4 курс / Дерматовенерология / Редкие формы рака кожи

В помощь практическому врачу

Guidelines for practitioner

Клиническая дерматология и венерология

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology =

2019, т. 18, № 6, с. 735-741

Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya 2019, vol. 18, no 6, pp. 735-741

https://doi.org/10.17116/klinderma201918061735

https://doi.org/10.17116/klinderma201918061735

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2019, vol. 18, no. 6

735

В помощь практическому врачу

Guidelines for practitioner

К настоящему времени редкие формы рака ко-

зывают заболевания у здоровых людей и в основном

жи остаются недостаточно изученными. Тем не ме-

поражают иммунокомпрометированных пациентов

нее согласно многим зарубежным источникам, дан-

[7]. Полиомавирус запускает каскад канцерогене-

ные заболевания являются наиболее агрессивными

за, инициируя выработку онкобелков: LT (большой

злокачественными опухолями, так как имеют высо-

опухолевый антиген) и ST (малый опухолевый анти-

кую тенденцию к регионарному и отдаленному мета-

ген), которые в свою очередь экспрессируются клет-

стазированию. Сложность диагностики редких форм

ками КМ, а также MCPyV активирует гены, кодиру-

рака кожи заключается в их схожести с часто встре-

ющие 57-kT антигенный транскриптон [8]. Кроме

чающимися формами злокачественных опухолей ко-

того, существует взаимосвязь КМ с повреждением

жи. В данном обзоре освещены современные работы

ДНК клетки, опосредованным ультрафиолетовым

в этой области и обозначены основные аспекты диа-

излучением, что приводит к высокой мутационной

гностики и лечения.

нагрузке на опухоль и инактивации генов-супрессо-

Карцинома Меркеля

ров опухоли, включая RB1 и TP53 [9, 10].

Вторым по значимости фактором риска разви-

Карцинома Меркеля (КМ) — это редкая злокаче-

тия КМ является воздействие ультрафиолетового

ственная эпителиальная опухоль кожи с нейроэндо-

излучения (УФИ): по данным Heath, James, КМ в

кринной дифференцировкой, которая не имеет дис-

81% случаев была зарегистрирована у лиц, прожива-

пластического предшественника. КМ является одной

ющих в регионах с повышенной инсоляцией, при-

из самых агрессивных злокачественных опухолей с

чем 98% из них имели светлую кожу [11]. Частота

высоким метастатическим потенциалом. На основа-

возникновения КМ напрямую связана с полом, воз-

нии результатов исследований K. Paulson, за 2000—

растом и фототипом. В США большинство пациен-

2013 гг. число зарегистрированных случаев КМ в ми-

тов — пожилые люди. В исследованиях J. Albores-

ре увеличилось на 95%. При этом в США уровень за-

Saavedra показано, что заболеваемость выше у муж-

болеваемости КМ составил в 2013 г. 2488 случаев в

чин (2380 случаев, или 61,5%), чем у женщин (1490

год (0,7 случая на 100 тыс. человек) и, как ожидает-

случаев, или 38,5%), из зарегистрированных 3870

ся, к 2025 г. превысит отметку 3000 случаев в год. [1].

случаев. Причем большинство пациентов — светло-

В настоящее время нет точного определения про-

кожие (94,9%), в возрасте от 60 до 85 лет. КМ очень

исхождения данного вида рака кожи. Клетки КМ

редкая опухоль у чернокожих. Десятилетняя отно-

имеют иммунофенотипическое и ультраструктурное

сительная выживаемость была выше у женщин, чем

сходство с нормальными клетками Меркеля. Одна-

у мужчин (64,8 и 50,5%, р<0,001). Пациенты 50—69

ко клетки Меркеля редко обнаруживаются в данной

лет имели самую высокую 10-летнюю относитель-

карциноме. В настоящее время отсутствуют фунда-

ную выживаемость (59,6%). Стадия заболевания бы-

ментальные доказательства в отношении клетки-но-

ла лучшим предиктором выживания [12]. Кроме то-

сителя КМ. Тем не менее I. Erovic, B. Erovic счита-

го, в исследовании E. Lanoy показано, что КМ более

ют, что КМ происходит из плюрипотентных стволо-

распространен у лиц с иммуносупрессией: отмече-

вых клеток кожи и подтверждают это тем, что маркер

но увеличение риска КМ у лиц с иммунодефицитом,

Bmi-1 положителен в 100% образцах КМ [2]. По мне-

пациентов после трансплантации органов, с лимфо-

нию Zur Hausen, карцинома происходит из pro/pre-

пролиферативными злокачественными опухолями

и pre-B клеток; также существует мнение, что КМ

(хронический лимфоцитарный лейкоз [ХЛЛ] или

происходит из дермальных фибробластов [3, 4]. Ос-

ВИЧ-ассоциированный). Несколько исследователей

новными причинами КМ являются клональная ин-

сообщили, что прогноз у лиц с иммуносупрессией

теграция полиомавируса клеток Меркеля (MCPyV)

при МСС неблагоприятный, однако в других работах

и хроническое воздействие ультрафиолетового из-

не было обнаружено какой-либо взаимосвязи [13].

лучения. Таким образом, различают вирус-позитив-

КМ представляет собой плотный, безболезнен-

ную (VP-MCC) и вирус-негативную (VN-MCC) КМ:

ный, быстрорастущий узел красно-фиолетового цве-

Исследования H. Feng и соавт. показали, что MCPyV

та с гладкой поверхностью. Наиболее часто поража-

был обнаружен в 8 из 10 случаев (80%) КМ [5, 6]. Со-

ются голова и шея (50%), туловище (30%), верхние

гласно исследованиям J. DeCaprio, MCPyV вызывает

и нижние конечности (10%), но КМ может возник-

пожизненную, но относительно безобидную инфек-

нуть на любом участке тела, в том числе на слизистых

цию и является одним из 14 различных видов поли-

оболочках [14]. КМ возникает в дерме и лишь изред-

омавируса человека. Полиомавирусы обычно не вы-

ка проявляет эпидермальное поражение [11]. С уче-

736

Клиническая дерматология и венерология 2019, т. 18, № 6

мунных контрольных точек PD-1/PD-L1 (авелумаб,

При гистологическом исследовании отмечают

пембролизумаб, ниволумаб) и анти-CTLA-4-агентам

наличие клеточных скоплений с сетчатой конфигу-

привело к значительному улучшению в лечении, им-

рацией, состоящих из неполного внешнего слоя тем-

мунотерапия (характеризующаяся хорошей перено-

ных окрашивающих базальных клеток и внутреннего

симостью) — к быстрому, долговременному отве-

слоя, фактически представляющего большую часть

ту [20, 21].

опухоли, с более крупными и светлыми окрашиваю-

В марте 2017 г. моноклональное антитело PD-

щимися клетками. Выделяют два основных подти-

L1 — авелумаб — стало первым одобренным методом

па: смешанный, встречаемость которого составляет

лечения КМ [22]. По данным M. Green, лучевая те-

32%, и промежуточный — 68% [27]. МТР может воз-

рапия (RT) чаще всего используется в качестве адъ-

никать первично на неизмененной коже или на фо-

ювантной терапии для улучшения локального кон-

не рецидива базалиомы. Были описаны случаи раз-

троля у пациентов с КМ. Тем не менее данный метод

вития МТР после лучевой, цитостатической терапии,

можно использовать как монотерапию для пациен-

криодеструкции. Как правило, МТР описывают как

тов, которые отказываются от хирургического лече-

единичный язвенный очаг, однако Е.С. Снарская в

ния, а также как паллиативное лечение у пациентов

своих исследованиях описала три очага МТР у одно-

с терминальной стадией заболевания [23].

го больного на коже лица [28]. В 1996—2006 гг. на ка-

Метатипический рак кожи

федре пластической хирургии Римского университе-

та LaSapienza было проведено ретроспективное ис-

Метатипический рак кожи (МТР) — это редкая,

следование (n=240). В исследование были включены

агрессивная злокачественная эпителиальная опу-

90 женщин и 150 мужчин в возрасте от 27 до 95 лет.

холь, промежуточная форма между базально-кле-

Средний возраст пациентов с метатипическим ра-

точным (БКР) и плоскоклеточным раком (ПКР), что

ком кожи составил 70,5 года. При этом было выяв-

отражается в гистологической картине опухоли. Это

лено, что данный тип опухоли поражает чаще муж-

имеет важное прогностическое значение, поскольку

чин (62,5%), чем женщин (37,5%) [29].

МТР кожи характеризуется инфильтративным ро-

В 2011 г. M. Tarallo и соавт. провели ретроспек-

стом с распространением и разрушением подлежа-

тивное исследование МТР (n=327; 213 мужчин, или

щих тканей, болезненностью и кровоточивостью,

65%; 114 женщин, или 35%). Наиболее часто МТР

образованием отдаленных метастазов и частым ло-

локализовался в шейно-лицевой области — у 220

кальным рецидивированием, но при этом симули-

(67,3%) больных, на туловище — у 33 (10,1%), в дру-

рует под БКР и ПКР как клинически, так и морфо-

гих областях — у 29 (8,86%), на конечностях — у 32

логически. Таким образом, главным и самым точ-

(9,8%), на коже головы — у 13 (4%), что подтверж-

ным диагностическим критерием может быть только

дает данные более ранних исследований (табл. 4)

гистологическое исследование [24]. Впервые МТР

[30]. Частота встречаемости МТР составляет 4,5% в

описал MacCormas в 1910 г. как гистологическую

структуре БКР и 8,5% среди его язвенной разновид-

версию в серии язв у грызунов, у которых базально-

ности. Средняя продолжительность онкологическо-

клеточные и плоскоклеточные опухоли присутство-

го анамнеза с момента первичной диагностики БКР

вали «бок о бок», без переходной зоны, как резуль-

до диагностики МТР составляет 7,7 года. По иссле-

тат слияния двух автономных опухолей — базально-

дованиям Е.С. Снарской и В.А. Молочкова, наибо-

клеточной опухоли и ПКР. МТР считается особенно

лее часто МТР локализуется на лице, особенно в об-

агрессивной формой базалиом, с повышенным ри-

ласти носа и ушных раковин, несколько реже в об-

ском метастазов и выраженной тенденцией к реци-

ласти висков, лба, волосистой части головы, шеи,

дивам [25, 26]. На основании данных Sune Frankild,

спины, возможна локализация на конечностях, что

Albert Pallejà, Kalliopi Tsafou, Lars Juhl Jensen, анно-

нетипично для базалиом, а также на языке, в горта-

таций базы данных, отобранных вручную, данных об

ни, глотке [31]. Метастазирует чаще в pегионаpные

онкологических мутациях и исследований ассоциа-

лимфатические узлы, pеже — гематогенным путем,

ций всего генома выделены следующие генетические

мутации при метатипической базалиоме (табл. 3).

Примечание. Уверенность каждой ассоциации обозначена звездами, где

Примечание. Рецидив произошел в 24 случаях (10%), в основном в области

*** — самая высокая достоверность, а * — самая низкая.

головы и шеи.

738

Клиническая дерматология и венерология 2019, т. 18, № 6

Патоморфологические

Патоморфологические признаки опухоли

признаки опухоли

МТР

Базалиома

ПКР

Характер тяжей

Базалоидные тяжи удлинен-

Базалоидные тяжи различной

Удлиненные, причудливой

ные, неправильной формы

формы и величины

формы тяжи из атипичных

шиповатых клеток

Признаки упорядоченности

По периферии тяжей местами

Выражена структура «частоко-

Нет

структуры

разрушения «частокола»

ла» или радикальная ориента-

ция клеток по периферии

тяжей

Дифференцировка

Базалоидных клеток в сторону

Элементов кожных придатков

Нет

шиповатых элементов

Характер роста

Активный инфильтративный

Инфильтративный

Активный инфильтративно-

деструктивный

кpоме того, возможно pаспpостpанение опухолевых

диагнозом РПК, подтвержденным гистологически.

клеток вдоль пеpиневpальных пpостpанств или на со-

Пациенты с сопутствующим диагнозом БКР, ПКР

седние оpганы с инвазией сосудов и пеpиневpальных

и меланомы были исключены. Уровень заболевае-

пpостpанств (табл. 5) [32].

мости среди мужчин статистически значимо выше,

Ведущее место в лечении МТР занимает хирур-

чем среди женщин (6,3 и 4,2 соответственно; соот-

гическое лечение, также используются цитостатики,

ношение заболеваемости мужчин и женщин — 1,51;

фотодинамическая терапия и другие методы, при-

p<0,001). Среди пациентов было 28 (56%) мужчин,

меняемые для лечения базалиом кожи [33]. Соглас-

средний возраст для этой серии составил 59,5 и 62,4

но данным Е.С. Снарской, Л.Р. Плиевой, И.С. Мак-

года соответственно. При этом стоит отметить, что

симова, в настоящее время разработан и запатенто-

за последние 30 лет уровень заболеваемости этими

ван комплексный патогенетический метод лечения

опухолями увеличился на 150% [36]. Согласно дан-

МТР, включающий в себя внутритканевое введение

ным S. Martinez, 5-летняя выживаемость пациен-

рекомбинантного интерферона-α2 β (интрон А, ре-

тов со злокачественными опухолями придатков ко-

аферон) в комбинации с курсом проспидина (патент

жи составляет 54%. Неблагоприятными факторами

№2229306 от 27.05.04 г.). Метод позволяет воздей-

для развития РПК являются пожилой возраст, муж-

ствовать на патогенез опухолевого процесса, не ока-

ской пол, наличие отдаленных метастазов, опухоли

зывает разрушающего, агрессивного воздействия на

IV степени [37].

ткани, окружающие опухоль и подлежащие, а также

Этиология развития рака из придатков кожи на

прост в применении, в том числе при амбулаторном

сегодняшний день неизвестна. В некоторых случа-

лечении больных, имеет большое преимущество по

ях причиной считают аутосомно-доминантную му-

сравнению с другими методами лечения [34].

тацию в гене-супрессоре опухоли. Факторами риска

Рак из придатков кожи

является УФ облучение и иммуносупрессия. В на-

стоящее время нет консенсуса в отношении лече-

Рак из придатков кожи (РПК) — гетерогенная

ния. При отсутствии метастазов эталоном лечения

группа чрезвычайно редких злокачественных эпите-

является хирургическое удаление (возможно, мето-

лиальных опухолей, характеризующаяся разнообраз-

дом микрографической хирургии по Mohs). В случае

ной гистологической картиной со склонностью к ре-

наличия метастазов или при невозможности хирур-

гионарному и отдаленному метастазированию. Как

гического полного удаления может быть предложе-

правило, карциномы придатков кожи встречаются

на химиотерапия и/или лучевая терапия. Необходим

реже, чем доброкачественные новообразования, и

тщательный мониторинг [38]. При наличии отдален-

распространены в большей степени в западных стра-

ных метастазов опухоль, как правило, резистентна к

нах с европеоидным населением. В зависимости от

стандартной химиотерапии. Сообщают, что таргет-

предполагаемого происхождения к опухолям из при-

ный препарат сунитиниб (пероральный ингибитор

датков кожи относят опухоли эккриновых, апокри-

тирозинкиназы) эффективен в том числе и для лече-

новых желез и волосяного фолликула. У большин-

ния РПК. В работах M. Battistella, C. Mateus описа-

ства этих типов опухолей определяются сходства с

но эффективное применение препарата сунитиниб:

доброкачественными новообразованиями [35]. С 1

у первой пациентки опухоль была стабилизирована в

января 1990 г. по 31 августа 2012 г. под руководством

течение 8 мес сунитинибом, прежде чем она рециди-

Tolutope Oyasiji проводился ретроспективный об-

вировала; у второго пациента (с опухолью волосяно-

зор пациентов, пролеченных в онкологическом ин-

го фолликула) опухоль достигла частичной ремиссии

ституте Roswell Park. В исследование были включе-

с сунитинибом, а стабилизация болезни произошла

ны взрослые пациенты в возрасте 18 лет и старше с

через 10 мес. Стоит отметить, что динамическое уль-

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2019, vol. 18, no. 6

739

тразвуковое исследование с контрастным усилением,

нение их крупномасштабных клинических исследо-

выполненное для оценки васкуляризации опухоли во

ваний затруднено. Поэтому весьма логично, что во

время лечения, показало резкое и раннее уменьше-

многих источниках часто описывают клинические

ние васкуляризации опухоли [39].

случаи, ретроспективные анализы баз данных или

результаты небольших по численности клинических

Заключение

исследований.

740

Клиническая дерматология и венерология 2019, т. 18, № 6

В помощь практическому врачу

Guidelines for practitioner

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2019, vol. 18, no. 6

741