4 курс / Дерматовенерология / Трансдермальные_терапевтические_системы_Басок_Ю_Б_,_Кузнецова_Е
.pdf
ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ
СИСТЕМЫ
Под редакцией В. И. Севастьянова и Е. Г. Кузнецовой
Санкт-Петербург Наукоемкие технологии
2023
УДК 615.454.1 ББК 52.81
Т65
Рецензенты:
Валерий Гаврилович Барчуков, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ,
профессор кафедры медицины катастроф, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени
Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Владимир Иосифович Лозинский, доктор химических наук, профессор, заведующий лабораторией криохимии (био)полимеров, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Институт элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова Российской академии наук»
Авторы:
Ю.Б. Басок, Е. Г. Кузнецова, О. М. Курылева, Н. В. Перова, В. А. Рыжикова,
Л.А. Саломатина, В. И. Севастьянов, А. А. Тихобаева
Т65 Трансдермальные терапевтические системы / Под редакцией В. И. Севастьянова, Е. Г. Кузнецовой. – СПб.: Наукоемкие технологии, 2023. – 276 с.: ил. – Авт. указаны на обороте тит. л.
ISBN 978-5-907618-69-5
В монографии приводятся современные данные о разработке, исследовании, производстве и клиническом применении трансдермальных терапевтических систем, обладающих пролонгированным системным действием. Рассматриваются вопросы, касающиеся структуры и функциональных свойств кожи, способов доставки лекарственных веществ и механизмов их переноса через неповрежденную кожу. Дана общая характеристика трансдермальных терапевтических систем, описаны их преимущества и недостатки, а также основные требования к лекарственным веществам, предназначенным для трансдермального переноса. На основе собственных результатов изложена методология разработки трансдермальных терапевтических систем, а также приведены практические примеры ее реализации. Монография содержит обширный справочный материал в виде таблиц и приложений.
Книга предназначена для студентов, аспирантов и специалистов, занимающихся разработкой, исследованием и производством трансдермальных терапевтических систем лекарственных веществ.
УДК 615.454.1 ББК 52.81
|
© Авторский коллектив, 2023 |
|
© Оформление. |
ISBN 978-5-907618-69-5 |
Издательство «Наукоемкие технологии», 2023 |
АВТОРСКИЙ КОЛЛЕКТИВ
Басок Юлия Борисовна, доктор биологических наук, заведующий отделом биомедицинских технологий и тканевой инженерии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов им. ак. В. И. Шумакова» Минздрава России, Москва.
Кузнецова Евгения Геннадьевна, доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник отдела биомедицинских технологий и тканевой инженерии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов им. ак. В. И. Шумакова» Минздрава России, Москва.
Курылева Ольга Михайловна, кандидат медицинский наук, старший научный сотрудник отдела биомедицинских технологий и тканевой инженерии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов им. ак. В. И. Шумакова» Минздрава России, Москва.
Перова Надежда Викторовна, доктор биологических наук, заместитель директора по научно-практической работе АНО «Институт медико-биологических исследований и технологий», Москва.
Рыжикова Варвара Андреевна, кандидат биологических наук, научный сотрудник отдела биомедицинских технологий и тканевой инженерии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов им. ак. В. И. Шумакова» Минздрава России, Москва.
Саломатина Лидия Анатольевна, старший научный сотрудник отдела биомедицинских технологий и тканевой инженерии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов им. ак. В. И. Шумакова» Минздрава России, Москва.
Севастьянов Виктор Иванович, доктор биологических наук, профессор, директор АНО «Институт медико-биологических исследований и технологий», Москва.
Тихобаева Анна Александровна, кандидат биологических наук, ведущий инженер ОТК ООО «Ботавикос», Москва.
3
СОДЕРЖАНИЕ |
|
СОДЕРЖАНИЕ |
|
Предисловие................................................................................................. |
11 |
Список сокращений................................................................................... |
13 |
ГЛАВА 1. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПУТЕЙ |
|
ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМ |
|
ЧЕЛОВЕКА (О. М. Курылева, Е. Г. Кузнецова) ................................... |
15 |
1.1. Способы введения лекарственных веществ............................. |
15 |
1.2. Классификация аппликационных лекарственных форм...... |
33 |
ГЛАВА 2. СТРУКТУРА И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ |
|
СВОЙСТВА КОЖИ (Е. Г. Кузнецова, О. М. Курылева, |
|
В. А. Рыжикова)........................................................................................... |
36 |
2.1. Строение кожи................................................................................ |
36 |
2.2. Биохимический состав кожи....................................................... |
41 |
2.3. Функции кожи................................................................................. |
42 |
2.4. Пути чрескожного переноса лекарственных веществ........... |
44 |
2.5. Факторы, влияющие на чрескожную диффузию |
|
лекарственных веществ........................................................................ |
46 |
2.6. Способы усиления чрескожного переноса |
|
лекарственных веществ........................................................................ |
49 |
2.6.1. Химические активаторы чрескожного переноса............. |
51 |
2.6.2. Физические активаторы чрескожнго переноса............... |
53 |
ГЛАВА 3. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ |
|
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СИСТЕМАХ (В. И. Севастьянов, |
|
Е. Г. Кузнецова, Л. А. Саломатина, А. А. Тихобаева).......................... |
61 |
3.1. Преимущества и недостатки трансдермальных |
|
терапевтических систем....................................................................... |
63 |
3.2. Основные требования к лекарственным веществам |
|
при разработке трансдермальных терапевтических систем....... |
65 |
5
ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ |
|
3.3. Конструкции трансдермальных |
|
терапевтических систем....................................................................... |
73 |
3.3.1. Резервуарные трансдермальные терапевтические |
|
системы................................................................................................ |
74 |
3.3.2. Матричные трансдермальные терапевтические |
|
системы................................................................................................ |
76 |
3.4. Системы чрескожной доставки лекарственных |
|
веществ для трансдермальных терапевтических систем............. |
81 |
3.4.1. Полимерные системы чрескожной доставки................... |
81 |
3.4.2. Эмульсионные системы чрескожной доставки............... |
84 |
3.4.3. Вспомогательные вещества для полимерных |
|
и эмульсионных систем чрескожной доставки.......................... |
86 |
3.4.4. Вспомогательные материалы |
|
для трансдермальных терапевтических систем......................... |
92 |
ГЛАВА 4. МЕТОДОЛОГИЯ РАЗРАБОТКИ |
|
ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СИСТЕМ |
|
(Е. Г. Кузнецова, Л. А. Саломатина, В. А. Рыжикова, |
|
А. А Тихобаева, В. И. Севастьянов)........................................................ |
94 |
4.1. Алгоритм разработки трансдермальных |
|
терапевтических систем....................................................................... |
94 |
4.2. Основные принципы технологии изготовления |
|
трансдермальных терапевтических систем с полимерной |
|
системой чрескожной доставки......................................................... |
96 |
4.3. Методика выбора полимерной композиции |
|
для систем чрескожной доставки лекарственного вещества...... |
98 |
4.4. Исследования диффузии лекарственных веществ |
|
через мембрану или неконсервированную кожу животного... |
104 |
4.4.1. Диффузионные ячейки Франца........................................ |
104 |
4.4.2. Работа с животными............................................................ |
106 |
4.4.3. Результаты исследования диффузии хлорпропамида |
|
из полимерных систем чрескожной доставки......................... |
106 |
6
СОДЕРЖАНИЕ |
|
4.5. Технология изготовления лабораторных образцов |
|
трансдермальных терапевтических систем |
|
с эмульсионной системой чрескожной доставки........................ |
107 |
4.6. Основные характеристические свойства |
|
эмульсионных систем чрескожной доставки............................... |
109 |
4.6.1. Определение типа эмульсии методом разбавления.... |
109 |
4.6.2. Определение типа эмульсии методом окрашивания.. 111 |
|
4.6.3. Коллоидная стабильность.................................................. |
113 |
4.6.4. Определение размера частиц методом седиментации......... |
113 |
4.7. Выбор типа системы чрескожной доставки |
|
для лекарственных веществ широкого спектра |
|
растворимости..................................................................................... |
117 |
4.7.1. Выбор системы чрескожной доставки |
|
для цинка бисвинилимидазола диацетата............................... |
118 |
4.7.2. Выбор системы чрескожной доставки для кофеина......... |
121 |
ГЛАВА 5. ПРИМЕРЫ ОПТИМИЗАЦИИ СИСТЕМ |
|
ЧРЕСКОЖНОЙ ДОСТАВКИ С ПОМОЩЬЮ ХИМИЧЕСКИХ |
|
И ФИЗИЧЕСКИХ АКТИВАТОРОВ ПЕРЕНОСА |
|
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ (Е. Г. Кузнецова, |
|
Л. А. Саломатина, В. А. Рыжикова, О. М. Курылева, |
|
В. И. Севастьянов)................................................................................... |
123 |
5.1. Увеличение чрескожной диффузии лекарственных |
|
веществ с помощью химических переносчиков.......................... |
124 |
5.1.1. Растительные масла............................................................. |
124 |
5.1.2. Альфа-токоферола ацетат.................................................. |
126 |
5.1.3. Водный экстракт коры дуба............................................... |
129 |
5.1.4. Диоктилсульфосукцинат натрия...................................... |
132 |
5.2. Совместное применение нескольких активаторов |
|
переноса в эмульсионной системе чрескожной доставки |
|
лекарственных веществ..................................................................... |
135 |
7
ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ |
|
5.3. Обоснование необходимости совместного |
|
использования различных тест-систем (синтетическая |
|
мембрана, неконсервированная кожа) in vitro............................. |
139 |
5.4. Пример физического способа повышения |
|
чрескожной диффузии лекарственного вещества...................... |
147 |
ГЛАВА 6. ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОГО |
|
ДЕЙСТВИЯ СИСТЕМ ЧРЕСКОЖНОЙ ДОСТАВКИ |
|
(Н. В. Перова, Е. Г. Кузнецова, В. И. Севастьянов)........................... |
153 |
6.1. Исследование субхронической токсичности........................ |
156 |
6.2. Оценка раздражающего действия........................................... |
164 |
ГЛАВА 7. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ |
|
ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО СПОСОБА ВВЕДЕНИЯ |
|
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ |
|
(Л. А. Саломатина, Е. Г. Кузнецова, О. М. Курылева, |
|
Ю. Б. Басок, В. А. Рыжикова)................................................................. |
167 |
7.1. Фармакокинетические исследования трансдермальной |
|
терапевтической системы хлорпропамида с полимерной |
|
системой чрескожной доставки...................................................... |
173 |
7.2. Фармакокинетические исследования трансдермальной |
|
терапевтической системы аминодигидрофталазиндиона |
|
натрия с эмульсионной системой чрескожной доставки.......... |
176 |
7.3. Фармакокинетические исследования трансдермальной |
|
терапевтической системы пропранолола с полимерной |
|
системой чрескожной доставки...................................................... |
181 |
7.4. Исследование остаточного количества лекарственного |
|
вещества в коже после применения трансдермальной |
|
терапевтической системы................................................................. |
186 |
8
СОДЕРЖАНИЕ |
|
ГЛАВА 8. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА |
|
ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СИСТЕМ |
|
(В. И. Севастьянов, Е. Г. Кузнецова, Л. А. Саломатина, |
|
О. М. Курылева)........................................................................................ |
190 |
8.1. Аминодигидрофталазиндион натрия с эмульсионной |
|
системой чрескожной доставки: испытания in vivo |
|
на модели обширной резекции печени.......................................... |
192 |
8.2. Инсулин с эмульсионной системой чрескожной доставки: |
|
испытания in vivo на модели сахарного диабета 1 типа............ |
201 |
8.3. Инсулин с эмульсионной системой чрескожной доставки: |
|
исследования с участием добровольцев с сахарным |
|
диабетом 1 и 2 типа............................................................................. |
207 |
8.4. Кофеин с полимерной системой чрескожной доставки: |
|
исследования с участием здоровых добровольцев..................... |
212 |
8.5. Пропранолол с полимерной системой чрескожной |
|
доставки: многоцентровое клиническое исследование............ |
219 |
Послесловие............................................................................................. |
223 |
Приложение А. Аппаратурная схема изготовления |
|
лабораторных образцов полимерных трансдермальных |
|
терапевтических систем......................................................................... |
224 |
Приложение Б. Аппаратурная схема изготовления |
|
лабораторных образцов эмульсионных трансдермальных |
|
терапевтических систем......................................................................... |
226 |
Приложение В. Параметры методов высокоэффективной |
|
жидкостной хроматографии для количественного определения |
|
лекарственных веществ в водных растворах и плазме крови...... |
229 |
Список литературы................................................................................ |
234 |
9