. 13652. DOI: https://doi. org/10.1038/s41598-019-49728-3

62.Nemati H., BoroujeniA.F., Inaloo S., Katibeh P. et al. The cerebrospinal fluid concentration of methyltetrahydrofolate and serum folate in children with developmental delay, regression, and/or refractory epilepsy // Neurol. India. 2021. Vol. 69, No 5. P. 1343– 1348. DOI: https://doi.org/10.4103/0028-3886.329526

1.Benger M, Kinali M, Mazarakis ND. Autism spectrum disorder:

Prospects for treatment using gene therapy. Molecular Autism.

2018;9(1):39. DOI: https://doi.org/10.1186/s13229-018-0222-8

2.Lord C, Elsabbagh M, Baird G, Veenstra-Vanderweele J. Autism spectrum disorder. The Lancet. 2018;392(10146):508–20. DOI: https://doi.org/DOI:https://doi.org/10.1016/s0140-6736(18)31129-2

3.Zeidan J, Fombonne E, Scorah J, Ibrahim A, Durkin MS, Saxena S, et al. Global prevalence of autism: A systematic review update. Autism Research. 2022;15(5):778–90. DOI: https://doi. org/10.1002/aur.2696

4.Goodman R, Scott S, Goodman R. Child and adolescent psychiatry. Chichester, West Sussex: John Wiley Sons, 2012. 400 р.

5.Mastrototaro G, Zaghi M, Sessa A. Epigenetic mistakes in neurodevelopmental disorders. J. Molecular Neuroscience. 2017;61(4):590–602. DOI: https://doi.org/10.1007/s12031-017- 0900-6

6.Trifonova EA, Eremina ER, Urnov FD, Stepanov VA. The Genetic Diversity and Structure of Linkage Disequilibrium of the MTHFR Gene in Populations of Northern Eurasia. Acta Naturae. 2012;4(1):53–69.

lence of 2756A>G Polymorphism Of Methionine Synthase Gene In Populations Of Eastern Siberia. Bjulleten’ Vostochno-Sibir- skogo nauchnogo centra Sibirskogo otdelenija Rossijskoj akademii medicinskih nauk [Acta Biomedica Scientifica (East Siberian Biomedical Journal). 2014;6(100):108–10 (In Russ)

10.Hobbs CA, ShermanSL,YiP, Hopkins SE,Torfs CP, Hine RJ, etal.

Polymorphisms in genes involved in folate metabolism as maternal risk factors for down syndrome. The Am J Human Genetics. 2000;67(3):623–30. DOI: https://doi.org/10.1086/303055

11.Li C-X, Liu Y-G, Che Y-P, Ou J-L, Ruan W-C, Yu Y-L, et al.Association between Mthfr C677T polymorphism and susceptibility to autism spectrum disorders: A meta-analysis in Chinese Han population. Frontiers in Pediatrics. 2021;9: 598805. DOI: https://doi. org/10.3389/fped.2021.598805

12.LiY, Qiu S, Shi J, GuoY, Li Z, ChengY, et al.Association between mthfr C677T/A1298C and susceptibility to autism spectrum disorders: A meta-analysis. BMC Pediatrics. 2020;20(1):449. DOI: https://doi.org/10.1186/s12887-020-02330-3

13.Mpoulimari I, Zintzaras E. Synthesis of genetic association studies on autism spectrum disorders using a genetic model-free approach. Psychiatric Genetics. 2022;32(3):91–104. DOI: https:// doi.org/10.1097/ypg.0000000000000316

14.Qiu S, Qiu Y, Li Y, Cong X. Genetics of autism spectrum disorder: An umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Translational Psychiatry. 2022;12(1):249. DOI: https://doi. org/10.1038/s41398-022-02009-6

15.Sadeghiyeh T, Dastgheib SA, Mirzaee-Khoramabadi K, Morova- ti-Sharifabad M, Akbarian-Bafghi MJ, Poursharif Z, et al. Association of MTHFR 677C>T and 1298a>C polymorphisms with susceptibility to autism: A systematic review and meta-analysis. Asian J Psychiatry. 2019;46:54–61. DOI: https://doi.org/10.1016/j. ajp.2019.09.016

16.Wei H, Zhu Y, Wang T, Zhang X, Zhang K, Zhang Z. Genetic risk factors for autism-spectrum disorders: A systematic review based on systematic reviews and meta-analysis. Journal of Neural Transmission. 2021;128(6):717–34. DOI: https://doi.org/10.1007/ s00702-021-02360-w

17.ArabAH, Elhawary NA. methylenetetrahydrofolate reductase gene variants confer potential vulnerability to autism spectrum disorder in a Saudi community. Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2019;15:3569–81. DOI: https://doi.org/10.2147/ndt.s230348

18.LiJ,FengD,HeS,YangH,SuZ,YeH.Associationofmthfr677C> T gene polymorphism with neonatal defects: A meta-analysis of 81444 subjects. J Obstetrics Gynaecology. 2022;42(6):1811–22. DOI: https:// doi.org/ DOI: https://doi.org/10.1080/01443615.2022.2039908

19.Miljanović O, Teofilov S, Anđelić M, Magić Z, Cikota-Aleksić B. Maternal mthfr 677C>T, 1298a>C gene polymorphisms and risk of offspring aneuploidy. Prenatal Diagnosis. 2022;42(9):1190–200. DOI: https://doi.org/ DOI: https://doi.org/10.1002/pd.6214

20.Zhang Y, He X, Xiong X, Chuan J, Zhong L, Chen G, et al. The association between maternal methylenetetrahydrofolate reductase

C677T and A1298C polymorphism and birth defects and adverse pregnancy outcomes. Prenatal Diagnosis. 2018;39(1):3–9. DOI: https://doi.org/10.1002/pd.5396

21.Jiajin L, Shuyan C, Ying W, Junxiao C, Xiudi W. Genetic poly-

morphisms in folate metabolism as risk for Down Syndrome in the southern china. J Maternal-Fetal Neonatal Medicine. 2018;32(12):2030–5. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2018

.1424818

22.CzechowiczP,Małodobra-MazurM,LebiodaA,JonkiszA,Dobosz T, Śmigiel R. Polymorphisms of the MTHFR gene in mothers of children with trisomy 21 (Down Syndrome) in a Polish population. Advances Clinical Experimental Medicine. 2020;29(2):251–6. DOI: https://doi.org/10.17219/acem/115078

Akella RR. Aberrations in folate metabolic pathway and altered susceptibility to autism. Psychiatric Genetics. 2009;19(4):171–6. DOI: https://doi.org/10.1097/ypg.0b013e32832cebd2

26.Chen Z. Mice deficient in methylenetetrahydrofolate reductase exhibithyperhomocysteinemiaanddecreasedmethylationcapacity, with neuropathology and aortic lipid deposition. Human Molecular Genetics. 2001;10(5):433–43. DOI: https://doi.org/10.1093/ hmg/10.5.433

27.Lévesque N, Leclerc D, GaydenT, LazarisA, De Jay N, Petrillo S, et al. Murine diet/tissue and human brain tumorigenesis alter MTHFR/ MTHFR 5′-end methylation. Mammalian Genome. 2016;27(3– 4):122–34. DOI: https://doi.org/10.1007/s00335-016-9624-0

28.van Mil NH, Bouwland-Both MI, Stolk L, Verbiest MM, Hofman A, Jaddoe VW, et al. Determinants of maternal pregnancy one-carbon metabolism and newborn human DNA methylation profiles. REPRODUCTION. 2014;148(6):581–92. DOI: https:// doi.org/ DOI: https://doi.org/10.1530/rep-14-0260

29.Amenyah SD, McMahonA,Ward M, Deane J, McNulty H, Hughes CF, et al. Riboflavin supplementation alters global and gene-spe- cific DNA methylation in adults with the mthfr 677 TT genotype. Biochimie. 2020;173:17–26. DOI: https://doi.org/10.1016/j. biochi.2020.04.007

30.Zogel C, Böhringer S, Groß S, Varon R, Buiting K, Horsthemke B. Identification of cisand trans-acting factors possibly modifying the risk of epimutations on chromosome 15. Eur J Hum Genetics. 2006;14(6):752–8. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5201602

31.Brandalize APC, Bandinelli E, Borba JB, Félix TM, Roisenberg I, Schüler-Faccini L. Polymorphisms in genes MTHFR, MTR and MTRR are not risk factors for cleft lip/palate in South Brazil. Brazilian J Med Biological Res. 2007;40(6):787–91. DOI: https:// doi.org/10.1590/s0100-879x2006005000112

32.CoppedèF,DenaroM,TannorellaP,MiglioreL.IncreasedMTHFR promoter methylation in mothers of down syndrome individuals.

33.Ismail MF, Zarouk WA, Ruby MO, Mahmoud WM, Gad RS.

Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms in

Egyptian Turner Syndrome patients. Acta Biochimica Polonica. 2015;62(3):529–32. DOI: https://doi.org/10.18388/abp.2015_974

34.Numata S, Kinoshita M, Tajima A, Nishi A, Imoto I, Ohmori T.

Evaluation of an association between plasma total homocysteine and schizophrenia by a Mendelian randomization analysis. BMC Medical Genetics. 2015;16(1):54. DOI: https://doi.org/10.1186/ s12881-015-0197-7

35.Pi T, Liu B, Shi J.Abnormal homocysteine metabolism:An insight of alzheimer’s disease from DNA methylation. Behav Neurol. 2020;2020:1–11. DOI: https://doi.org/10.1155/2020/8438602

36.Xiao P, Chen K, Zhu Y. Correlation between serum homocysteine level and cystatin C elevation in patients with H-type hypertension. Med Res. 2022:44–51. DOI: https://doi.org/10.6913/mrhk.040207

37.Zhang L, Xie X, Sun Y, Zhou F. Blood and CSF homocysteine levels in alzheimer’s disease: A meta-analysis and meta-regression of Case–Control Studies. Neuropsychiatric Disease Treatment. 2022;18:2391–403. DOI: https://doi.org/10.2147/ndt.s383654

38.Ho PI, Ortiz D, Rogers E, Shea TB. Multiple aspects of homocysteine neurotoxicity: Glutamate excitotoxicity, kinase hyperactivation and DNAdamage. J Neurosci Res. 2002;70(5):694–702. DOI: https://doi.org/10.1002/jnr.10416

39.Poddar R, Paul S. Homocysteine-NMDAreceptor-mediated activation of extracellular signal-regulated kinase leads to neuronal cell death. J Neurochemistry. 2009;110(3):1095–106. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1471-4159.2009.06207.x

40.Algaidi SA, Christie LA, Jenkinson AMcE, Whalley L, Riedel G, Platt B. Long-term homocysteine exposure induces alterations in spatial learning, hippocampal signalling and synaptic plasticity. Experimental Neurology. 2006;197(1):8–21. DOI: https://doi. org/10.1016/j.expneurol.2005.07.003

41.Álvarez-Sánchez N, Álvarez-Ríos AI, Guerrero JM, García-García FJ, Rodríguez-Mañas L, Cruz-Chamorro I, et al. Homocysteine and C-reactive protein levels are associated with frailty in older Spaniards: The Toledo Study for Healthy Aging. J Gerontology: Series A. 2019;75(8):1488–94. DOI: https://doi.org/10.1093/gerona/ glz168

42.Fang P, Li X, Shan H, Saredy JJ, Cueto R, Xia J, et al. LY6C + inflammatory monocyte differentiation partially mediates hyperhomocysteinemia-induced vascular dysfunction in type 2 diabetic db/DB mice. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2019;39(10):2097–119. DOI: https://doi.org/10.1161/ atvbaha.119.313138

43.Elsherbiny NM, Sharma I, Kira D, Alhusban S, Samra YA, Jadeja R, et al. Homocysteine induces inflammation in retina and brain. Biomolecules. 2020;10(3):393. DOI: https://doi.org/10.3390/ biom10030393

44.Block ML, Zecca L, Hong J-S. Microglia-mediated neurotoxicity: Uncovering the molecular mechanisms. Nature Rev Neurosci. 2007;8(1):57–69. DOI: https://doi.org/10.1038/nrn2038

45.Zhang Y, Chen K, Sloan SA, Bennett ML, Scholze AR, O’Keeffe S, et al. An RNA-sequencing transcriptome and splicing database of glia, neurons, and vascular cells of the cerebral cortex. J Neurosci. 2014;34(36):11929–47. DOI: https://doi.org/10.1523/ jneurosci.1860-14.2014

46.Fan Y, Liu J, Miao J, Zhang X, Yan Y, Bai L, et al.Anti-inflamma- tory activity of the Tongmai Yangxin Pill in the treatment of coronary heart disease is associated with estrogen receptor and NF-ΚB signaling pathway. J Ethnopharmacol. 2021;276:114106. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jep.2021.114106

47.Zeng H, Zhu X, Zhang C, Yang L-P, Wu L, Tso MO. Identification of sequential events and factors associated with microglial activation, migration, and cytotoxicity in retinal degeneration inrdmice. Investigative Opthalmology Visual Science. 2005;46(8):2992. DOI: https://doi.org/ DOI: https://doi.org/10.1167/iovs.05-0118

48.Zheng S, Chen Y, Wang Z, Che Y, Wu Q, Yuan S, et al. Combination of matrine and tacrolimus alleviates acute rejection in murine heart transplantation by inhibiting DCS maturation through Ros/ erk/NF-ΚB Pathway. Int Immunopharmacol. 2021;101:108218. DOI: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.108218

49.Enstrom A, Onore C, Tarver A, Hertz-Picc I, Hansen R, Croen L, et al. Peripheral blood leukocyte production of BDNF following

50.Tamouza R, Fernell E, Eriksson MA,Anderlid B, Manier C, Maria- selvamCM,etal.HLApolymorphisminregressiveandnon-regres- sive autism: A preliminary study. Autism Res. 2019;13(2):182–6. DOI: https://doi.org/10.1002/aur.2217

51.Golla S, Sweeney JA. Corticosteroid therapy in regressive autism: Preliminary findings from a retrospective study. BMC Medicine. 2014;12(1):79. DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-79

52.Maltsev DV. [Extended clinical and laboratory phenotype in genetically determined folate cycle deficiency in children with autism spectrum disorders]. Mezhdunarodnyj nevrologicheskij zhurnal [International Neurological Journal]. 2021;(5.99):5–19. (In Russ.) DOI: https://doi.org/10.22141/2224-0713.5.99.2018.142958

53.Bizjukevich SV. Polymorphism of folate cycle genes and severity of autism spectrum disorders. Psihiatrija, psihoterapija i klinicheskaja psihologija. 2020;(3):479–88. (In Russ.) DOI: https://doi. org/10.34883/pi.2020.11.3.005

54.Cai J, Ding L, Zhang J-S, Xue J, Wang L-Z. Elevated plasma levels of glutamate in children with autism spectrum disorders.

NeuroReport. 2016;27(4):272–6. DOI: https://doi.org/10.1097/ wnr.0000000000000532

55.Carpita B, Massoni L, Battaglini S, Palego L, Cremone IM, Massimetti G, et al. IL-6, homocysteine, and autism spectrum phenotypes: An investigation among adults with autism spectrum disorder and their first-degree relatives. CNS Spectrums. 2023;24:1–9. DOI: https://doi.org/10.1017/s1092852923000019

56.Guo B-Q, Li H-B, Ding S-B. Blood homocysteine levels in children with autism spectrum disorder:An updated systematic review and meta-analysis. Psychiatr Res. 2020;291:113283. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.psychres.2020.113283

57.Li B, Xu Y, Pang D, Zhao Q, Zhang L, Li M, et al. Interrela-

tion between homocysteine metabolism and the development of autism spectrum disorder in children. Frontiers Molecular

Neurosci. 2022;15:947513. DOI: https://doi.org/ DOI: https://doi. org/10.3389/fnmol.2022.947513

58.Antonaros F, Lanfranchi S, Locatelli C, Martelli A, Olivucci G, Cicchini E, et al. One-carbon pathway and cognitive skills in children with down syndrome. Scientific Reports. 2021;11(1):4225. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-83379-7

59.Guéant J-L, GuéantRodriguez R-M, Anello G, Bosco P, Brunaud L, Romano C, et al. Genetic determinants of folate and vitamin B12 metabolism: A common pathway in neural tube defect and down syndrome? Clinical Chemistry Laboratory Med. 2003;41(11):1473–7. DOI: https://doi.org/10.1515/cclm.2003.226

60.Vione B, Ramacieri G, Zavaroni G, Piano A, La Rocca G, Caracausi M, et al. One-carbon pathway metabolites are altered in the plasma of subjects with Down Syndrome: Relation to chromosomal dosage. Frontiers Medicine. 2022;9:1006891. DOI: https:// doi.org/10.3389/fmed.2022.1006891

61.Sengupta A, Das U, Manna K, Biswas S, Datta S, Khan A, et al. An association study of severity of intellectual disability with peripheral biomarkers of disabled children in a rehabilitation home, Kolkata, India. Scientific Reports. 2019;9(1):13652. DOI: https:// doi.org/10.1038/s41598-019-49728-3

62.Nemati H, Boroujeni AF, Inaloo S, Katibeh P, Shahriari M. The

Cerebrospinal Fluid Concentration of Methyltetrahydrofolate and

Serum Folate in Children with Developmental Delay, Regression, and/or Refractory Epilepsy. Neurol India. 2021;69(5):1343–48. DOI: https://doi.org/10.4103/0028-3886.329526