4 курс / Дерматовенерология / Генетика_в_косметологии_дерматологии_

Рис. 4. Упаковка молекулы ДНК в хромосомы.

Double helix — двойная спираль ДНК, «Beads on a string» DNA wound on nucleosomes — «бусы на веревочке» — ДНК, намотанная на нуклеосомы, Histones — гистоны, Chromatin fiber — волокна хроматина, Chromosomes — хромосомы. (Courtesy: National Human Genome Research Institute, www.genome. gov; Talking glossary of genetic terms: Chromatin. National Human Genome Research Institute. Accessed 23 April 2020. https://www.genome.gov/genetics-glossary/Chromatin)

Fig. 4. Packing of DNA on a chromosome.

Для чего описаны некоторые основы? При наличии у пациента нарушения функционирования кожи ошибка может возникнуть на любом этапе передачи информации, и задача изучения результатов генетического теста — максимально полноценно проследить генную сеть, отвечающую за функционирование кожи, и найти потенциальные зоны риска. В отчете по результатам генетического тестирования будет в том числе присутствовать обозначение аллелей генотипов, выраженное через обозначения нуклеотидов (A, G, C, T), и грамотному врачу необходимо понимать базовые определения медицинской генетики.

Генетическая информация

ДНК является материальным носителем генетической информации. Наш геном содержит всю необходимую биологическую информацию, необходимую для построения и поддержания организма [15]. Генетическая информация генома состоит из генов, таким образом, ген — это единица передачи наследственной информации в организме, влияющая на определенную характеристику организма. Ген представ-

Рис. 7. Уровни организации белковой молекулы.

Amino Acids — аминокислоты, Alpha helix — альфа-спираль, Pleated sheet — плиссированная полоска. (Courtesy: National Human Genome Research Institute, www.genome.gov; Talking glossary of genetic terms: Protein. National Human Genome Research Institute. Accessed 23 April 2020. https://www.genome. gov/genetics-glossary/Protein)

Fig. 7. Levels of protein organization.

проявляется больше всего), кодоминирование (появление у гетерозиготы нового признака), доминирование, связанное с полом (проявление признака зависит от пола) [28].

Обычно аллели обозначают буквами (часто по первой букве кодируемого гена), при этом доминантный аллель — заглавной (прописной) буквой, рецессивный — маленькой (строчной).

В доступных (на Российском рынке) генетических тестах, применяемых в дерматологии и косметологии, используется обозначение генотипа для определенного локуса гена. При обозначении генотипа

Рис. 8. Расположение гена в составе хромосомы.

Chromosome — хромосома, Gene — ген, DNA (Deoxyribonucleic Acid) — ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота). (Courtesy: National Human Genome Research Institute, www.genome.gov; Talking glossary of genetic terms: Gene. National Human Genome Research Institute. Accessed 23 April 2020. https://www. genome.gov/genetics-glossary/Gene)

Fig. 8. The gene location in the chromosome.

указываются варианты нуклеотидов, встречающиеся в гомологичных локусах хромосом на участке того или иного гена; при этом аллели обозначаются заглавными буквами соответствующих нуклеотидов (A, C, T, G). Доминантный аллель — это тот, который чаще встречается в популяции, а рецессивный — тот, который встречается реже (рецессивным чаще является мутантный аллель). Соответственно для определения доминантности или рецессивности необходимо знать популяционное распространение аллелей, но компании-производители реагентов при расшифровке результатов для удобства или обозначают аллели разным цветом, или указывают распространенность данного генотипа (в %, с пояснением о предрасположенности к снижению, повышению или нормальному проявлению признака).

Для наглядного примера можно посмотреть выдержку из отчета по результатам генетического тестирования (см. таблицу).

При оценке результатов тестирования (см. таблицу) видно, что ген COL1A1 не имеет генетического полиморфизма, а значит, отсутствует повышенный риск нарушения образования коллагена (по сравнению с популяционным риском). Ген ММР1 имеет генетический полиморфизм (рецессивная гомозигота), ген ММР3 также имеет генетический полиморфизм (гетерозигота), наличие подобных полиморфизмов ведет к риску снижения функции соответствующих ферментов (риск выше в случае рецессивной гомозиты). В целом при наличии подобных результатов предполагается, что у пациента дисбаланс по вероятным рискам нарушения процессов синтеза и деградации коллагена: при отсутствии риска изменения синтеза коллагена повышен риск нарушения его деградации. Полученные результаты снижения вероятности быстрой деградации коллагеновых волокон являются показателем достаточного уровня поддержания механических свойств кожи для ответа на кос-

Рис. 10. Пример расположения аллелей на хромосомах и варианты гомозиготных (Homozygous) и гетерозиготных (Heterozygous) генотипов.

(Courtesy: National Human Genome Research Institute, www.genome.gov; Talking glossary of genetic terms: Homozygous. National Human Genome Research Institute. Accessed 23 April 2020. https://www.genome.gov/genetics-glos- sary/homozygous)

Fig. 10. Example of the Alleles location on chromosomes and variants of Homozygous and Heterozygous.

ции — это стойкие изменения генома, способные передаваться из поколения в поколение. При критическом накоплении мутаций могут возникать раковые клетки, геном которых в сущности содержит историю мутагенных процессов [33]. Некоторые клетки рака могут содержать в себе тысячи мутаций [34].

Мутации бывают геномными (изменение количества хромосом), хромосомными (перестройка хромосом), генными, или точечными (изменение первичной структуры ДНК) [35, 36].

Мутации не всегда ассоциируются с возникновением отрицательных признаков, иногда они добавляют полезные признаки [37], такие мутации называются адаптационными. Более узким понятием мутаций представляется генетический полиморфизм.

метологические процедуры, направленные на улучшение качества кожи. Тогда как следствием повышенного риска нарушения деградации коллагена является формирование гипертрофических рубцов и фиброза после различных инвазивных процедур.

Генетический код и мутации

При репликации ДНК (создании дочерних ДНКцепей) могут возникать ошибки в синтезе дочерней ДНК-мутации, которые могут влиять на фенотип, если затрагивают кодирующую область гена [30]. Ошибки происходят достаточно редко (1 на 10–100 млн пар оснований), исправлением большинства ошибок занимается фермент ДНК-полимераза [31, 32]. По сути мута-

Генетический полиморфизм

По сути генетический полиморфизм — это структурное изменение гена вследствие мутаций. По своему определению генетический полиморфизм — это менделевский признак, встречающийся в популяции, по крайней мере, в двух вариантах с частотой не менее 1% для каждого [38]. Отличие определения полиморфизма и мутации довольно условное и заключается в том, что генетический полиморфизм может встречаться более чем в 1% случаев у населения, а мутации

— чаще менее 1%. Качественный генетический полиморфизм представлен преимущественно однонуклеотидными заменами (Single nucleotide polymorphism — SNP) — это отличие последовательности ДНК размером в один нуклеотид в геноме представителей одного вида или между участками гомологичных хромосом

(рис. 11) [39]. Если при существовании 2 последовательностей ДНК они различаются на один нуклеотид, тогда говорят о существовании 2 аллелей.

Классификация однонуклеотидных полиморфизмов такая же, как у точечных мутаций. Существуют различные базы данных SNP (однонуклеотидных полиморфизмов): dbSNP — база данных SNP, сводный общественный архив [40]; SNPedia — биоинформативный вики-сайт [41]; база данных GWAS (Genome Wide Association Studies — полногеномный скрининг ассоциаций [42, 43]; International HapMap Project — исследование карты гаплотипов человеческого генома [44]; MirSNP — база данных однонуклеотидных полиморфизмов, изменяющих сайты связывания микроРНК [45]. Общепринятое обозначение полиморфизмов — по референсному сиквенсу человека (Reference Sequence — Rs). Все Rs собраны в базу данных, и на основании этого определяются доминантные и рецессивные аллели.

Интерес к SNP значительно повысился после окончания полногеномного исследования, так как разнообразием ДНК объясняется различное течение заболеваний, различные реакции на патогены, лекарственные препараты и т.п. Наследуемые изменения генов определяют уникальный биохимический профиль каждого человека и играют решающую роль в наследственной предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям. Исследования различных вариантов ДНК ведут к большему пониманию рисков, комплекса причин и методов лечения различных заболеваний [46].

Согласно различным исследованиям и данным медицинской генетики, наследственные болезни (напрямую связанные с мутациями) составляют только 1,5%. Большое количество остальных болезней появляется в результате сочетания неблагоприятных внешних факторов и особенностей генома [47], предрасполагающих к заболеванию, таким образом, реализуются мультифакториальные заболевания [48]. При этом гены, вовлеченные в генез мультифакториальных заболеваний, называются генами предрасположенности. Гены предрасположенности — это мутантные гены (аллели), которые совместимы с рождением и жизнью, но при определенных условиях способствуют развитию того или иного мультифакториального заболевания [49]. В развитие того или иного патологического процесса могут быть вовлечены разные группы генов. При этом сочетание различных аллельных вариантов генов в норме или вовлеченных в развитие конкретной патологии получило название «генные сети», в которых выделяют главные (центральные) и дополнительные (вспомогательные) гены.

Для всех мульфакториальных заболеваний реализация генотипа в фенотип всегда имеет вероятный характер. В будущем планируется внедрить в практику автоматический расчет рисков на основе компьютерной программы [50]. Таким образом, при анализе ре-

Рис. 11. Пример однонуклеотидного полиморфизма (Single nucleotide polymorphism (SNP).

Individual — организм 1, 2, Chr — хромосома, copy — копия. (Courtesy: National Human Genome Research Institute, www.genome.gov; Talking glossary of genetic terms: Polymorphism. National Human Genome Research Institute. Accessed 23 April 2020. https://www.genome.gov/genetics-glossary/Polymorphism)

Fig. 11. Single nucleotide polymorphism (SNP).

зультатов генетического тестирования и выявлении генетических полиморфизмов у пациентов с мультифакториальными заболеваниями мы говорим лишь о степени риска развития патологического процесса.

Заключение

Понимание и умение интерпретировать результаты генетических тестов имеют высокую диагностическую ценность в косметологии и дерматологии. Расшифровка результатов позволяет «предсказывать» возможные изменения состояния кожи, ответ на те или иные эстетические процедуры. В клинической практике возможно создание карты дерматологического (косметологического) пациента с указанием всех особенностей генотипа и фенотипа пациента. Такая карта будет сопровождать пациента в течение всей жизни при выборе рекомендаций по образу жизни, домашнему уходу, приему дополнительной нутритивной поддержки [51], проведению неинвазивных и инвазивных, в том числе эстетических, процедур. При работе с результатами генетического тестирования необходим междисциплинарный подход врачей-дерматовенерологов, косметологов с вра- чами-генетиками для получения наиболее полного результата расшифровки теста.

Исследование проведено без спонсорской поддержки. The study was performed without external funding.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare no conflicts of interest.

1.Alyass A, Turcotte M and Meyre D. From big data analysis to personalized medicine for all: challenges and opportunities. BMC Medical Genomics. 2015;8:33-45.

https://doi.org/10.1186/s12920-015-0108-y

2.Семинский И.Ж. Медицинская генетика: основные понятия, методы, задачи (сообщение 1). Сибирский медицинский журнал. 2000;4:83-86. Seminsky IJ. The medical genetics: general conception, methods, problems (a report 1). Siberian Medical Journal. 2000;4:83-86. (In Russ.).

3.Панчин А.Ю. Сумма биотехнологии. Руководство по борьбе с мифами о генетической модификации растений, животных и людей. М.: АСТ: CORPUS; 2016.

Panchin AJu. Summa biotehnologii. Rukovodstvo po bor’be s mifami o geneticheskoj modifikacii rastenij, zhivotnyh i ljudej. M.: AST: CORPUS; 2016. (In Russ.).

4.Bustamante C, Bryant Z, Smith SB. Ten years of tension: single-molecule DNA mechanics. Nature. 2003;421(6921):423-427. https://doi.org/10.1038/nature01405

5.Talking glossary of genetic terms: Deoxyribonucleic Acid. National Human Genome Research Institute. Accessed 23 April 2020. https://www.genome.gov/genetics-glossary/Deoxyribonucleic-Acid

6. Talking glossary of genetic terms: Cytosine. National Human Genome Research Institute. Accessed 23 April 2020. https://www.genome.gov/genetics-glossary/Cytosine

7.Talking glossary of genetic terms: Guanine. National Human Genome Research Institute. Accessed 23 April 2020. https://www.genome.gov/genetics-glossary/guanine

22.Shu JJ. A new integrated symmetrical table for genetic codes. Biosystems. 2017;151:21-26.

https://doi.org/10.1016/j.biosystems.2016.11.004

23.Nakamoto T. Evolution and the universality of the mechanism of initiation of protein synthesis. Gene. 2009;432(1-2):1-6. https://doi.org/10.1016/j.gene.2008.11.001

24.Maloy S. How nonsense mutations got their names. Microbial Genetics Course. San Diego State University. Accessed 18 April 2020. https://www.sci.sdsu.edu/~smaloy/MicrobialGenetics/topics/rev-sup/am- ber-name.html

25.Freeland SJ, Hurst LD. The genetic code is one in a million. J Mol Evol. 1998;47(3):238-248.

https://doi.org/10.1007/pl00006381

26.Di Giulio M. The extension reached by the minimization of the polarity distances during the evolution of the genetic code. J Mol Evol. 1989;29(4):288-293. https://doi.org/10.1007/bf02103616

27.Wong JT. Role of minimization of chemical distances between amino acids in the evolution of the genetic code. Proc Natl Acad Sci USA. 1980;77(2): 1083-1086.

https://doi.org/10.1073/pnas.77.2.1083

28.Горбунова В.Н. Медицинская генетика. Учебник для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования. СПб.: СПбГПМУ; 2012.

Gorbunova VN. Meditsinskaya genetika. Uchebnik dlya studentov meditsinskikh vuzov i slushatelei poslediplomnogo obrazovaniya. SPb.: SPbGPMU; 2012. (In Russ.).

search Institute. Accessed 23 April 2020. https://www.genome.gov/genetics-glossary/Chromatin

search Institute. Accessed 23 April 2020. https://www.genome.gov/genetics-glossary/homozygous

НОМ: Лаборатория знаний; 2009.

Razin SV, Bystritskii AA. Khromatin: upakovannyi genom. M.: BINOM: Laboratoriya znanii; 2009. (In Russ.).

10.Talking glossary of genetic terms: Messenger RNA. National Human Genome Research Institute. Accessed 23 April 2020. https://www.genome.gov/genetics-glossary/messenger-rna

11.Talking glossary of genetic terms: Transfer RNA. National Human Genome Research Institute. Accessed 23 April 2020. https://www.genome.gov/genetics-glossary/Transfer-RNA

12.Nissen P, Hansen J, Ban N, Moore PB, Steitz TA. The structural basis of ribosome activity in peptide bond synthesis. Science. 2000;289(5481):920-930. https://doi.org/10.1126/science.289.5481.920

13.Higgs PG. RNA secondary structure: physical and computational aspects. Q Rev Biophys. 2000;33:199-253. https://doi.org/10.1017/s0033583500003620

14.Talking glossary of genetic terms: Protein. National Human Genome Research Institute. Accessed 23 April 2020. https://www.genome.gov/genetics-glossary/Protein

15.Talking glossary of genetic terms: Genome. National Human Genome Research Institute. Accessed 18 April 2020. https://www.genome.gov/genetics-glossary/Genome

16.Talking glossary of genetic terms: Gene. National Human Genome Research Institute. Accessed 23 April 2020. https://www.genome.gov/genetics-glossary/Gene

17.Bach C, Patra P. Human genome regulation. Bioengineered. 2016;7(2):57-59. https://doi.org/10.1080/21655979.2016.1142635

18.International Human Genome Sequencing Consortium. Finishing the euchromatic sequence of the human genome. Nature. 2004;409(6822):931-945. https://doi.org/10.1038/nature03001

19.International Human Genome Sequencing Consortium. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature. 2001;409(6822):860-921. https://doi.org/10.1038/35057062

20.Talking glossary of genetic terms: Codon. National Human Genome Research Institute. Accessed 23 April 2020. https://www.genome.gov/genetics-glossary/Codon

21.Turanov AA, Lobanov AV, Fomenko DE, Morrison HG, Sogin ML, Klobutcher LA, Hatfield DL, Gladyshev VN. Genetic code supports targeted insertion of two amino acids by one codon. Science. 2009;323(5911): 259-261.

https://doi.org/10.1126/science.1164748

DNA Damage with Sequencing-Based Methods. Trends Biotechnol. 2018; 36(7):729-740.

https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2018.02.009

31.Griffiths AJ, Miller JH, Suzuki DT, Lewontin RC, Gelbart WM. An Introduction to Genetic Analysis, 7th. New York: Freeman WH; 2000.

32.Freisinger E, Grollman AP, Miller H, Kisker C. Lesion (in)tolerance reveals insights into DNA replication fidelity. EMBO J. 2004;23(7):1494-1505. https://doi.org/10.1038/sj.emboj.7600158

33.Phillips DH. Mutational spectra and mutational signatures: Insights into cancer aetiology and mechanisms of DNA damage and repair. DNA Repair (Amst). 2018;71:6-11.

https://doi.org/10.1016/j.dnarep.2018.08.003

34.Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, Aparicio SA, Behjati S, Biankin AV, Bignell GR, Bolli N, Borg A, Børresen-Dale AL, Boyault S, Burkhardt B, Butler AP, Caldas C, Davies HR, Desmedt C, Eils R, Eyfjörd JE, Foekens JA, Greaves M, Hosoda F, Hutter B, Ilicic T, Imbeaud S, Imielinski M, Jäger N, Jones DT, Jones D, Knappskog S, Kool M, Lakhani SR, López-Otín C, Martin S, Munshi NC, Nakamura H, Northcott PA, Pajic M, Papaemmanuil E, Paradiso A, Pearson JV, Puente XS, Raine K, Ramakrishna M, Richardson AL, Richter J, Rosenstiel P, Schlesner M, Schumacher TN, Span PN, Teague JW, Totoki Y, Tutt AN, Valdés-Mas R, van Buuren MM, van ‘t Veer L, Vincent-Salomon A, Waddell N, Yates LR; Australian Pancreatic Cancer Genome Initiative; ICGC Breast Cancer Consortium; ICGC MMML-Seq Consortium; ICGC PedBrain, Zucman-Rossi J, Futreal PA, McDermott U, Lichter P, Meyerson M, Grimmond SM, Siebert R, Campo E, Shibata T, Pfister SM, Campbell PJ, Stratton MR. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. 2013;500(7463): 415-421.

https://doi.org/10.1038/nature12477

35.Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J. Standards and Guidelines for the Interpretation of Sequence Variants: A Joint Consensus Recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015; 17(5):405-424.

https://doi.org/10.1038/gim.2015.30

36.Isbrandt D, Hopwood JJ, von Figura K, Peters C. Two novel frameshift mutations causing premature stop codons in a patient with the severe form of Maroteaux-Lamy syndrome. Hum Mutat. 1996;7(4):361-363. https://doi.org/10.1002/(sici)1098-1004(1996)7:4<361::aid-humu12>3.0.co;2-0

37.Liu G, Liu X, Yu P, Wang Q, Wang H, Li C, Ye G, Wu X, Tan C. APOE gene polymorphism in long-lived individuals from a central China population. Sci Rep. 2017;3292(7):1-7. https://doi.org/10.1038/s41598-017-03227-5