4 курс / Дерматовенерология / генетика акне 2022

Бычкова

Наталья

Юрьевна

к.м.н., доцент кафедры эстетической медицины ФГАОУВО РУДН, член профильной комиссии по дерматовенерологии

и косметологии МЗ РФ, главный внештатный специалист МЗ УР по косметологии, президент Ассоциации «Секция эстетической медицины», Москва

Максимова

Алена

Станиславовна

Акне – хроническое воспалительное заболевание, проявляющееся открытыми или закрытыми комедонами и вос-­

палительными поражениями кожи в виде папул, пустул, узлов [1]. Распространенность дерматоза среди подростков составляет от 50 до 95%, при этом более трети больных страдают средне-тяжелыми и тяжелыми клиническими формами акне [2]. Около 85% пациентов отмечают дебют заболевания в возрасте между 12 и 25 годами. Однако в настоящее время возрастает количество больных как с дебютом заболевания до 12 лет (рис. 1), так и с поздними акне, впервые возникшими или персистирующими в возрасте 30– 40 лет [3].

Заболеванию, особенно в случае его длительного течения и неэффективности предлагаемых «методов терапии» (назначения препаратов с недоказанной эффективностью; применение косметических средств вместо дерматологического лечения; использование методик, сопровождающихся альтерацией кожи и усиливающих воспаление; необоснованные длительные обследования), сопутствуют выраженные психоэмоциональные расстройства, де­- прессия, развитие дисморфофобии и социальной дезадаптации, разочарование и неверие пациента в возможность излечения (рис. 2).

Высокая распространенность и значительное влияние на качество жизни повышают актуальность проблемы акне для ученых по всему миру. Регулярно уточняются данные о механизмах развития этого дерматоза.

Звенья патогенеза акне

На сегодняшний день выделяют четыре основных звена патогенеза акне:

1) увеличение продукции кожного сала;

2) избыточный фолликулярный ги-­ перкератоз;

3) размножение Cutibacterium acnes (P. acnes);

4) воспаление.

И если ранее ведущую роль отводили именно C. Acnes и гиперкератинизации, то в последнее время ученые считают, что воспаление при акне первично и предшествует фолликулярному гиперкератозу, а C. Acnes принимают активное участие в формировании микрокомедонов [4].

Генетическая

предрасположенность

Важным аспектом оказалась генетическая предрасположенность к дерматозу, о которой впервые заговорил Hecht в 1960 г. Данные семейных исследований подтвердили семейную кластеризацию. Большое исследование близнецов показало, что в 81% случаев заболевание было связано с аддитивными генетическими факторами, тогда как остальные 19% – с факторами окружающей среды [5]. Семейный анамнез акне обусловливает более раннее возникновение заболевания, увеличение числа ретенционных поражений и терапевтические трудности, высокий риск рецидива после перорального лечения изотретиноином.

Рис. 1 (А и Б). Пациент, 12 лет, диагноз: L70.0 – угри обыкновенные (acne vulgaris), тяжелые папуло-пустулезные. Болен акне с 11 лет, обследовался и лечился у педиатра, гастроэнтеролога и косметолога. Косметологическое лечение (пилинги, комедоэкстракция, противовоспалительные маски) сопровождалось усилением воспаления и формированием рубцов. К дерматологу ранее не обращался

Рис. 2. Пациентка, 39 лет, диагноз: L70.5 – Acne excariee des jeunes filles, папу- ло-пустулезные. Симптомокомплекс постакне. Больна акне с 15 лет, получает лечение у косметолога в течение последних 10 лет. Неоднократно обращалась к дерматологу, но рекомендованная топическая терапия, по мнению пациентки, оказалась недостаточно эффективной. Системная терапия изотретиноином не проводилась

продуктов, трансжиров и аминокислот с разветвленными боковыми цепями (BCAA: лейцин, изолейцин, валин). Употребление этих продуктов приводит к увеличению инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), что активирует сигнальный путь mTORC1 (mammalian target of rapamycin 1) и инициирует анаболические процессы, такие как рост и пролиферация клеток, а также синтез липидов в сальных железах. Инсулиноподобный фактор ро- ста-1 (IGF-1) также стимулирует синтез андрогенов и активность 5α-редуктазы. Увеличивается транскрипционная активность андрогеновых рецепторов (через подавление транскрипционного фактора FoxO1). Некоторые полиморфизмы IGF-1 ассоциированы с увеличением его продукции [8], что в конечном итоге провоцирует акне. Кроме того, появляются данные об успешном применении метформина в терапии дерматоза [9, 10].

Подавление FoxO1 ведет к снижению экспрессии трансформирующего фактора роста-β2 (TGFβ2), который регулирует липогенез и дифференцировку себоцитов, а также иммунные ответы против C. Acnes [11]. Активность сигнального пути TGFβ регулируется транскрипционным фактором OVOL1 и белком фоллистатином (FST), таким образом, вариации в этих генах могут влиять на синтез липидов себоцитов [12]. Navarini с соавт. также показали, что уровни транскрипции TGFB2 и OVOL1 были значительно снижены в свежих воспалительных папулах угревой сыпи по сравнению с нормальной кожей [13].

MUC1-ген, экспрессируемый в сальных железах, кодирует гликопротеин, который может быть вовлечен в защитный механизм в виде ингибирования адгезии бактерий на коже, включая C. Acnes. Вариации MUC1 могут влиять на антибактериальные свойства гликопротеина, тем самым влияя на развитие угревой сыпи [14].

Липазы C. Acnes расщепляют липиды, способствуя увеличению количества мононенасыщенных жирных кислот. Свободная олеиновая кислота увеличивает поступление кальция в эпидермальные кератиноциты, способствует их пролиферации и нарушению кератинизации и барьерной функции кожи, что ведет к увеличению

МЕТАМОРФОЗЫ № 38 МАЙ 2022

МЕТАМОРФОЗЫ № 38 МАЙ 2022

интерлейкина-1α. [8, 15, 16]. Свободная пальмитиновая кислота также активирует toll-подобные рецепторы 2 (TLR2), что, в свою очередь, ведет к продукции провоспалительного интерлейкина-1β (IL-1β). Возникшее избыточное количество мононенасыщенных жирных кислот служит не только причиной гиперпродукции кожного сала, но и отвечает за его качественное изменение, увеличение колонизации C. Acnes, комедоногенез и воспаление [8]. В то же время рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование показало, что употребление омега-3 и γ-линолевой кислоты приводит к улучшению течения акне [8, 11, 18, 19].

Непосредственно C. Acnes активирует путь воспаления через криопирин (NLRP3), что в конечном итоге приводит к повышению уровня IL-1β. Обнаружены полиморфизмы NLRP3, достоверно ассоциированные с акне [14]. Кутибактерии также активируют TLR2 и TLR4, ядерный фактор транскрипции NFkB, что увеличивает продукцию матриксных металлопротеиназ (MMP), фактора некроза опухоли α (TNFα), интерлейкина-1α (IL-1α), которые, в свою очередь, путем активации хемокинов (интерлейкин-8, интерлейкин-10 и нижестоящие компоненты) инициируют воспалительный каскад [17]. Активность IL-1αтакже может модулироваться чувствительностью соответствующего рецептора (IL1RN). Установлено, что ретиноиды снижают экспрессию и функцию TLR [27].

На сегодня изучены гены IL-1α (интерлейкина-1α), IL-1β (интерлей­ кина-1β), IL4 (интерлейкина-4), IL6 (ин- терлейкин-6), IL8 (интерлейкин-8), IL10 (интерлейкин-10), IL17A (интерлей­ кин-17А), IL17F (интерлейкина-17Ф), а также гены рецепторов IL1RN (рецепторного антагониста интерлейки- на-1) и IL4R (интерлейкин-4 рецептор), IL17RB (интерлейкина-17 рецептора Б) и IL23R (интерлейкин-23-рецепторов). Обнаружена достоверная ассоциация акне с полиморфизмами гена IL1α [14].

Ген фактора некроза опухоли α (ФНОα /TNFα) стал наиболее часто исследуемым, и ряд однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) оказались также достоверно ассоциированы с акне [14, 17, 28]. Кроме того, в настоящее время одобрены и успешно применяются

моноклональные антитела к ФНОα в

лечении Hidradenitis Suppurativa – одной из инверсных форм акне [17, 20].

TNFα взаимодействует со своими рецепторами, такими как TNFR2, активируя внутриклеточные сигнальные каскады. Эти каскады могут активировать MAPK, митоген-активируемую протеинкиназу 11 (MAPK11), которая повышает экспрессию провоспалительных медиаторов, а также активирует матричные металлопротеиназы, в частности MMP-2, чтобы вызвать ремоделирование ткани. Активность MMP регулируется тканевым ингибитором матриксных металлопротеиназ (TIMP); изменение баланса активности MMP и TIMPП может способствовать развитию симптомокомплекса постакне [13, 19, 21]. Аналогично сообщается, что IL-6 (который стимулируется IL17A, IL17F и ангиотензин-превращающим ферментом ACE) играет роль в модуляции защитных механизмов.

Провоспалительные факторы TNFα и IL-6 играют роль в модуляции транскрипции и трансляции резистина (RETN). Исследования демонстрируют двунаправленную связь между резистином и TNFα и IL-6: TNFα и IL-6 не только модулируют экспрессию резистина, но и их активность, в свою очередь, модулируется уровнями резистина. Вариации в любом из этих генов могут влиять на их экспрессию, функцию или активность, что может предрасполагать людей к акне или тяжелым акне [14].

Эпидермальный фактор роста и его рецептор (EGF/EGFR) играют важную роль в регуляции воспаления, ингибируя провоспалительные цитокины, включая IL-1α, IL-8 и TNFα [23].

Гликопротеин клеточной адгезии L-селектин экспрессируется в определенных классах иммунных клеток и играет роль в инвазии иммунных клеток в воспаленную ткань. Данные свидетельствуют о том, что полиморфизм гена SELL, кодирующего L-селектин, может способствовать воспалительным процессам, связанным с более тяжелыми акне.

Полиморфизм сигнального белка семафорина 4В (SEMA4B), который участвует в иммунных реакциях и подавляет секрецию IL-4 и IL-6 в базофилах, также ассоциирован с более тяжелым течением акне.

Одним из клеточных сигнальных путей в клетках сальной железы (себоцитах) является путь внутриклеточного рецептора витамина Д (VDR). Сообщалось, что себоциты экспрессируют VDR, и исследования показали, что активация VDR влияет на рост и деление себоцитов, выработку липидов

иуровни интерлейкинов, таких как IL-6

иIL-8. Таким образом, варианты в VDR, IL6 и IL8 могут влиять на функцию сальных желез и способствовать развитию или обострению акне [8, 14]. Имеются данные о более низком уровне витамина Д в крови у пациентов с акне по сравнению со здоровыми, а также о том, что добавка витамина Д улучшает течение кожного процесса [25].

Немаловажное значение в патогенезе акне имеют андрогены, которые усиливают синтез и секрецию кожного сала, играя важную роль в липогенезе, гиперкератозе [6, 12, 14, 21]. Однако абсолютная гиперандрогения встречается значительно реже относительной, при которой ситуацию определяет не количество гормонов, а повышенная чувствительность рецепторов клеток сальных желез к производным тестостерона [7].

Наиболее часто изучаемыми семействами генов, влияющих на уровни половых горомонов, являются гены семейства цитохрома Р450 (CYP): CYP17 (17-альфа-гидроксилаза), CYP19A1 (ароматаза) и CYP1A1 (арил-гидрокар- боновая гидроксилаза).

Полиморфизмы в CYP17A1 и CYP19A1 связаны как с акне, так и со степенью тяжести течения этого заболевания. Врожденная гиперплазия коры надпочечников, связанная с недостатком гидроксилазы-21 (CYP21A2), также ассоциирована с гиперандрогенией

иакне [14].

5α-редуктаза (5αR) кодируется генами SRD5A. Этот фермент катализирует конверсию тестостерона в дигидротестостерон (DHT), обладающий самым выраженным андрогенным действием. 5α-редуктаза-1 в основном экспрессируется кожей, обнаруживается в сальных железах, эпидермисе, эккринных и апокриновых потовых железах, дермальных сосочках, матриксе и оболочке волосяных фолликулов. Активность фермента значительно выше в сальных железах кожи лица и волосистой части

Рис. 3. Генотипирование при акне [14]

головы [14, 24]. Полиморфизмы SRD5A ассоциированы в основном с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), для которого характерны нарушение соотношения дигидротестостерона/тестостерона, клиника акне, гирсутизм и андрогенетическая алопеция.

Другие часто изучаемые гены, влияющие на функцию и активность сальной железы, включают рецептор андрогена (AR), активированный пролифератором пероксисом гамма-рецептор (PPARG). Некоторые полиморфизмы AR достоверно увеличивают чувствительность рецептора, что влияет на возникновение акне.

Рецепторы, активируемые перокси­ сомными пролифераторами (PPAR), представляют собой ядерные рецепторы, регулирующие транскрипцию, и вовлечены в регуляцию липогенеза

водят к увеличению продукции себума. Установлена мутация PPARG,

ассоциированная с возникновением акне.

Кроме того, в сообщениях предполагается, что некоторые гены, вовлеченные в патогенез акне, могут быть также вовлечены в развитие сальных желез. Одним из этих генов является WNT10A. Активность WNT10A может влиять на выработку кожного сала в сальной железе, а также регулировать дифференцировку предшественников с образованием себоцитов [14]. Таким образом, изменения в передаче сигналов WNT могут влиять на нормальное развитие и функционирование сальной железы и, в свою очередь, на риск угревой сыпи или тяжелых угрей. Передача сигналов WNT регулируется LGR6, а высокая экспрессия LGR6 может ингибировать дифференцировку сальных клеток. Также сообщается, что SPECC1L является компонентом сигнального пути WNT и может быть вовлечен в развитие акне.

Другим геном, участвующим в развитии сальных желез, является LAMC2,

который облегчает миграцию клетокпредшественников сальных желез к месту железы. Вариации в этих генах могут влиять на развитие сальных желез, способствуя развитию и обострению акне.

Также на сегодняшний день описаны гены и однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), значительно связанные с тяжелыми акне, однако механизм, с помощью которого вариации этих полиморфизмов влияют на тяжелый риск акне, неясен.

Наличие различных полиморфизмов в генотипе пациента с акне обусловливает преобладание тех или иных механизмов в патогенезе заболевания, будь то гормональный фактор (повышенная активность синтеза половых стероидов, чувствительность рецептора AR, склонность к повышенному уровню IGF-1 и т.д.), склонность к иммуновоспалительным процессам (высокие уровни TNFα, IL-1α и т.д.) или другие вышеперечисленные аспекты.

МЕТАМОРФОЗЫ № 38 МАЙ 2022

МЕТАМОРФОЗЫ № 38 МАЙ 2022