Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

ПРЕПАРАТЫ_БОТУЛИНИЧЕСКОГО_ТОКСИНА_ЧТО_МЫ_ИМЕЕМ_И_ЧТО_ВИДИМ_НА_ГОРИЗОНТЕ

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

23.03.2024

Размер:

140.49 Кб

Скачать

☆

1 / 21 2 > Следующая >>>

Обзор	Review
Пластическая хирургия и эстетическая медицина	Plastic surgery and aesthetic medicine
2020, №2, с. 70-80	2020, no 2, pp. 70-80
https://doi.org/10.17116/plast.hirurgia202002170	https://doi.org/10.17116/plast.hirurgia202002170

Препараты ботулинического токсина: что мы имеем и что видим на горизонте?

АО «Институт пластической хирургии и косметологии», Москва, Россия

РЕЗЮМЕ

Ботулинотерапия является одним из самых актуальных методов современной эстетической медицины. Обзорная статья посвящена

вопросам разработки и совершенствования препаратов ботулинического токсина, в том числе в новой лекарственной форме — инъ-

екционного раствора, готового к применению. Создание новых препаратов ботулинического токсина отвечает актуальным задачам клинической ботулинотерапии: упрощению работы с препаратом, созданию быстро- и долгодействующих форм, минимизации разви-

тия иммунорезистентности. В РФ разработаны и зарегистрированы два препарата ботулотоксина А — релатокс (лиофилизированная форма) и миотокс (инъекционный раствор).

Ключевые слова: ботулинотерапия, ботулинический токсин типов A, Е, С и D, «жидкий токсин», ботулинический токсин длительного

действия, ботулинический токсин короткого действия, преодоление иммунорезистентности.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Мантурова Н.Е. — https://orcid.org/0000-0003-4281-1947 Чайковская Е.А. — https://orcid.org/0000-0003-0476-0077 Тимербаева С.Л. — https://orcid.org/0000-0003-3656-7589

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Мантурова Н.Е., Чайковская Е.А., Тимербаева С.Л. Препараты ботулинического токсина: что мы имеем и что видим на горизонте? Пластическая хирургия и эстетическая медицина. 2020;2:70–80. https://doi.org/10.17116/plast.hirurgia202002170

Botulinum toxin therapy: what do we have and what do we see on the horizon?

Institute of plastic surgery and cosmetology, Moscow, Russia

ABSTRACT

Botulinum therapy is the most relevant method of modern aesthetic medicine. The review article is devoted to the development and improvement of botulinum toxin preparations, including a new medicinal form — an injectable solution ready for use. The creation of new drugs of botulinum toxin meets the current tasks of clinical botulinotherapy: simplifying the work with the drug, creating fast and long-acting forms, minimizing the development of immunoresistance. The Russian Federation has developed and registered two drugs botulinum toxin a — relatox (lyophilized form) and miotox (injection solution).

Keywords: botulinum therapy, botulinum toxin types A, E, C and D, «liquid toxin», myotoxus, long-acting botulinum toxin, short-acting botulinum toxin, overcoming immunoresistance.

INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:

Manturova N.E. — https://orcid.org/0000-0003-4281-1947

Chaikovskaya E.A. — https://orcid.org/0000-0003-0476-0077

Timerbayeva S.L. — https://orcid.org/0000-0003-3656-7589

TO CITE THIS ARTICLE:

Manturova NE, Chaikovskaya EA, Timerbayeva SL. Botulinum toxin therapy: what do we have and what do we see on the horizon? Journal of Plastic Surgery and Aesthetic Medicine. 2020;2:70–80. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/plast.hirurgia202002170

Ботулинический токсин является одним из самых сильных биологических ядов и одним из самых удивительных лекарственных средств. Механизм основного фармакологического действия ботулотоксина — обратимой миорелаксации — связан с разрушением

одного из белков внутриклеточного транспортного комплекса ацетилхолина SNARE в терминале мотонейрона, что блокирует высвобождение медиатора в синаптическую щель и прерывает передачу сигнала с нерва на мышцу [1]. Нейротоксин имеет в своем

Автор, ответственный за переписку: Чайковская Екатерина Александровна — e-mail: ktchaikovskaya@yandex.ru

Corresponding author: Chaikovskaya E.A. — e-mail: ktchaikovskaya@yandex.ru

70	Пластическая хирургия и эстетическая медицина 2020, № 2

Обзор Revew

составе тяжелую полипептидную цепь, которая отве-	профилактика и лечение рубцов, лечение розацеа,
чает за взаимодействие с рецептором и поступление	гипергидроза, постгерпетической невралгии, акне и
токсина в клетку, и легкую цепь, которая обладает	себореи, алопеции, купирование зуда [9—17]. В пла-
пептидазной активностью, и именно она необратимо	стической хирургии предоперационные инъекции
повреждает транспортный комплекс ацетилхолина.	ботулинического токсина в мышцы лица способ-
Показания к применению препаратов ботулини-	ствуют оптимизации ранозаживления и обеспечива-
ческого токсина в медицине давно не ограничивают-	ют профилактику формирования постоперационных
ся неврологией и косметологией [1]. Стоматология,	рубцов [18—20], комбинация оперативного лечения
психиатрия, оториноларингология, ортопедия, гине-	и ботулинотерапии позволяет оптимизировать эсте-
кология, урология, гастроэнтерология, кардиология	тический результат [21], в том числе при проведе-
нуждаются в проведении глубоких клинических ис-	нии оперативной коррекции врожденных расщелин
следований, по результатам которых возможна реги-	верхней губы [22], при липофилинге [23]. В случае
страция новых показаний [1—3].	уже сформировавшихся рубцов внутриочаговое вве-
Что касается эстетической медицины, то, по дан-	дение токсина обеспечивает их инволюцию [24, 25].
ным Международного общества пластических хирур-	Препараты ботулинического токсина
гов (ISAPS), ботулинотерапия остается одной из са-	Препараты ботулинического токсина
мых популярных процедур в арсенале оперативной	Для производства лекарственных препаратов бо-
и консервативной коррекции косметических недо-	тулотоксина в настоящее время в качестве продуцен-
статков (https://www.isaps.org/medical-professionals/	та используется Clostridium botulinum. Из восьми серо-
isaps-global-statistics). В косметологии ботулинотера-	типов ботулинического токсина (A, B, C1, C2, D, E,
пия проводится по официальным показаниям и off-	F, G) все, кроме типа С2, имеют тропность к нерв-
lable с целью коррекции мимических морщин, фор-	ной системе, т.е. проявляют свойства нейротокси-
мы лица, его объемов, положения отдельных эле-	на [1, 26]. Отдельные серотипы могут отличаться по
ментов (бровей, кончика носа, губ при гингивальной	внутриклеточной мишени пептидазной активности
улыбке, подбородка), других проявлений конститу-	легкой цепи ботулотоксина [1]:
циональных особенностей или возрастных измене-	— ботулотоксины А и Е взаимодействуют с бел-
ний [1]. Показания к применению в дерматологии:	ком SNAP 25;

Препараты на основе ботулинического токсина

Botulinum toxin drugs

Серотип	Препарат (страна-производитель)	Текущий статус
ботулотоксина	Препарат (страна-производитель)	Текущий статус
ботулотоксина
БТА1	Онаботулотоксин А (ботокс) (США)	Зарегистрирован во многих странах, в т.ч. в РФ
	Абоботулотоксин А (диспорт) (Франция)	Зарегистрирован во многих странах, в т.ч. в РФ
	Инкоботулотоксин А (ксеомин) (Германия)	Зарегистрирован во многих странах, в т.ч. в РФ
	Релатокс (Россия)	Зарегистрирован в РФ
	CBTX-A (Китай) (в РФ зарегистрирован как	Зарегистрирован в Китае, Бразилии, РФ
	Лантокс)
	Neuronox/Meditoxin (Корея)	Зарегистированы в Корее и других странах
	Regenox (Корея) (в РФ зарегистрирован как	Зарегистрирован в Корее и РФ
	Ботулакс)
	Nabota (Корея) (регистрация FDA — пработуло-	Зарегистрирован в Корее, США, ЕС
	токсин А, Jeuveau)

БТА1 в форме раствора

БТВ

Coretox (Корея)	Регистрация, клинические исследования
Даксиботулотоксин А (DAXI) (США)	Регистрация FDA, клинические исследования
Миотокс (Россия)	Зарегистрирован в РФ
Innotox (Корея) (регистрация FDA как нивоботу-	Зарегистрирован в Корее; регистрация FDA, клинические
лотоксин А)	исследования
Абоботулотоксин А (ASI) (Франция)	Регистрация, клинические исследования
QM1114-DP (Швеция/Франция)	Регистрация, клинические исследования
Римаботулотоксин В, Myobloc (США)/NeuroBloc	Зарегистрирован в США и ЕС
(ЕС)

БТА2	Япония	Клинические исследования
БТС	Италия	Клинические исследования
БТЕ	США	Клинические исследования

Plastic surgery and aesthetic medicine 2020, no 2

Обзор

Review

—ботулотоксин В, D, F, G — с белком VAMP (синаптобревин);

—ботулотоксин С — с синтаксином. Существующие сегодня на рынке лекарственные

препараты содержат преимущественно ботулинический токсин типа А подтипа 1 (БТА) и лишь один препарат — Myobloc (римаботулотоксин В, в РФ не зарегистрирован) — ботулинический токсин типа В. В таблице представлены основные препараты ботулинического токсина — официальные, находящиеся на стадии регистрации, перспективные.

Сегодня мы уже знаем, что механизмы действия БТА связаны не только с блокированием нервно-мы- шечной передачи с последующей обратимой миорелаксацией, с блокированием передачи сигнала с нерва на экзокринную железу с последующим уменьшением продукции секрета (пота, слюны, слезы), но

ис воздействием на процессы воспаления, прямым антиноцицептивным действием, непрямым действием на центральную нервную систему [1, 3]. С точки зрения эстетической медицины, важны механизмы, связанные с ингибированием продукции провоспалительных цитокинов, с влиянием на пролиферативную и синтетическую активность фибробластов кожи, способность фибробластов к изменению формы

ифенотипа, препятствуя трансформации нормальных фибробластов в формы, характерные для рубцовой ткани [27—31]. Практически каждый год в области фундаментальной фармакологии ботулинического токсина мы получаем новые открытия, например показано фотопротекторное действие БТА в отношении клеток кожи [32].

На сегодняшний день на российском рынке представлено 7 препаратов БТА, из них два — релатокс и миотокс — отечественные. На мировом фармацевтическом рынке препаратов БТА появилось много токсинов, разработанных и произведенных в Корее и Китае [33]. Несмотря на то что активный компонент всех препаратов по сути один и тот же, их «клиническое поведение» отличается. Особенности могут быть обусловлены целым рядом факторов: нюансами технологического процесса, характером и молекулярной массой комплекса токсина с нетоксиновыми белками, составом и количеством вспомогательных ингредиентов, биологической активностью самого токсина, примесями неактивного токсина (токсоидов), рН раствора после восстановления и др. [34, 35]. Наиболее известные препараты — онаботулотоксин А (ботокс), абоботулотоксин А (диспорт), инкоботулотоксин А (ксеомин) — содержат нейротоксин, продуцированный C. botulinum штамма Hall, однако сегодня признано, что и у этого штамма могут быть разновидности [3].

Уникальный диапазон биологической активности, широкие возможности клинического применения, постоянный рост рынка стимулируют ведущих производителей и новых игроков на мировом фар-

мацевтическом рынке к созданию и изучению новых препаратов ботулинического токсина.

Совершенствование состава и форм препаратов БТА для оптимизации решения клинических задач

Преодоление неэффективности терапии вследствие иммунорезистентности

Задачи, решаемые при создании новых препаратов и совершенствовании лекарственных форм, — это ответ на актуальные клинические проблемы ботулинотерапии. Один из клинических вызовов связан

сразвитием вторичной неэффективности терапии у пациентов, которым лечение уже проводилось и было успешным [36]. Причины этому могут быть самыми разными, включая использование препарата со сниженной активностью (контрафактные препараты, легальные препараты при нарушении условий транспортировки и хранения), изменение клинической ситуации, использование недостаточной дозы токсина, технические ошибки, недоучет мышечного взаимодействия, изменение функций и структуры таргетных мышц после многочисленных инъекций, психологические факторы (депрессия), завышенные ожидания пациента, а также, в достаточно редких случаях, иммунные процессы — формирование антител, нейтрализующих ботулотоксин [36—38].

Последний процесс является закономерным, учитывая полипептидную природу нейротоксина и наличие в составе комплекса белков агглютининовой и неагглютининовой природы, а также тот факт, что процедуры проводятся многократно [1, 3]. Бактериями продуцируется именно белковый комплекс — нейротоксин+комплексообразующие белки. Ранее считалось, что комплексообразующие белки защищают токсин от разрушения в желудочно-кишеч- ном тракте при его попадании с пищей, последние же исследования говорят о том, что они скорее всего способствуют всасыванию токсина в кишечнике

споследующим поступлением в лимфатическую систему и системный кровоток [26]. Комплекс с молекулярной массой 300—900 кДа входит в состав большинства препаратов БТА [3]. Антитела могут образовываться к самому нейротоксину (молекулярная масса 150 кДа), нейтрализуя его действие (нейтрализующие антитела, НА), что становится причиной развития иммунорезистентности и в некоторых случаях может привести к вторичной неэффективности терапии [37]. Также антитела формируются к комплексообразующим белкам — они не обладают нейтрализующим действием [36], и их влияние на эффективность терапии не доказано.

Частота образования антител при применении БТА по неврологическим показаниям, по данным различных клинических исследований, составляет 1,2—2,2% для онаботулотоксина А (ботокс), 1,8% для абоботулотоксина А (диспорт), 0—1,1% для инкоботулотоксина А (ксеомин) [39, 40]. Следователь-

72	Пластическая хирургия и эстетическая медицина 2020, № 2

Обзор Revew

но, широко применяемые сегодня препараты БТА	ют в крови достаточно долго. Лишь через несколько
обладают низким уровнем иммуногенности. Тем не	лет их титр снижается до уровня, позволяющего вер-
менее эту проблему нельзя сбрасывать со счетов: по	нуться к ботулинотерапии, которая вновь становит-
данным мета-анализа 61 клинического исследования	ся эффективной. Использование инкоботулотоксина
с участием 8525 пациентов, длительно получавших	А позволяет сократить интервал ожидания без риска
ботулинотерапию, НА обнаружены у 3,5% пациен-	повышения титра НА до критического [47].
тов, клинически отвечающих на лечение, и у 53,5% —	Расширение возможностей ботулинотерапии при
со вторичной неэффективностью терапии. При этом	использовании препарата БТА, свободного от ком-
у второй половины проблемных пациентов НА не	плексообразующих белков, сделало практически не-
обнаружены [41]. Отметим парадоксальность ситу-	избежным создание аналогичных препаратов. Ко-
ации: случаи наличия НА у респондеров и их отсут-	рейская компания «Medytox» разработала препарат
ствие у нонреспондеров. Однако выше мы уже при-	Coretox, в состав которого также входит токсин без
водили возможные причины вторичной неэффек-	комплексообразующих белков. Для стабилизации
тивности терапии ботулотоксином, не связанные с	токсина используются натрия хлорид и поверхност-
иммунным ответом. При проведении ботулинотера-	но-активные вещества. В настоящее время прово-
пии по эстетическим показаниям риск формирова-	дится мультицентровое клиническое исследование
ния НА крайне мал в связи с использованием малых	препарата с участием 200 пациентов с выраженны-
доз токсина [38, 42, 43]. Тем не менее факторы, спо-	ми складками в межбровной области (NCT04281745
собствующие формированию НА, активно изучают-	на сайте ClinicalTrials.gov). Исследование предпола-
ся: развитие иммунорезистентности у неврологиче-	гает проведение нескольких курсов инъекций участ-
ских пациентов приводит к невозможности продол-	никам и наблюдение за ними на протяжении 2 лет.
жить лечение, что серьезно сказывается на качестве	На стадии обработки результатов находится иссле-
жизни. Косметологи также исследуют причины раз-	дование по сравнительному изучению фармакоди-
вития иммунорезистентности [44].	намики и безопасности Coretox (NCT03796351 на
	сайте ClinicalTrials.gov). Также проходит исследова-
Безусловно, каждая конкретная ситуация вто-	ние по лечению постинсультной спастичности рук
ричной неэффективности терапии нуждается в тща-	(NCT03289702 на сайте ClinicalTrials.gov).
тельном анализе. Сегодня к факторам, способству-	Дальнейшее совершенствование препаратов БТА
ющим формированию НА, относят индивидуальные	без комплексообразующих белков, теоретически, мо-
особенности пациента, в том числе генетические,	жет пойти по пути введения в состав большего коли-
длительную историю проведения ботулинотерапии,	чества стабилизатора — сывороточного альбумина,
высокие разовые и кумулятивные дозы, проведение	что, по данным исследования A. Kutschenko и соавт.
частых курсов (с интервалами менее 12 нед) для под-	[48], позволяет снизить эффективную дозу и, таким
держания должного эффекта и бустерных инъекций	образом, улучшить фармакоэкономику терапии и до-
с интервалом около 2 нед для достижения приемле-	полнительно повысить ее безопасность за счет сни-
мого результата [37, 43]. Что касается самого пре-	жения риска развития иммунорезистентности.
парата БТА, то однозначно негативную роль играет	Возможно перспективное направление — раз-
присутствие в нем в качестве примесей инактивиро-	работка фармпрепаратов на основе ботулотоксина
ванного токсина (токсоида), что способствует повы-	серотипа А подтипа 2 (БТА2). В пилотных исследо-
шению белковой нагрузки без роста эффективности	ваниях, проведенных в Японии, показаны сопоста-
[43, 45]. Второй момент, который до настоящего вре-	вимая миорелаксирующая активность, более дли-
мени является предметом дискуссий, — это наличие	тельное действие и схожий профиль безопасности
комплексообразующих белков: есть мнение, что они	БТА2 по сравнению с БТА1 (онаботулотоксином А)
обладают адъювантным действием, способствуя вы-	(NCT01910363 на сайте ClinicalTrials.gov) [49, 50].
работке НА [43]. С этой точки зрения, одной из воз-	Предположительно, препарат на основе БТА2 может
можностей профилактики развития иммунорези-	быть активен в случаях развития иммунорезистент-
стентности было бы создание препарата на основе	ности к традиционным препаратам на основе БТА1.
токсина, свободного от комплексообразующих бел-	Параллельно с совершенствованием состава ле-
ков. Именно таким препаратом стал инкоботулоток-	карственных препаратов на основе БТА изучались
син А (ксеомин), который вышел на рынок в 2005 г.	возможности по созданию препаратов на основе дру-
В состав ксеомина входит БТА с молекулярной мас-	гих серотипов токсина с целью возможного повыше-
сой 150 кДа. Риск формирования НА при длитель-	ния эффективности ботулинотерапии и преодоления
ном использовании ксеомина в достаточно высоких	иммунорезистентности. В 2000 г. в США зарегистри-
дозах у неврологических больных при условии даже	рован препарат римаботулотоксин В (Myobloc) на ос-
укороченных интервалов между инъекциями ниже,	нове ботулотоксина серотипа В (БТВ). Единственное
чем у других препаратов [45, 46]. Еще один момент:	официальное показание для применения этого препа-
НА относятся к иммуноглобулинам G и циркулиру-	рата — цервикальная дистония (кривошея). При ле-

Plastic surgery and aesthetic medicine 2020, no 2

Обзор

Review

чении кривошеи активность римаботулотоксина В сопоставима с активностью онаботулотоксина А при условии, что БТВ используется в дозах, в 40—100 раз больших [51]. Инъекции БТВ несколько более болезненные [52] и при лечении кривошеи связаны с повышенным риском развития сухости рта и дисфагии [51]. Попытки использования БТВ в косметологии позволили выявить эффект большей диффузии нейротоксина по сравнению с БТА (онаботулотоксин А) и сравнительно быстрого наступления эффекта [53]. Риск формирования нейтрализующих антител при использовании римаботулотоксина В составляет 18—42,4% [43]. Пациенты с иммунорезистентностью к БТА имеют повышенный риск формирования нейтрализующих антител к БТВ [54]. По комплексу этого ряда факторов БТВ широкого распространения в ботулинотерапии не получил.

Еще одной альтернативой БТА может стать токсин серотипа С (БТС), вызывающий ботулизм у животных, но не у человека [55]. Его внутриклеточной мишенью становятся сразу два белка транспортного комплекса SNARE — SNAP-25, а также синтаксин [56]. Первые экспериментальные исследования [57] и опыт единичных клинических наблюдений [58] показывают миорелаксирующий эффект, аналогичный действию БТА. При этом имеются очевидные преимущества: меньшая способность к диффузии из места инъекции, что очень важно в плане безопасности [59], и возможность проводить лечение пациентов с кривошеей с иммунорезистентностью к БТА [60]. Актуальное направление научных исследований — создание мутантной формы БТС со сниженной токсичностью и длительным (но обратимым) миорелаксирующим действием [56]. С этих же позиций изучается ботулинический токсин типа D [61]. Однако фармацевтических препаратов БТС и БТD на настоящий момент не существует.

Варьирование длительности клинического эффекта: длительно действующий препарат

Еще один клинический вызов разработчикам — создание препарата с более продолжительным миорелаксирующим эффектом. При проведении ботулинотерапии миорелаксирующий эффект у большинства пациентов отмечается на протяжении 3—4 мес [1, 3]. Затем симптомы неврологических нарушений возвращаются, и необходимы повторные процедуры. Иногда ситуационно требуется проведение инъекций чаще, что, как уже говорилось выше, возможно, повышает риск развития иммунорезистентности. В эстетической медицине инъекции, как правило, назначаются с периодичностью 1 раз в 4—6 мес, т.е. у пациентов есть «окно без эффекта» [62]. Пролонгирование миорелаксирующего эффекта — очень важный момент безопасности терапии и повышения приверженности пациентов лечению. В неврологии это еще и более благоприятная фармакоэкономика (возможность

снижения стоимости лечения). Обсуждаются различные способы повышения длительности действия БТА,

втом числе с использованием более высоких доз нейротоксина (что повышает риск развития иммунорезистентности). Однако предложен и другой вариант решения этой проблемы — создание комбинированного препарата с длительным эффектом. Таким решением, возможно, стал даксиботулотоксин А (DAXI, производитель — биотехнологическая компания «Revance Therapeutics», США). В настоящее время препарат проходит регистрацию FDA.

Всостав DAXI входит БТА без комплексообразующих белков (м.м. 150 кДа) и стабилизирующий пептид (RTP004), состоящий из 35 аминокислот, 15 из которых — лизин, придающий пептиду в растворе положительный заряд. В растворе формируются электростатические связи пептида с отрицательно заряженным полипептидом БТА, что позволяет стабилизировать структуру последнего и позитивно повлиять на фармакодинамику за счет ограничения диффузии нейротоксина за пределы таргетной мышцы [63].

По результатам многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 609 пациентов (SAKURA 1 и SAKURA 2) было показано, что после введения 40 ЕД DAXI в межбровную область пациентам с умеренно выраженными и выраженными складками над переносицей эффект улучшения более чем на 2 балла по шкале оценки морщин был выявлен через 4 нед у 73,6 и 74% пациентов (в исследованиях SAKURA 1 и SAKURA 2 соответственно) по сравнению в 1 и 0% в группах плацебо [63, 64]. Выраженный корригирующий эффект сохранялся на протяжении 24 нед, в то время как в проведенном ранее сравнительном исследовании препаратов DAXI и онаботулотоксина длительность эффекта последнего составила 19 нед [65]. Большинство участников исследований SAKURA 1 и SAKURA 2 отметили хорошую переносимость препарата. Наиболее распространенные нежелательные реакции — головная боль (7 и 5,9%) и боль в местах инъекций (5 и 2,4%). Аналогичные результаты получены

вклиническом исследовании с участием пациентов с кривошеей: респондерами спустя 6 нед после введения DAXI были 94% участников, спустя 24 нед — 68% [66]. При этом также подтвержден хороший профиль безопасности препарата. Таким образом, поставленная цель пролонгирования эффекта от введения ботулинического токсина типа А по неврологическим и эстетическим показаниям была реализована в новом препарате — даксиботулотоксине А.

Вцелом же задача создания форм БТА с пролонгированным действием не столь однозначна [59], если подходить к ней с традиционных для технологов позиций. Создание депонированных инъекционных форм, как правило, предполагает включение в состав полимеров, присутствие которых может сказаться на показателях эффективности и безопасности. Для значи-

74	Пластическая хирургия и эстетическая медицина 2020, № 2

Обзор Revew

мого пролонгирования миорелаксирующего действия	по эстетическим показаниям — коррекция морщин
высвобождение токсина из депо должно проходить на	межбровной области [71]. Препарат показал дозоза-
протяжении нескольких месяцев, 1—2 нед существен-	висимую активность (при использовании в макси-
но на эффективности не скажутся. Сегодня мы не мо-	мальной дозе респондерами стали 80% участников)
жем ответить на вопрос, насколько стабильным ока-	и сопоставимый с ныне существующими препарата-
жется сам ботулинический токсин при столь длитель-	ми профиль безопасности. В 2017—2019 гг. компа-
ном присутствии в живом организме.	нией «Bonti» было проведено плацебо-контролируе-
Создание быстродействующего препарата	мое исследование эффективности коррекции рубцов
Создание быстродействующего препарата	области лба введением препарата EB-001 (БТЕ) в об-
ботулотоксина	ласть рубцовой деформации (NCT03346902 на сайте
В некоторых ситуациях особую актуальность	ClinicalTrials.gov). При отсутствии эффекта в группе
приобретает скорость развития эффекта, например	плацебо у 50% пациентов экспериментальной груп-
при купировании болевого синдрома. Попытка ме-	пы наблюдалось улучшение клинической картины в
таанализа клинических исследований по изучению	области рубцовой деформации.
эффективности ботулинотерапии при болевом син-	Использование БТЕ — не единственное реше-
дроме после аугментационной маммопластики не	ние в развитии нового направления «быстродейству-
оказалась результативной: слишком уж отличались	ющей» ботулинотерапии. С помощью биоинженер-
отдельные исследования по качеству и дизайну [67].	ных технологий получены целенаправленные мута-
Тем не менее специалисты отмечают феномен купи-	ции в гене, кодирующем легкую цепь БТА1. Токсин
рования боли, немедленной и отсроченной, после	с модифицированным С-концом легкой цепи демон-
проведения ботулинотерапии. И в этом случае край-	стрирует эффект быстрого наступления и непродол-
не желательно именно быстрое развитие аналгези-	жительного действия по аналогии с БТЕ [72]. С этих
рующего эффекта. Аналогичная задача может встать	же позиций изучается фармакология других подти-
при использовании БТА в ортопедии или восстано-	пов БТА: БТА2 с быстрым наступлением эффекта и
вительной медицине, при купировании миофасци-	меньшей диффузией и БТА3 с коротким действи-
альной боли, в онкологии [67—70].	ем [73].
С целью быстрого купирования болевого синдро-	БТА в форме растворов для инъекций — «жидкий
ма предлагается использовать препарат ботулотокси-	БТА в форме растворов для инъекций — «жидкий
на серотипа Е (БТЕ), разработанный американской	токсин»
биотехнологической компанией «Bonti». На рынок	Технологические сложности при создании го-
препарат выводит компания «Аллерган» предполо-	товых форм препаратов БТА связаны с необходи-
жительно в 2024 г.	мостью избежать потери активности токсина при
Ботулотоксин Е по механизму действия схож с	производстве и хранении из-за денатурации белка.
БТА, его легкая цепь также обладает пептидазной ак-	Именно поэтому ведущие производители выпускают
тивностью, и ее мишенью является белок SNAP-25.	препараты в форме лиофилизата для приготовления
Однако существенные различия проявляются в фар-	инъекционного раствора, и многие новые препараты
макодинамике: эффект (миорелаксирующий, аналге-	выходят на рынок именно в такой форме (например,
зирующий) при использовании БТЕ достигает мак-	пработулотоксин А — Jeauveau, зарегистрированный
симума в течение 24 ч и сохраняется на протяжении	FDA в 2019 г. компанией «Evolus», США) [74]. Рос-
2—4 нед [71].	сийский препарат релатокс, зарегистрированный в
В рамках II фазы регистрационных испытаний	2014 г. компанией «Микроген», также выпускает-
проведено клиническое исследование LANTERN 1	ся в форме лиофилизата, и перед использованием
по оценке эффективности и безопасности нового	проводится восстановление токсина добавлением
препарата для лечения мышечной боли: препарат	к порошку стерильного физиологического раство-
вводили интраоперационно в грудную мышцу при	ра. Сейчас накапливаются данные исследований по
проведении аугментационной маммопластики. Ис-	применению релатокса по неврологическим и эсте-
следование позволило выявить эффект уменьшения	тическим показаниям [75—78]. Достаточно большой
болевых ощущений в группах пациентов, получав-	практический опыт подтверждает эффективность и
ших инъекции препарата, по сравнению с плацебо	безопасность релатокса.
(NCT03193593 на сайте ClinicalTrials.gov). Лечение	В то же время европейские и азиатские компа-
боли, связанной с мышечным спазмом или гиперак-	нии активно работают над созданием и изучением
тивностью мышц, в том числе после проведенных	«жидкого токсина» — инъекционного раствора БТА,
оперативных вмешательств, видится перспективным	уже готового к применению. Разработчики полага-
направлением для использования БТЕ.	ют, что с такими препаратами будет легче работать и
К настоящему времени завершено клиниче-	можно будет избежать ошибок и потери активности
ское исследование по использованию БТЕ (препа-	при восстановлении лиофилизата и разведении рас-
рат EB-001, NCT02939326 на сайте ClinicalTrials.gov)	твора. Некоторые продукты уже зарегистрированы,

Plastic surgery and aesthetic medicine 2020, no 2

Обзор Review

другие проходят различные стадии регистрационных	циентов (NCT04225260 и NCT04247074 на сайте Clin-
клинических испытаний.	icalTrials.gov).
В Корее в 2013 г. зарегистрирован препарат	В РФ в 2019 г. был зарегистрирован отечествен-
Innotox на основе БТА без комплексообразующих	ный препарат миотокс на основе БТА, разработан-
белков в форме инъекционного раствора. В насто-	ный ФГБНУ «ФНЦИРИП им. М.П. Чумакова РАН».
ящее время компанией «Аллерган», которая при-	Готовая к применению форма — раствор для инъек-
обрела права на продажи препарата, проводится в	ций — имеет меньший срок хранения по сравнению
рамках регистрации в FDA мультицентровое рандо-	с лиофилизированными формами, однако, по мне-
мизированное двойное слепое плацебо-контролиру-	нию разработчиков, позволяет избежать потери ак-
емое исследование нивоботулотоксина А в коррек-	тивности нейротоксина при лиофилизации, ошибок
ции складок межбровной области (NCT03721016 на	при разведении препарата, определении дозировок,
сайте ClinicalTrials.gov). Завершение регистрацион-	помогает оптимизировать работу врача при проведе-
ного процесса в FDA планируется на 2022 г.	нии инъекций.
B. Ascher и соавт. доложили о результатах клиниче-	Согласно данным проведенного клинического
ского исследования жидкой формы абоботулотоксина	исследования, миотокс обеспечивает эффективную
А (abobotulinumtoxinA solution for injection, ASI) с уча-	коррекцию мимических морщин (горизонтальных
стием 185 добровольцев (3-я фаза клинических иссле-	морщин лба, «гусиных лапок» и складок межбров-
дований) [79]. Препарат вводили в мышцы межбров-	ной области), а также результативное лечение блефа-
ной области пациентам с умеренно выраженными и	роспазма [84]. При оценке эффективности лечения
выраженными складками в этой зоне. По результатам	у участников с мимическими морщинами по шка-
двойного слепого рандомизированного плацебо-кон-	ле FWS (Facial Wrinkle Scale) и оценке эффекта сами-
тролируемого исследования в группе пациентов, ко-	ми участниками исследования) после проведенных
торым было введено 50 ЕД ASI, по выбранным крите-	инъекций нарастание эффекта наблюдалось на сро-
риям уменьшения степени выраженности морщин на	ке 7—30 сут с последующим снижением к 120-му дню
29-й день наблюдения респондерами были 88,3% участ-	наблюдений. Достоверных различий эффективности
ников, тогда как в группе плацебо (физиологический	в экспериментальных группах и группах сравнения
раствор) — 1,4%. О наступлении эффекта через 3 дня	(онаботулотоксин А) не выявлено. При оценке эф-
сообщили 60% пациентов, у 1/ участников эффект со-	фективности терапии у пациентов с блефароспазмом
2	(улучшение симптомов больше чем на 1 балл по шкале
хранялся на протяжении 113 дней наблюдения, у 5% —	(улучшение симптомов больше чем на 1 балл по шкале
6 мес (183-й день наблюдения). По самооценке паци-	Скотта через 4 нед после инъекции) результат был до-
ентов, результаты были достоверно лучше и удовлет-	стигнут в обеих группах у 100% участников: симптомы
воренность — выше в экспериментальной группе по	улучшались не менее чем на 2 балла через 4 нед после
сравнению с группой плацебо на всем сроке наблю-	инъекций миотокса и онаботулотоксина А. По заклю-
дения (183 дня) [80]. Среди нежелательных реакций,	чению исследователей, препарат миотокс по профилю
превалирующих в экспериментальной группе, отме-	безопасности сопоставим с онаботулотоксином А [84].
чали случаи головной боли, болезненности мест инъ-	Топические формы ботулотоксина
екций, птоза бровей и век, отеков век. Все эти явления	Топические формы ботулотоксина
по степени выраженности и частоте проявлений не от-	Создание топических форм БТА для накожного
личались от таковых при использовании традиционно-	нанесения с целью лечения аксиллярного гиперги-
го препарата абоботулотоксина А [79].	дроза или коррекции тонких морщин параорбиталь-
В проведенном ранее сравнительном исследова-	ной области, к сожалению, не увенчалось успехом.
нии на схожей когорте пациентов была показана бо-	Ботулинический токсин сам по себе слишком боль-
лее высокая эффективность ASI по сравнению с дис-	шая молекула, неспособная к спонтанной пенетра-
портом в одинаковой дозе 50 ЕД [81]: через 29 дней	ции в кожу: кожный барьер проницаем для соедине-
после проведения инъекций выраженный результат	ний с молекулярной массой не более 3кДа, в то время
отмечался у 91,4% участников в группе ASI и 77,1% —	как молекулярная масса БТА в максимально «облег-
в группе абоботулотоксина А. Сопоставимая эффек-	ченном» варианте — 150 кДа. Для трансдермальной
тивность и безопасность ASI по сравнению с або-	и далее внутриклеточной доставки БТА требуется
ботулотоксином А в форме лиофилизата были под-	использование переносчиков — формирование ли-
тверждены в клиническом исследовании с участием	посом либо конъюгация токсина с транспортными
пациентов с кривошеей [82].	пептидами. В этом направлении работали две ком-
Компания «Галдерма/Q-med» также анонсирова-	пании — «Revance» и «Anterios». Однако проведен-
ла успешные результаты клинического исследования	ные ими углубленные клинические испытания, не-
жидкой формы ботулотоксина типа А для примене-	смотря на обнадеживающие первичные результаты
ния в эстетической медицине при коррекции мор-	[85, 86], показали недостижение целевых точек (от-
щин межбровной области и «гусиных лапок» [83].	сутствие достоверного эффекта) при коррекции «гу-
В исследованиях 3-й фазы приняли участие 1 250 па-	синых лапок» и лечении гипергидроза [87].

76	Пластическая хирургия и эстетическая медицина 2020, № 2

Обзор Revew

Тем не менее работа по созданию топической	ляться новые препараты БТА — аналоги уже хоро-
формы БТА продолжена в направлении совер-	шо известных и с модифицированными свойства-
шенствования системы трансдермальной достав-	ми. Как к этому относиться? С одной стороны, здо-
ки. В плацебо-контролируемом исследовании, ре-	ровая конкуренция должна благоприятно сказаться
зультаты которого опубликованы в 2018 г., показа-	на ценовой политике компаний-производителей и
на эффективность крема с БТА в составе липосом	дистрибьюторов. Клинические нюансы каждого пре-
в лечении аксиллярного гипергидроза [88]. Одна-	парата, дозировки во флаконе, сроки хранения, в
ко исследование проведено на ограниченной группе	том числе восстановленного токсина, цена и самое
добровольцев, поэтому «жизнеспособность» крема с	главное — эффективность и минимальное количе-
БТА нуждается в дополнительном подтверждении.	ство нежелательных явлений — вся эта совокупность
Не исключено, что будет успешным применение	свойств позволит врачу найти «свой препарат», от-
топических препаратов БТА для купирования воспа-	вечающий возможностям и интересам пациентов.
лительных процессов в коже [89].	С другой стороны, препараты, занимающие сегод-
Еще одно возможное направление использова-	ня лидирующие позиции, имеют определенный ме-
ния топических препаратов БТА — интраназальное	дицинский бэкграунд, в том числе в виде статисти-
введение при лечении идиопатических ринитов [90,	ки по иммуногенности и нежелательным реакциям.
91]. Интраназальные инъекции БТА оказывают ан-	Регистрация новых показаний для них происходит
тисекреторное действие на протяжении 4 нед, одна-	небыстро, ведь ей предшествуют серьезные клини-
ко и нанесение препарата на слизистые оболочки с	ческие исследования с подтверждением эффектив-
помощью смоченных тампонов также оказывается	ности и безопасности. Все это не может не добав-
эффективным [92]. В принципе, для лечения рини-	лять уверенности при работе с такими препаратами.
та можно использовать уже имеющиеся формы БТА,	Очень важно, чтобы применительно к новым препа-
лиофилизированную или раствор, однако форму вы-	ратам также активно проводились клинические ис-
пуска целесообразно адаптировать под используемые	следования в отношении ко всем заявленным пока-
дозы. Но все эти работы возможны только после про-	заниям, неукоснительно работали механизмы фар-
ведения углубленных клинических исследований для	маконадзора, полученные данные по безопасности
регистрации нового показания.	обобщались и анализировались. А это значит, что
	будущее ботулинотерапии в какой-то мере опреде-
Заключение	ляется каждым врачом, работающим с этим удиви-
Заключение	тельным лекарством.

По-видимому, в ближайшие годы на мировом и российском фармацевтических рынках будут появ-

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCE

1.Азбука ботулинотерапии. Под ред. Тимербаевой С.Л. М.: Практическая медицина; 2018.

The ABCs of the therapy. Ed. Timerbayeva S.L. M.: Prakticheskaya medicina; 2018. (In Russ.).

2.Jankovic J. Botulinum toxin: State of the art. Mov Disord. 2017;32(8):11311138.

https://doi.org/10.1002/mds.27072

3.Samizadeh S, De Boulle K. Botulinum neurotoxin formulations: overcoming the confusion. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2018;11:273-287. https://doi.org/10.2147/CCID.S156851

4.Kim YS, Hong ES, Kim HS. Botulinum Toxin in the Field of Dermatology: Novel Indications. Toxins (Basel). 2017;9(12):403. https://doi.org/10.3390/toxins9120403

5.Guida S, Farnetani F, Nisticò SP, et al. New trends in botulinum toxin use in dermatology. Dermatol Pract Concept. 2018;8(4):277-282. https://doi.org/10.5826/dpc.0804a05

6.Sundaram H, Signorini M, Liew S, et al. Global Aesthetics Consensus: Botulinum Toxin Type A- Evidence-Based Review, Emerging Concepts, and Consensus Recommendations for Aesthetic Use, Including Updates on Complications. Plast Reconstr Surg. 2016;137(3):518e-529e. https://doi.org/10.1097/01.prs.0000475758.63709.23

7.Wright G, Lax A, Mehta SB. A review of the longevity of effect of botulinum toxin in wrinkle treatments. Br Dent J. 2018;224(4):255-260. https://doi.org/10.1038/sj.bdj.2018.126

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

8.Gendler E, Nagler A. Aesthetic use of BoNT: Options and outcomes. Toxicon. 2015;107(Pt A):120-128. https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2015.08.023.

9.Campanati A, Martina E, Giuliodori K, Consales V, Bobyr I, Offidani A. Botulinum toxin off-label use in dermatology: a review. Skin Appendage Disord. 2017;3(1):39–56.

https://doi.org/10.1159/000452341

10.Guida S, Farnetani F, Nisticò SP, et al. New trends in botulinum toxin use in dermatology. Dermatol Pract Concept. 2018;8(4):277-282. https://doi.org/10.5826/dpc.0804a05

11.Kasyanju Carrero LM, Ma WW, Liu HF, Yin XF, Zhou Botulinum toxin type A for the treatment and prevention of hypertrophic scars and keloids: Updated review. BR.J Cosmet Dermatol. 2019;18(1):10-15. https://doi.org/10.1111/jocd.12828

12.Dhawan A, Dhawan S, Vitarella D. The Potential Role of Botulinum Toxin in Improving Superficial Cutaneous Scarring: A Review. J Drugs Dermatol. 2018 Sep 1;17(9):956-958.

13.Wang D, Qu J, Jiang H, Jiang Y. The safety and efficacy of botulinum toxin for management of scars: A systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Toxicon. 2019;166:24-33. https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2019.04.018

14.Park KY, Hyun MY, Jeong SY, Kim BJ, Kim MN, Hong CK. Botulinum toxin for the treatment of refractory erythema and flushing of rosacea. Dermatology. 2015;230(4):299-301.

https://doi.org/10.1159/000368773

Plastic surgery and aesthetic medicine 2020, no 2

Обзор

Review

15.Gibbons JP, Nugent E, O’Donohoe N, Maher B, Egan B, Feeley M, Tier34. Dressler D. Botulinum toxin drugs: brief history and outlook. J Neural

ney S. Experience with botulinum toxin therapy for axillary hyperhidrosis and comparison to modelled data for endoscopic thoracic sympathectomy — A quality of life and cost effectiveness analysis. Surgeon. 2016;14(5):260-264. https://doi.org/10.1016/j.surge.2015.05.002.

16.Shuo L, Ting Y, KeLun W, Rui Z, Rui Z, Hang W. Efficacy and possible mechanisms of botulinum toxin treatment of oily skin. J Cosmet Dermatol. 2019;18(2):451-457.

https://doi.org/10.1111/jocd.12866

17.Zhang L, Yu Q, Wang Y, Ma Y, Shi Y, Li X. A small dose of botulinum toxin A is effective for treating androgenetic alopecia in Chinese patients. Dermatol Ther. 2019;32(4):e12785.

https://doi.org/10.1111/dth.12785

18.Noland ME, Lalonde DH, Yee GJ, Rohrich RJ. Current Uses of Botulinum Neurotoxins in Plastic Surgery. Plast Reconstr Surg. 2016;138(3):519e-30e. https://doi.org/10.1097/PRS.0000000000002480

19.Yu Y, Sun J, Shen Z, Lin X, Xu J. Auxiliary usage of botulinum toxin A in plastic surgery in China. J Cosmet Dermatol. 2020;19(5):1021-1028. https://doi.org/10.1111/jocd.13306

20.Guo X, Jin X. The Use of Botulinum Toxin Type A in the Healing of Thyroidectomy Wounds: A Randomized, Prospective, Placebo-Controlled Study. Plast Reconstr Surg. 2019;144(6):1125e. https://doi.org/10.1097/PRS.0000000000006252

21.Le Louarn C. Toxine botulique: un complément important à la chirurgie du rajeunissement facial (Botulinum toxin: An important complement for facial rejuvenation surgery). Ann Chir Plast Esthet. 2017;62(5):495-519. https://doi.org/10.1016/j.anplas.2017.07.007.

22.Fu KJ, Teichgraeber JF, Greives MR. Botulinum Toxin Use in Pediatric Plastic Surgery. Ann Plast Surg. 2016;77(5):577-582. https://doi.org/10.1097/SAP.0000000000000637

23.Shi N, Guo S, Su Y, Zhang Z, Qiu L, Yu Z, Yang Q, Wang N, Yi C. Improvement in the Retention Rate of Transplanted Fat in Muscle by Denervation. Aesthet Surg J. 2018;38(9):1026-1034. https://doi.org/10.1093/asj/sjy104.PMID: 29992230

24.Dadaci M, Yildirim MEC, İnce B. Effects of Botulinum Toxin on Improving Facial Surgical Scars: A Prospective, Split-Scar, Double-Blind, Randomized Controlled Trial. Plast Reconstr Surg. 2019;143(1):237e-238e. https://doi.org/10.1097/PRS.0000000000005136.

25.Hu Li, Zou Yun, Chang Shih-Jen, Qiu Yajing, Chen Hui, Gang Ma, Jin Yunbo, Lin Xiaoxi. Effects of Botulinum Toxin on Improving Facial Surgical Scars: A Prospective, Split-Scar, Double-Blind, Randomized Controlled Trial. Plastic and Reconstructive Surgery. 2018;141(3)6:646-650. https://doi.org/10.1097/PRS.0000000000004110

26.Pirazzini M, Rossetto O, Eleopra R, Montecucco C. Botulinum Neurotoxins: Biology, Pharmacology, and Toxicology. Pharmacol Rev. 2017;69(2):200235.

https://doi.org/10.1124/pr.116.012658

27.Oh SH, Lee Y, Seo YJ, et al. The potential effect of botulinum toxin type A on human dermal fibroblasts: an in vitro study. Dermatol Surg. 2012;38(10): 1689-1694.

https://doi.org/10.1111/j.1524-4725.2012.02504.x

28.Wanitphakdeedecha R, Kaewkes A, Ungaksornpairote C, Limsaengurai S, Panich U, Manuskiatti W. The effect of botulinum toxin type A in different dilution on the contraction of fibroblast –I n vitro study. J Cosmet Dermatol. 2019;18(5):1215-1223.

https://doi.org/10.1111/jocd.13058

29.Zhang X, Lan D, Ning S, Jia H, Yu S. Botulinum toxin type A prevents the phenotypic transformation of fibroblasts induced by TGF-β1 via the PTEN/ PI3K/Akt signaling pathway. Int J Mol Med. 2019;44(2):661-671. https://doi.org/10.3892/ijmm.2019.4226

30.Xiao Z, Zhang M, Liu Y, Ren L. Botulinum toxin type a inhibits connective tissue growth factor expression in fibroblasts derived from hypertrophic scar. Aesthetic Plast Surg. 2011;35(5):802-807. https://doi.org/10.1007/s00266-011-9690-3

31.Xiao Z, Zhang F, Lin W, Zhang M, Liu Y. Effect of botulinum toxin type A on transforming growth factor beta1 in fibroblasts derived from hypertrophic scar: a preliminary report. Aesthetic Plast Surg. 2010;34(4):424-427. https://doi.org/10.1007/s00266-009-9423-z

32.Jung JA, Kim BJ, Kim MS, et al. Protective Effect of Botulinum Toxin against Ultraviolet-Induced Skin Pigmentation. Plast Reconstr Surg. 2019;144(2):347-356.

https://doi.org/10.1097/PRS.0000000000005838

33.Park JY, Sunga O, Wanitphakdeedecha R, Frevert J. Neurotoxin Impurities: A Review of Threats to Efficacy. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2020;8(1):e2627.

https://doi.org/10.1097/GOX.000000000000262

Transm (Vienna). 2016;123(3):277-279. https://doi.org/10.1007/s00702-015-1478-1

35.Samizadeh S, De Boulle K. Botulinum neurotoxin formulations: overcoming the confusion [published correction appears in Clin Cosmet Investig Dermatol. 2018 Dec 14;11:629]. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2018;11:273287.

https://doi.org/10.2147/CCID.S156851

36.Naumann M, Boo LM, Ackerman AH, Gallagher CJ. Immunogenicity of botulinum toxins. J Neural Transm (Vienna). 2013;120:275–90. https://doi.org/10.1007/s00702-012-0893-9.

37.Тимербаева С.Л. Неэффективность ботулинотерапии: старая проблема, новые решения. Нервные болезни. 2015;4:28-32.

Timerbaeva S.L. The ineffectiveness of botulinum toxin therapy: old problem, new solutions. Nervnye bolezni. 2015;4:28-32. (In Russ.).

38.Dover JS, Monheit G, Greener M, Pickett A. Botulinum Toxin in Aesthetic Medicine: Myths and Realities. Dermatol Surg. 2018;44(2):249-260. https://doi.org/10.1097/DSS.0000000000001277

39.Орлова О.Р., Тимербаева С.Л., Хатькова С.Е., Костенко У.В., Красавина Д.А., Захаров Д.В. Соотношение единиц действия различных препаратов ботулинического нейропротеина при использовании в неврологической практике. Журнал неврологии и психиатрии. 2017;9: 132-141.

Orlova OR, Timerbayeva SL, Khatkova SE, Kostenko UV, Krasavina DA, Zakharov DV. Ratio of units of action of various botulinum neuroprotein preparations when used in neurological practice. Zhurnal nevrologii i psihiatrii. 2017;9:132-141. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/jnevro201711791132-141

40.Albrecht P, Jansen A, Lee JI, et al. High prevalence of neutralizing antibodies after long-term botulinum neurotoxin therapy. Neurology. 2019;92(1): e48-e54.

https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000006688

41.Fabbri M, Leodori G, Fernandes RM, et al. Neutralizing Antibody and Botulinum Toxin Therapy: A Systematic Review and Meta-analysis. Neurotox Res. 2016;29(1):105-117.

https://doi.org/10.1007/s12640-015-9565-5

42.Dressler D, Hallett M. Immunological aspects of Botox, Dysport and Myobloc/NeuroBloc. Eur J Neurol. 2006;13 Suppl 1:11-15. https://doi.org/10.1111/j.1468-1331.2006.01439.x

43.Bellows S, Jankovic J. Immunogenicity Associated with Botulinum Toxin Treatment. Toxins (Basel). 2019;11(9):491. Published 2019 Aug 26. https://doi.org/10.3390/toxins11090491

44.Королькова Т.Н., Матыцин В.О., Иванов А.М., Довбешко Т.Г. Роль антителогенеза в формировании резистентности к препаратам ботулотоксина A в эстетической практике. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2013;6:43-47.

Korolkova TN, Matytsin VO, Ivanov AM, Dovbeshko TG. The Role of antibody production in the formation of resistance to botulinum toxin A drugs a in aesthetic practice. Rossijskij zhurnal kozhnyh i venericheskih boleznej.

2013;6:43-47. (In Russ.).

45.Dressler D, Bigalke H. Immunological aspects of botulinum toxin therapy. Expert Rev Neurother. 2017;17(5):487-494. https://doi.org/10.1080/14737175.2017.1262258

46.Albrecht P, Jansen A, Lee JI, et al. High prevalence of neutralizing antibodies after long-term botulinum neurotoxin therapy. Neurology. 2019;92(1): e48-e54.

https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000006688

47.Dressler D, Pan L, Adib Saberi F. Antibody-induced failure of botulinum toxin therapy: re-start with low-antigenicity drugs offers a new treatment opportunity. J Neural Transm (Vienna). 2018;125(10):1481-1486. https://doi.org/10.1007/s00702-018-1911-3

48.Kutschenko A, Bigalke H, Wegner F, Wohlfarth K. The role of human serum albumin and neurotoxin associated proteins in the formulation of BoNT/A products. Toxicon. 2019;168:158-163. https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2019.07.005

49.Mukai Y, Shimatani Y, Sako W, et al. Comparison between botulinum neurotoxin type A2 and type A1 by electrophysiological study in healthy individuals. Toxicon. 2014;81:32-36. https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2013.12.012

50.Kaji R, Miyashiro A, Sato N, Takeuchi T, Kaji S, Furumoto T. (2015) Randomised double-blind clinical trial of botulinum toxin subtype A2 (A2NTX) in comparison with subtype A1 (onabotulinumtoxinA). Neurology. 2015;84: 14 Suppl:4.333.

51.Duarte GS, Castelão M, Rodrigues FB, et al. Botulinum toxin type A versus botulinum toxin type B for cervical dystonia. Cochrane Database Syst Rev. 2016;10(10):CD004314. Published 2016 Oct 26. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004314.pub3

78	Пластическая хирургия и эстетическая медицина 2020, № 2

Обзор

Revew

52.Bentivoglio AR, Del Grande A, Petracca M, Ialongo T, Ricciardi L. Clinical differences between botulinum neurotoxin type A and B. Toxicon. 2015; 107(Pt A):77-84.

https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2015.08.001

53.Flynn TC, Clark RE 2nd. Botulinum toxin type B (MYOBLOC) versus botulinum toxin type A (BOTOX) frontalis study: rate of onset and radius of diffusion. Dermatol Surg. 2003;29(5):519-522. https://doi.org/10.1046/j.1524-4725.2003.29124.x

54.Dressler D, Pan L, Adib Saberi F. Antibody-Induced Failure of Botulinum Toxin Therapy: Re-Start with Low-Antigenicity Drugs Offers a New Treatment Opportunity. J Neural Transm. 2018;125:1481-1486. https://doi.org/10.1007/s00702-018-1911-3

55.Hatheway CL. Botulism: the present status of the disease. Curr Top Microbiol Immunol. 1995;195:55-75. https://doi.org/10.1007/978-3-642-85173-5_3

56.Zanetti G, Sikorra S, Rummel A, et al. Botulinum neurotoxin C mutants reveal different effects of syntaxin or SNAP-25 proteolysis on neuromuscular transmission. PLoS Pathog. 2017;13(8):e1006567. Published 2017 Aug 11. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006567

57.Eleopra R, Tugnoli V, Rossetto O, Montecucco C, De Grandis D. Botulinum neurotoxin serotype C: a novel effective botulinum toxin therapy in human. Neurosci Lett. 1997;224(2):91-94. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(97)13448-6.

58.Eleopra R, Tugnoli V, Quatrale R, et al. Botulinum neurotoxin serotypes A and C do not affect motor units survival in humans: an electrophysiological study by motor units counting. Clin Neurophysiol. 2002;113(8):1258-1264. https://doi.org/10.1016/s1388-2457(02)00103-7

59.Fonfria E, Maignel J, Lezmi S, et al. The Expanding Therapeutic Utility of Botulinum Neurotoxins. Toxins (Basel). 2018;10(5):208. https://doi.org/10.3390/toxins10050208

60.Eleopra R, Tugnoli V, Quatrale R, Rossetto O, Montecucco C, Dressler D. Clinical use of non-A botulinum toxins: botulinum toxin type C and botulinum toxin type F. Neurotox Res. 2006;9(2-3):127-131. https://doi.org/10.1007/BF03033930

61.Kutschenko A, Weisemann J, Kollewe K, et al. Botulinum neurotoxin serotype D — A potential treatment alternative for BoNT/A and B non-respond- ing patients. Clin Neurophysiol. 2019;130(6):1066-1073. https://doi.org/10.1016/j.clinph.2019.02.007.

62.Carruthers A, Sadick N, Brandt F, et al. Evolution of Facial Aesthetic Treatment Over Five or More Years: A Retrospective Cross-sectional Analysis of Continuous OnabotulinumtoxinA Treatment. Dermatol Surg. 2015;41(6): 693-701. https://doi.org/10.1097/DSS.0000000000000340

63.Bertucci V, Solish N, Kaufman-Janette J, et al. DaxibotulinumtoxinA for Injection has a prolonged duration of response in the treatment of glabellar lines: Pooled data from two multicenter, randomized, double-blind, place- bo-controlled, phase 3 studies (SAKURA 1 and SAKURA 2). J Am Acad Dermatol. 2020;82(4):838-845.

https://doi.org/10.1016/j.jaad.2019.06.1313

64.Carruthers JD, Fagien S, Joseph JH, et al. DaxibotulinumtoxinA for Injection for the Treatment of Glabellar Lines: Results from Each of Two Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Studies (SAKURA 1 and SAKURA 2). Plast Reconstr Surg. 2020;145(1):45-58. https://doi.org/10.1097/PRS.0000000000006327

65.Carruthers J, Solish N, Humphrey S, et al. Injectable DaxibotulinumtoxinA for the Treatment of Glabellar Lines: A Phase 2, Randomized, DoseRanging, Double-Blind, Multicenter Comparison With OnabotulinumtoxinA and Placebo. Dermatol Surg. 2017;43(11):1321-1331. https://doi.org/10.1097/DSS.0000000000001206

66.Jankovic J, Truong D, Patel AT, et al. Injectable DaxibotulinumtoxinA in Cervical Dystonia: A Phase 2 Dose-Escalation Multicenter Study. Mov Disord Clin Pract. 2018;5(3):273-282. Published 2018 Apr 26. https://doi.org/10.1002/mdc3.12613

67.Li T, Liu Y, Zhang W. Botulinum Toxin A Plays an Important Role in the Placement of Implants Deep Within the Pectoralis Major Muscle for Mammaplasty: A Systematic Review and Meta-analysis. Aesthetic Plast Surg. 2018;42(6):1519-1530.

https://doi.org/10.1007/s00266-018-1203-1

68.Singh JA. Botulinum toxin therapy for osteoarticular pain: an evidence-based review. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2010;2(2):105-118. https://doi.org/10.1177/1759720X09357113

69.Gerwin R. Botulinum toxin treatment of myofascial pain: a critical review of the literature. Curr Pain Headache Rep. 2012;16(5):413-422. https://doi.org/10.1007/s11916-012-0287-6.

70.Mittal SO, Jabbari B. Botulinum Neurotoxins and Cancer-A Review of the Literature. Toxins (Basel). 2020;12(1):32. https://doi.org/10.3390/toxins12010032

71.Yoelin SG, Dhawan SS, Vitarella D, Ahmad W, Hasan F, Abushakra S. Safety and Efficacy of EB-001, a Novel Type E Botulinum Toxin, in Subjects with Glabellar Frown Lines: Results of a Phase 2, Randomized, PlaceboControlled, Ascending-Dose Study. Plast Reconstr Surg. 2018;142(6):847e855e.

https://doi.org/10.1097/PRS.0000000000005029

72.Scheps D, López de la Paz M, Jurk M, Hofmann F, Frevert J. Design of modified botulinum neurotoxin A1 variants with a shorter persistence of paralysis and duration of action. Toxicon. 2017;139:101-108. https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2017.09.006

73.Pellett S, Tepp WH, Whitemarsh RC, Bradshaw M, Johnson EA. In vivo onset and duration of action varies for botulinum neurotoxin A subtypes 1-5. Toxicon. 2015;107(Pt A):37-42. https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2015.06.021.

74.Beer KR, Shamban AT, Avelar RL, Gross JE, Jonker A. Efficacy and Safety of PrabotulinumtoxinA for the Treatment of Glabellar Lines in Adult Subjects: Results From 2 Identical Phase III Studies. Dermatol Surg. 2019;45(11): 1381-1393.

https://doi.org/10.1097/DSS.0000000000001903

75.Хатькова С.Е., Костенко Е.В., Похабов Д.В., Густов А.В., Калягин А.Н., Жукова Н.Г. Оценка безопасности и эффективности российского препарата ботулотоксина А Релатокс® в сравнении с Ботоксом® при спастичности руки после ишемического инсульта (мультицентровое рандомизированное исследование). Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;9(1):71–77.

Khatkova SE, Kostenko EV, Pokhabov DV, Gustov AV, Kalyagin AN, Zhukova N.G. Safety and efficacy Assessment of the Russian botulinum toxin a Relatox® in comparison with Botox® in spasticity of the hand after ischemic stroke (multicenter randomized study). Nevrologiya, nejropsihiatriya, psihosomatika. 2017;9(1):71–77. (In Russ.). doi.org/10.14412/2074-2711-2017-1- 71-77

76.Орлова О.Р., Сойхер М.И., Сойхер М.Г., Мингазова Л.Р., Медовникова Д.В., Сойхер Е.М., Коновалова З.Н., Алексеева А.Ю. Бруксизм: методика применения и результаты лечения ботулиническим нейропротеином (Релатокс) . Нервно-мышечные болезни. 2019;2:12-20.

Orlova OR, Soyher MI, Soyher MG, Mingazova LR, Medovnikova DV, Soyher EM, Konovalova ZN, Alekseeva AYu. Bruxism: methods of application and results of treatment with botulinum neuroprotein (Relatox). Nervnomyshechnye bolezni. 2019;2:12-20. (In Russ.).

https://doi.org/10.17650 / 2222-8721-2019-9-2-12-20

77.Артеменко А.Р., Шавловская О.А., Мхитарян Э.Р. Актуальные вопросы применения ботулинического токсина типа А при лечении блефароспазма. Клиницист. 2019;13(3-4):3-12.

Artemenko AR, Shavlovskaya OA, Mkhitaryan ER. Topical issues of the use of botulinum toxin type A in the treatment of blepharospasm. Klinicist. 2019;13(3-4):3-12. (In Russ.). https://doi.org/10.17650/1818-8338-2019-13-3-4-43-52

78.Илешина Т.В. Ботулинотерапия верхней трети лица препаратом отечественного производства Релатокс. Клинический опыт. Метаморфозы. 2015;9:88-92.

Ileshina TV. Botulinum toxin therapy of the upper third of the face drug of domestic production Relatox. Clinical experience. Metamorfozy. 2015;9:8892. (In Russ.).

79.Ascher B, Rzany B, Kestemont P, et al. Liquid Formulation of AbobotulinumtoxinA: A 6-Month, Phase 3, Double-Blind, Randomized, PlaceboControlled Study of a Single Treatment, Ready-to-Use Toxin for Moderate- to-Severe Glabellar Lines. Aesthet Surg J. 2020;40(1):93-104. https://doi.org/10.1093/asj/sjz003

80.Ascher B, Rzany B, Kestemont P, et al. Significantly Increased Patient Satisfaction Following Liquid Formulation AbobotulinumtoxinA Treatment in Glabellar Lines: FACE-Q Outcomes From a Phase 3 Clinical Trial [published online ahead of print, 2019 Sep 24]. Aesthet Surg J. 2019;sjz248. https://doi.org/10.1093/asj/sjz248

81.Ascher B, Kestemont P, Boineau D, et al. Liquid Formulation of AbobotulinumtoxinA Exhibits a Favorable Efficacy and Safety Profile in Moderate to Severe Glabellar Lines: A Randomized, Double-Blind, Placeboand Active Comparator-Controlled Trial. Aesthet Surg J. 2018;38(2):183-191. https://doi.org/10.1093/asj/sjw272

82.Poewe W, Burbaud P, Castelnovo G, et al. Efficacy and safety of abobotulinumtoxinA liquid formulation in cervical dystonia: A randomized-con- trolled trial. Mov Disord. 2016;31(11):1649-1657. https://doi.org/10.1002/mds.26760

83.Cohen JL. Evaluation of QM1114, a novel ready-to-use liquid botulinum toxin in aesthetic treatment of glabellar lines. Oral presentation at the 24th World Congress of Dermatology, Milan, 15 June 2019.

84.Бакулев А.Л., Галустян А.Н., Незабудкина А.С., Рындюк Н.Н. Исследование безопасности, переносимости и эффективности препарата

Plastic surgery and aesthetic medicine 2020, no 2

1 / 21 2 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Дерматовенерология

#
23.03.20241.71 Mб1Практическое_пособие_для_медицинских_сестер_косметичекмассажисток.pdf
#
23.03.20241.4 Mб0Предраки.pdf
#
23.03.20241.83 Mб0Предупреждение_венерических_заболеваний.pdf
#
23.03.202413.13 Mб0Презентация - Онихомикозы.ppt
#
23.03.20247.03 Mб0Презентация1.pptx
#
23.03.2024140.49 Кб0ПРЕПАРАТЫ_БОТУЛИНИЧЕСКОГО_ТОКСИНА_ЧТО_МЫ_ИМЕЕМ_И_ЧТО_ВИДИМ_НА_ГОРИЗОНТЕ.pdf
#
23.03.20245.73 Mб0Прибыльный_салон_красоты_Советы_владельцам.pdf
#
23.03.2024664.14 Кб0ПРИМЕНЕНИЕ_БОТУЛОТОКСИНА_СРЕДНЯЯ_И_НИЖНЯЯ_ТРЕТИ_ЛИЦА.pdf
#
23.03.2024869.06 Кб0Применение_малоинвазивных_методик.pdf
#
23.03.20249.56 Mб0Применение_плазмафереза_в_лечении_псориаза.pptx
#
23.03.2024941.42 Кб0ПРИМЕНЕНИЕ_ПРЕПАРАТОВ_С_ТРЕГАЛОЗОЙ_ДЛЯ_ТЕРАПИИ_КОЖИ.pdf