4 курс / Дерматовенерология / модуляция синтеза коллагена

ISSN 2225-2282

НАУЧНОЕ ИЗДАНИЕ

№ 8, 2022

ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ

Дерматология

Клинические рекомендации и алгоритмы

ВВедение

влияет на эмоциональное здоровье, качество жизни, само-

Здоровье кожи и ее красота считаются одними из ос-

восприятие и взаимодействие с другими людьми [2] Имен-

новных факторов, отражающих общее благополучие и вос-

но поэтому вопросы старения кожи и стратегии по борь-

приятие здоровья у людей [1] Качество кожи при этом

бе со старением всегда остаются актуальными Старение

48

РМЖ, 2022 № 8

Клинические рекомендации и алгоритмы

Дерматология

кожи — это многофакторный процесс, характеризующийся

в результате снижаются механотрансдукция и преднатя-

нарушением тканевого и клеточного гомеостаза, потерей

женность фибробластов, все это ведет к снижению синте-

протеостаза, повышенным окислением белка, снижением

тической активности фибробластов и повышению выра-

иммунных возможностей для устранения старения, на-

ботки матриксных металлопротеаз (ММП-1, 2, 3, 9, 10, 11,

рушением репарации ДНК и др [3] Механизмы старения

13, 17, 26, 27) [7] Также не стоит забывать, что с возрастом

кожи запускаются с момента рождения, при этом одно-

происходит качественное изменение гликозаминогликанов

временно реализуются два процесса старения: внутреннее

(ГАГ) в коже, в результате чего нарушается связка коллаге-

и внешнее В результате внутреннего старения кожа стано-

новые волокна — ГАГ, волокнистый и клеточный компонен-

вится тонкой, сухой, с мелкими морщинами, отмечается

ты кожи теряют свою опору, нарушается скольжение кол-

ее постепенная атрофия Результат внешнего старения —

лагеновых волокон относительно друг друга и снижается

грубые морщины, пигментация, телеангиоэктазии, поте-

способность удерживать связанную влагу [5]

ря эластичности кожи, дряблость и грубость, что придает

Возрастное уменьшение толщины подкожно-жиро-

коже текстурированный внешний вид [4]

вой клетчатки (ПЖК) еще больше способствует образова-

В эстетической косметологии существует множе-

нию морщин и провисанию стареющей кожи Связано это

ство методов коррекции инволюционных изменений кожи

с нарушением механических взаимоотношений эпидер-

лица, но все ли методы основаны на патогенетических

мис — дерма — ПЖК [8] Механическое натяжение слоя эпи-

принципах противостояния старению кожи? Цель обзора:

дермиса и слоя ПЖК ослабевает с возрастом, а ригидность

осветить основные методы коррекции возрастных изме-

(жесткость) сетчатого слоя дермы повышается при неизме-

нений кожи с точки зрения патогенетических механизмов,

ненной жесткости или ослабевании сосочкового слоя кожи,

с акцентом на наиболее популярные инъекционные мето-

также происходит нарушение контактов эпидермис — дер-

дики, направленные на омоложение кожи

ма и дерма — ПЖК, в результате этих процессов происхо-

дит провисание кожи и формирование морщин Умень-

патогенетические МеХанизМы старения

шение толщины ПЖК наблюдается и при биологическом

старении, и при фотостарении [9]

При старении происходят фенотипические изменения

Резюмируя, можно отметить основные патогенетиче-

в клетках кожи, а также структурные и функциональные

ские моменты старения кожи:

изменения в компонентах внеклеточного матрикса, таких

качественное и количественное изменение кол-

как коллагены, фибриллины, эластин и протеогликаны,

лагеновых волокон (снижение общего количества, отно-

необходимые для обеспечения прочности на растяжение,

сительное увеличение коллагена III типа, относительное

эластичности и увлажнения кожи В дерме снижается ко-

увеличение толстых и ригидных волокон коллагена I типа,

личество фибробластов, тучных клеток, происходит разре-

нарушение пространственной ориентации волокон);

жение коллагеновых и эластических волокон

При биоло-

изменение качества и количества эластических во-

гическом старении уменьшается выработка проколлагена

локон (уменьшение при биологическом старении, накопле-

I типа, в результате происходит относительное повышение

ние измененных волокон при фотостарении);

количества волокон коллагена III типа При этом в молодой

качественное изменение ГАГ (с нарушением свойств

коже волокна коллагена плотно упакованы и упорядоче-

внеклеточного матрикса (ВКМ) кожи и движения коллаге-

ны, а в состарившейся коже — фрагментированы и нерав-

новых волокон);

номерно распределены [5] Также нарушается функцио-

изменение формы фибробластов — нарушение

нирование микроциркуляторного русла (эндотелиальная

преднатяженности и уменьшение участков адгезии (что ве-

дисфункция как следствие снижения способности к ангио-

дет к снижению синтетической активности фибробластов);

генезу, аномальной экспрессии молекул адгезии и наруше-

повышение общей ригидности (жесткости) сетчатой

ния сосудорасширяющей функции)

дермы (с нарушением механического взаимоотношения

При фотостарении уменьшение содержания колла-

эпидермис — дерма — ПЖК);

гена I типа связано в первую очередь с повышением его

уменьшение толщины ПЖК (в результате происходит

деградации различными протеазами, которое так же,

нарушение механического взаимоотношения слоев эпи-

как и при биологическом старении, сопровождается увели-

дермис — дерма — ПЖК, а также истощение запасов ме-

чением относительного количества коллагена III типа [3]

зенхимальных стволовых клеток)

Появление первых морщин связано с ослаблением свя-

зи между дермой и эпидермисом вследствие уменьшения

общие принципы коррекции ВозрастныХ

выработки коллагена VII типа в дермо-эпидермальном со-

единении под действием УФ Также характерным явлени-

изМенений кожи

ем является солнечный эластоз — накопление аномальной

Основной механизм действия всех методов коррекции

эластической ткани в дерме УФ-облучение повышает экс-

инволюционных изменений кожи — стимуляция регене-

прессию эластина и увеличение эластолиза, в результате

рационной способности кожи Это проводится не только

происходит усиленное отложение укороченных эластиче-

с целью непосредственно омоложения кожи, но и с целью

ских волокон [6]

подготовки кожи перед хирургическими и агрессивными ма-

Повышение ригидности (плотности)

кожи отча-

нипуляциями [10] В настоящее время существует огромное

сти может быть связано с тем, что сначала разрушаются са-

количество методов, препаратов, подходов, которые исполь-

мые тонкие коллагеновые волокна с сохранением толстых

зуют при коррекции возрастных изменений кожи, некоторые

коллагеновых волокон в глубокой дерме, что обусловливает

из методик и препаратов представлены в таблице

снижение сопротивления кожи на поверхности [3] Возраст-

Все методики, существующие в настоящее время

ное изменение коллагеновой сети приводит к тому, что для

на рынке, направлены на прямую или косвенную стиму-

фибробластов уменьшается количество участков адгезии,

ляцию синтетической способности фибробластов, а зна-

РМЖ, 2022 № 8

49

Дерматология

Клинические рекомендации и алгоритмы

Методы

Механизм действия

Клинические результаты

Нутрицевтические

Витамины, минералы

Являются биологическими катализаторами, строительным

Улучшение качества кожи

материалом для большинства ферментов

Белки, коллаген

Обеспечивают «строительные блоки» для образования

Повышение тонуса, тургора и эластичности

коллагена, эластина

кожи

Антиоксиданты

Нейтрализация активных форм кислорода (АФК)

Улучшение качества кожи

Местные препараты

Ретиноевая кислота

Повышает уровень коллагенов I и III типов, снижает

Улучшение эластичности и упругости кожи

экспрессию ММП, нормализует депонирование ГАГ

Аскорбиновая кислота (витамин С)

Антиоксидантное действие, повышает синтез коллагена

Улучшение качества кожи

фибробластами

Гликолевая кислота

Стимулирует продукцию ГАГ и коллагена в коже

Увеличение толщины кожи

Пептиды

Регулируют активность фибробластов и контролируют

Улучшение качества кожи

синтез ВКМ кожи

Жирные кислоты

Участвуют в формировании водно-липидного барьера кожи

Гидратация кожи, защита от внешних факторов

Полифенолы

Ингибируют активность коллагеназ, эластазы и гиалуронидазы

Улучшение качества кожи, микроциркуляции

Аппаратные методики

Фракционные лазеры

Прогревают дерму и стимулируют ремоделирование ВКМ

Улучшение качества и текстуры кожи

Радиоволновой лифтинг

Создает сжатие волокон коллагена и укрепление кожи сразу

Улучшение текстуры и эластичности кожи

после процедуры

Высокоинтенсивный, сфокусирован-

Создает микрораны, индуцирует неоколлагенез в глубокой дерме

Улучшение эластичности кожи

ный УЗ

Инъекционные препараты (внутридермальные)

Гиалуроновая кислота

Активирует фибробласты для продукции

Повышение гидратации, улучшение текстуры

коллагена I типа

кожи

Ретикулированная гиалуроновая

Стимуляция синтеза коллагена I и III типов за счет

Улучшение качества кожи, уменьшение

кислота

изменения формы фибробластов

мелких морщин

Коллаген

Плазма; плазма, обогащенная

Факторы роста из тромбоцитов повышают пролиферацию

Восстановление регенераторной способности

тромбоцитами

и активность фибробластов

кожи

Коллагеностимуляторы: PLLA, гидро-

Увеличивают активность фибробластов, запускают воспалитель-

Повышение прочности кожи

ксиапатит кальция, капролактон

ную реакцию, которая стимулирует синтез коллагена

чит, и на улучшение качества кожи, ее омоложение Так,

экспрессию ММП

Так, местное применение ретиноидов

витамины, минералы, гидролизаты белков (в том числе

(третионина) ингибирует АР-1, подавляя экспрессию ММП,

коллагена) повышают доступность субстратов для синтеза

предотвращая деградацию коллагена В дерме при при-

новых волокон, антиоксиданты предотвращают разруше-

менении третионина происходит увеличение экспрессии

ние тканей свободными радикалами [11, 12] Применение

проколлагена I и III типов, ретикулярных волокон, тропо-

антиоксидантов при старении уменьшает его признаки

эластина, фибриллина 1 и ГАГ [16]

за счет нейтрализации АФК (активизирующих путь МАРК

После воздействия УФ-облучения возможно приме-

и увеличивающих выработку ММП) [13, 14] Однако важ-

нение противовоспалительных компонентов, в некоторых

но редуцировать исключительно избыток оксидантной

исследованиях оно приводило к восстановлению уровня

активности, так как окислители в организме выполняют

проколлагена В качестве противовоспалительных ком-

физиологическую функцию Поэтому антиоксидантная те-

понентов могут быть использованы витамины А, С, D и Е,

рапия, в том числе при старении, должна снижать уровень

зеленый чай и др

[17, 18] Пептиды, матрикины, явля-

АФК только до уровня здоровых клеток [15] Другие ком-

ясь фрагментами

матриксных белков, имеют широкий

поненты влияют на сигнальные пути, стимулируя синтез

спектр биологической активности, связанной с модуляцией

коллагена и других компонентов ВКМ кожи или подавляя

внеклеточного матрикса [10] Аппаратные методики оказы-

50

РМЖ, 2022 № 8

Клинические рекомендации и алгоритмы

Дерматология

вают физическое воздействие на дерму с целью стимуля-

появились биоревитализанты на основе сшитой или ча-

ции коллагенообразования Ботулинический токсин типа А,

стично сшитой ГК и на основе коллагена

препараты для контурной пластики, нити чаще использу-

Гиалуроновая кислота за счет рецепторного воздействия

ются с целью коррекции отдельных эстетических дефектов

участвует в качестве регулятора клеточной пролиферации

(морщины, потеря объема), но в некоторых случаях имеют

и передвижения, обеспечивает гидратацию кожи и актива-

и косвенное влияние на омоложение кожи [19]

цию фибробластов, а высокомолекулярная ГК имеет также

В последние годы набирает популярность метод вну-

антиоксидантные и противовоспалительные свойства [25]

трикожных инъекций плазмы или плазмы, обогащен-

Внутрикожное применение ГК может стимулировать фи-

ной

тромбоцитами (PRP) [20] Метод основан на том,

бробласты к экспрессии коллагена I типа, ингибитора ММП,

что при дегрануляции тромбоцитов высвобождаются фак-

снижение ММП-1, участвовать в заживлении ран, модуля-

торы роста и цитокины (тромбоцитарный фактор роста,

ции воспалительных клеток, во взаимодействии с протеог-

TGF-β, фактор роста фибробластов и др ), вследствие этого

ликанами ВКМ и удалении свободных радикалов Именно

активируются фибробласты, повышается уровень прокол-

поэтому ГК является «золотым стандартом» омоложения

лагена [21] В результате применения плазмы происходит

[1] При исследовании in vitro на культуре фибробластов ин-

уменьшение выраженности признаков старения: вырав-

кубация с препаратом ГК вызывала повышение жизнеспо-

нивание цвета кожи, ее увлажнение, смягчение текстуры,

собности фибробластов, увеличение экспрессии генов кол-

уменьшение выраженности мелких морщин [22] После

лагена I типа и эластина [26] В результате применения ГК

применения плазмы повышается регенераторный потенци-

повышается упругость и эластичность кожи, улучшается ее

ал кожи, что может быть использовано при некоторых дер-

цвет [27] Добавление биологически активных компонен-

матологических заболеваниях, а также для восстановления

тов в состав биоревитализантов повышает эффективность

после агрессивных процедур

препаратов за счет описанных ранее свойств: повышения

Кроме использования стандартных методов с целью

доступности субстратов для синтеза компонентов ВКМ, ак-

омоложения кожи и улучшения ее качества могут также

тивизации сигнальных путей и других действий

применяться диетотерапия (с целью ограничения посту-

При использовании препаратов с ретикулированной ГК

пления излишних углеводов) и гормонозаместительная те-

фибробласты приобретали более вытянутую форму и бо-

рапия в пред- и менопаузе В настоящее время, кроме клас-

лее активный фенотип При этом стимулируется выработка

сических методов, появляются новые методы омоложения,

коллагенов I и III типов, увеличивается уровень проколла-

включающие механическое репрограммирование и редиф-

генов, ингибиторов ММП Уровни проколлагенов остава-

ференцировку фибробластов, эпигенетическое регулиро-

лись повышенными через 3 и 6 мес после инъекций [28]

вание омоложения кожи, модификация теломер [23, 24]

Кроме повышения уровня коллагена I и III типов в одном

Резюмируя, можно выделить основные патогенетиче-

из исследований было показано увеличение экспрессии

ские аспекты применения современных методик омоложе-

коллагена IV типа, эластина и интегринов в ответ на ин-

ния кожи:

кубацию фибробластов с ГК (ретикулированной и нере-

стимуляция синтетической активности фибробла-

тикулированной) [29] Кроме того, в исследовании in vivo

стов (через рецепторы и сигнальные пути или физическим

отмечено повышение гидратации кожи, уровня ГК, а также

воздействием);

экспрессии генов, отвечающих за синтез ГК [30]

ингибирование действия или экспрессии ММП;

Отдельной категорией препаратов для омоложения яв-

нейтрализация АФК (с целью уменьшения разруше-

ляются препараты на основе коллагена У коллагена есть

ния внеклеточного матрикса кожи);

уникальное свойство — способность к самоорганизации

доставка субстратов, необходимых для синтеза ком-

в волокна, что создает естественную опору клеток и осталь-

понентов ВКМ кожи (аминокислоты, витамины, минералы)

ного ВКМ [25] В такой среде повышается количество воз-

Среди разнообразных подходов и методик, направ-

можных мест для прикрепления фибробластов В резуль-

ленных на омоложение и улучшение качества кожи, важ-

тате фибробласты приобретают более вытянутую форму

ное место занимают процедуры инъекционного введе-

(более молодой фенотип) Так, в работе [31] было пока-

ния гиалуроновой кислоты и коллагена, а также применение

зано, что суспензия микронизированного коллагена I типа

коллагеностимуляторов на основе полуперманентных на-

оказывает стимулирующее влияние на нормальную кле-

полнителей На этих двух методах мы остановимся чуть

точную линию фибробластов, в частности индуцировалось

подробнее

повышение уровней коллагена I и III типов, параллельно со

гиалуроноВая кислота и коллаген

сверхэкспрессией важнейших белков, участвующих в био-

синтезе, созревании, секреции коллагена: пролил-4-гидрок-

Целью биоревитализации является увеличение био-

силазы и белка теплового шока Последний способствует

синтетической способности фибробластов путем восста-

стабильности трехмерной спирали проколлагена, ускоряя

новления оптимальной физиологической среды, повыше-

образование его тройной спирали и способствуя секреции

ние активности клеток, увлажнение и синтез коллагена,

коллагена [31] Также происходит увеличение экспрессии

эластина и гиалуроновой кислоты (ГК) Изначально в пре-

α-гладкомышечного актина (α-SMA), дополнительно было

паратах для биоревитализации использовалась только

отмечено растяжение плазматической мембраны фибро-

нативная (неретикулированная) ГК, но современные пре-

бластов и образование внеклеточных пузырьков — свиде-

параты наряду с нативной ГК могут дополнительно содер-

тельство способности индуцировать миодифференцировку

жать различные биосовместимые биологически активные

фибробластов [32] При взаимодействии миофибробластов

компоненты (витамины, минералы, питательные веще-

с коллагеновым матриксом развивается изометрическое

ства, гормоны, факторы роста, аминокислоты, аутоло-

напряжение, достигающее высокого уровня, и в миофибро-

гичные культивируемые фибробласты, гомеопатические

бластах стимулируются отдельные актиновые стресс-во-

препараты и др ) Чуть позже препаратов с нативной ГК

локна, чему способствует межклеточный контакт [33]

РМЖ, 2022 № 8

51

Дерматология

Клинические рекомендации и алгоритмы

Коллаген, введенный в культуру фибробластов, способен

низм действия: эффект наполнения тканей и формирова-

образовывать волокна, к которым могут прилипать фибро-

ние неоколлагенеза вокруг частиц

При гистологическом

бласты, создавая натяжение [34] Взаимодействие между

исследовании вокруг частиц обнаруживаются множествен-

фибробластами и коллагеном может быть опосредова-

ные фагоциты, макрофаги, моноциты и эозинофилы, ново-

но рецепторами интегринового и/или дискоидного домена,

образованные капилляры, новообразованные коллагеновые

которые служат механолинками, что приводит к активации

и эластические волокна В результате происходит утолще-

сигнальных путей, участвующих в активации клеток, про-

ние дермы, улучшение текстуры кожи [38–40] Гистологи-

лиферации, индукции ММП-1, -2, -3, -13, -14 и неосинтезе

ческие данные показывают, что после инъецирования раз-

коллагена [35] Таким образом, коллагеновые комплексы

веденного физиологическим раствором гидроксиапатита

стимулируют пролиферацию и синтетическую активность

кальция через 1 мес

определяется большое количество

фибробластов и ингибируют гибель клеток [36]

коллагеновых волокон III типа [41]

Частицы кальция явля-

Ярким примером коллагеновых препаратов является

ются каркасом для формирования коллагеновых волокон,

линия препаратов COLLOST® Препарат произведен на осно-

в результате чего происходит утолщение дермы

ве бычьего коллагена и имеет несколько вариантов испол-

Применение PLLA также увеличивает коллагенообра-

нения Классический препарат — гель КОЛЛОСТ® 7% и 15%

зование (за счет коллагена I и III типов), что клинически

представляет собой гидрогель на основе фибрилл коллагена

проявляется в виде снижения дряблости (уплотнения)

Дисперсия волокнистых биомиметических частиц коллаге-

кожи [42] В работе [43] было показано прямое стиму-

на, полученных по технологии MICRONONIC®, в препаратах

лирующее влияние на выработку коллагена, повышение

COLLOST® micro и COLLOST® intense воспроизводит струк-

экспрессии коллагена I типа было опосредовано актива-

туру внеклеточного матрикса, механически и биофизически

цией сигнальных белков р38, Akt и JNK [43]

В тканях по-

активирует фибробласты

Микронизированный препарат

сле имплантации препаратов на основе PLLA наблюдалась

COLLOST® micro (представляющий собой микронизирован-

слабая воспалительная реакция, инфильтрация гигант-

ный порошок) приобретает свою структуру коллагеновой

ских клеток инородного тела и удлиненных фибробла-

сети после восстановления физиологическим раствором

стов

Другими исследователями было показано, что за-

COLLOST® filler представляет собой плотную дисперсию

хват макрофагами частичек PLLA вызывал повышенную

переплетающихся волокнистых частиц коллагена, стабили-

секрецию ими мощного цитокина TGF-b, который в свою

зированных по технологии CarboSafeCross® При гиподер-

очередь отвечает за стимуляцию синтеза коллагена фи-

мальном введении COLLOST® filler наряду с укреплением

бробластами [44]

кожи дает эффект наполнения, а по мере медленного расса-

Резюмируя, можно отметить следующие патогенетиче-

сывания частицы филлера замещаются аутологичным кол-

ские эффекты применения коллагеностимуляторов:

лагеном Так, при гистологическом исследовании после

стимуляция синтетической активности фибробластов;

имплантации COLLOST® filler на сроке 1 мес была отмече-

повышение синтеза коллагена I и III типов;

на новообразованная соединительная ткань, проникающая

запуск слабой хронической воспалительной реакции;

в периферические участки введенного препарата и опле-

увеличение толщины дермы

тающая его волокна Процесс образования соединитель-

ной ткани также наблюдался в динамике исследования (3, 6

заключение

и 12 мес ), он сопровождался сокращением количества ми-

крочастиц материала [37]

Это свидетельствует о биодегра-

Старение кожи

затрагивает

разные

структурные

дации материала с замещением микрочастиц новообразо-

и функциональные компоненты кожи: изменяется эпи-

ванной соединительной тканью

дермис, дерма, ПЖК, меняются морфофункциональные

Резюмируя, можно отметить следующие патогенетиче-

характеристики клеток и компонентов ВКМ кожи При раз-

ские эффекты применения препаратов на основе ГК и кол-

работке комплексных программ по омоложению кожи

лагена:

важно проводить лечебные мероприятия в отношении мак-

создание оптимальной физиологической среды и до-

симального количества элементов, участвующих в старе-

ставка необходимых для синтеза ВКМ кожи компонентов;

нии В настоящее время доказанных методов «омоложения»

ингибирование действия или экспрессии ММП-1, -2,

эластических волокон не существует, поэтому основной

-3, -13, -14;

концепцией остается максимальная защита эластических

повышение синтеза разных компонентов ВКМ кожи,

волокон от повреждения [45] Основные методики направ-

включая коллаген I, III, IV типов, эластин, интегрины, про-

лены на изменение морфотипа фибробластов, увеличение

лил-4-гидроксилазу и белок теплового шока;

выработки коллагеновых волокон и ГАГ Эффект омоложе-

снижение воспалительной реакции, оксидантной ак-

ния кожи достигается посредством использования методик,

тивности;

основанных на двух принципах: восстановление механиче-

возврат фибробластов к синтетически и пролифера-

ской активности фибробластов (их возврат в удлиненную

тивно активной форме (ретикулированная ГК и коллаген)

форму) и биохимические сигналы к синтетической актив-

препараты на осноВе гидроксиапатита кальция,

ности фибробластов [46]

В настоящее время наиболее часто применяемым инъ-

поликапролактона и полиМолочной кислоты

екционным методом омоложения кожи является внутри-

В качестве коллагеностимуляторов используются полу-

дермальное введение ГК (нативной или ретикулирован-

перманентные наполнители, которые инъецируются суб-

ной, а также в сочетании с аминокислотами, витаминами

дермально Наиболее популярными коллагеностимулято-

и другими активными ингредиентами) и коллагена Так-

рами в настоящее время являются гидроксиапатит кальция,

же все большую популярность набирают методы, вклю-

поликапролактон, полимолочная кислота (PLLA) Полика-

чающие субдермальное введение таких наполнителей,

пролактон и гидроксиапатит кальция имеют схожий меха-

как

PLLA, гидроксиапатит кальция, капролактон и др

52

РМЖ, 2022 № 8