4 курс / Дерматовенерология / Аногенитальные № 1(1)

медицинский

МC

cовет№11-12-2008

При лечении бородавок терминальной части

добные явления, выраженность которых зависит от

уретры крем вводится на ночь сразу после мочеис-

полученной дозы (Handley, et al., 1994). Для умень-

пускания в течение 3—8 дней. У 90—95% мужчин на-

шения побочных явлений можно назначить несте-

ступает полное излечение внутриуретральных бо-

роидные противовоспалительные препараты.

родавок (Dretler S.P., et al., 1975; Von Krogh G., 1976).

Метод системной монотерапии интерферонами,

К побочным эффектам относятся стеноз и стрикту-

с учетом небольшой эффективности и высокой сто-

ры уретры, дизурия, изъязвления (Krebs H.B., 1987).

имости лечения, не получил широкого распростра-

5-фторурацил в виде 5%-ного крема применяют

нения в клинической практике.

для лечения бородавок аногенитальной области

По данным различных авторов, наиболее эффек-

(Krebs H.B., 1987).

тивно внутриочаговое применение альфа- и бета-

Применение 5-фторурацила, несмотря на его до-

интерферонов. Такой способ лечения приводит к

ступность и достаточно высокую эффективность,

исчезновению от 35 до 62,5% как леченных, так и

ограничено из-за высокой частоты возникновения

нелеченных бородавок (Corwin Vance J., et al., 1986;

побочных эффектов. Препарат противопоказан при

Reichman R.C., et al., 1988; Welander C.E., et al., 1990).

беременности.

В настоящее время на российском рынке пред-

III. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

ставлен широкий выбор интерферонов как отечест-

венных, так и зарубежных производителей — вифе-

рон, кипферон, реаферон, роферон-А, интрон А, ре-

Иммунные препараты можно применять само-

альдирон и т.д., но предпочтительнее использовать

стоятельно или в комбинации с деструктивными

рекомбинантные, а не человеческие интерфероны.

методами.

К препаратам, зарегистрированным для лечения

Интерфероны — применяют как в качестве мо-

папилломавирусной инфекции, относятся:

нотерапии, так и в комплексе с другими методами

виферон — рекомбинантный интерферон альфа-

лечения, т.к. ВПЧ сохраняется в эпителиальных

2b. Выпускается в виде мази, геля и суппозиториев.

клетках, и использование только деструктивных ме-

При папилломавирусной инфекции назначают суп-

тодов не гарантирует от возникновения рецидивов.

позитории по 500 000 МЕ 2 раза в сутки в течение

Интерфероны являются эндогенными цитокина-

5—10 дней.

ми и оказывают противовирусное, антипролифера-

интрон А — рекомбинантный интерферон аль-

тивное и иммуномодулирующее действие. Сущест-

фа-2b. Применяется системно.

вует 3 основных класса интерферонов: альфа-ин-

роферон А — рекомбинантный интерферон аль-

терферон (лейкоцитарный), бета-интерферон (фи-

фа-2а. Назначают подкожно по 1—3 млн МЕ 3 раза

бробластный) и гамма-интерферон (Т-лимфоци-

в неделю в течение 1—2 месяцев.

тарный). По данным ПЦР, при применении интер-

альтевир — рекомбинантный интерферон альфа-

феронов в очагах поражения снижается количество

2b. Применяется системно.

вирусной ДНК, что коррелирует с клиническим

вэллферон — очищенный интерферон альфа-n1.

улучшением или исчезновением поражений (Arany

Назначают подкожно по 5 млн МЕ ежедневно в те-

I., et al., 1995).

чение 14 дней, затем 3 раза в неделю в течение 6—8

Для лечения аногенитальных бородавок интер-

недель.

фероны применяют местно, внутриочагово и сис-

Некоторые авторы сообщают об эффективном

темно (подкожно, внутримышечно, внутривенно

применении индукторов интерферона в виде моно-

или ректально).

терапии.

Невысокая эффективность наружного примене-

Имихимод — низкомолекулярное производное

ния интерферонов была показана в большинстве

имихидазохинолинамина,

исследований (Keay S., et al., 1988). По мнению Gross

является индуктором цито-

Полное излечение вну-

G. (1996), наличие субклинических очагов ВПЧ-ин-

кинов и, в частности, аль-

триуретральных борода-

фекции и ЦИН (особенно вызванных типами ВПЧ

фа-интерферона (Baker D.,

вок наблюдается у

высокого онкогенного риска) является важным по-

et al., 1995; Trofatter K.E.,

90—95% мужчин.

казанием для наружного применения интерферо-

1997). Препарат можно ис-

нов.

пользовать при лечении

При системном применении альфа-интерферо-

субклинической ВПЧ-инфекции (Gross G., 1996). Его

на в дозе от 1,5 до 3 млн МЕ внутримышечно или

применяют до полного исчезновения высыпаний

подкожно через день в течение 4 недель у 11—100%

(но не более 4 мес) в виде 5%-ного крема 3 раза в не-

пациентов наблюдается полное исчезновение боро-

делю либо ежедневно на ночь. В первом случае пол-

давок (Gross G., et al., 1986; Zwiorek L., et al., 1989).

ное исчезновение кондилом наблюдается у 56%, во

При системном применении интерферонов ос-

втором — у 71% больных (плацебо — 14%). При про-

новным побочным эффектом являются гриппопо-

ведении контрольных обследований в течение 1 го-

медицинский

МC

cовет№11-12-2008

да лишь у 13—19% наблюдались рецидивы (Baker D.,

ния упорных, не поддающихся терапии кондилом

et al., 1995; Trofatter K.E., 1997). Местные побочные

(Hopel M.R., et al., 1992).

эффекты: покраснение, отечность, эрозии, чаще

ИНДУКТОРЫ ЭНДОГЕННОГО ИНТЕРФЕРОНА

развивались при ежедневном применении. В России

имихимод пока не зарегистрирован.

И ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

С НЕУСТАНОВЛЕННЫМ МЕХАНИЗМОМ ДЕЙСТВИЯ

IV. КОМБИНИРОВАННЫЕ МЕТОДЫ

Применяя индукторы эндогенного интерферона

Наиболее продуктивно применять интерферон

и других активаторов иммунитета, можно, оказывая

или его индукторы, а также другие активаторы про-

воздействие на противовирусный иммунитет, повы-

тивовирусного иммунитета в качестве адъювантной

сить эффективность лечения. В настоящее время на

терапии в комбинации с различными деструктив-

российском фармацевтическом рынке представле-

ными методами, т.к. иммунные препараты повыша-

ны иммуноактивные препараты, которые, в сочета-

ют эффективность лечения и позволяют снизить ча-

нии с различными деструктивными методами, мож-

стоту возникновения рецидивов. Комбинированная

но применять для комбинированного лечения ано-

иммунотерапия позволяет добиться результатов при

генитальных бородавок.

неэффективности других методов лечения. Сущест-

Гепон — синтетический олигопептид, состоящий

вуют различные методики, основанные на примене-

из 14 аминокислотных остатков, относится к группе

нии иммунных препаратов в сочетании с криотера-

иммуномодуляторов. Используется для лечения и

пией, лазеротерапией, электрокоагуляцией, солко-

профилактики оппортунистических инфекций, вы-

дермом и т.д. (Thin N., 1995).

званных бактериями, вирусами или грибами, а так-

Например, в ряде работ показано, что назначе-

же для повышения эффективности иммунной защи-

ние интерферонов в комбинации с лазеротерапи-

ты от инфекций. Оказывает противовирусное дей-

ей более эффективно, чем только лазеротерапия:

ствие. Гепон обладает следующими свойствами:

полное исчезновение бородавок наблюдается у

вызывает продукцию альфа- и бета-интерферонов;

52—81,5% и 19—61% пациентов, соответственно

мобилизует и активирует макрофаги;

(Corwin Vance J., et al., 1990;

ограничивает выработку цитокинов воспаления

Hohenleuter U., et al., 1990;

(интерлейкинов 1, 6, 8 и фактора некроза опухоли);

По данным различных

Petersen C.S., et al., 1991).

стимулирует продукцию антител к различным

авторов, наиболее эффек-

Дополнение терапией низ-

антигенам инфекционной природы;

тивно внутриочаговое

кими дозами альфа-интер-

подавляет репликацию вирусов;

применение альфа- и бета-

ферона (3—4 цикла по 1—3

повышает резистентность организма в отноше-

интерферонов.

млн МЕ в сутки в течение

нии вирусных и бактериальных инфекций.

5—7 дней, затем перерыв

У больных с ослабленной иммунной системой

3—4 недели) СО2-лазерно-

гепон:

го иссечения повышает эффективность лечения и

увеличивает сниженное содержание CD4+ T- и

снижает процент рецидивов, возникающих после

NKклеток;

применения только лазеротерапии (Gross G., 1996).

повышает функциональную активность нейтро-

При удалении небольших остроконечных кондилом

филов и CD8+ T-клеток, являющихся ключевыми

сочетание лазерной терапии или электрокоагуля-

звеньями защиты организма от бактерий, вирусов

ции с местным применением геля, содержащего бе-

и грибов;

та-интерферон 0,1 млн МЕ/г, 5 раз в день в течение

усиливает выработку антител, специфичных к

4 недель, эффективно предотвращает рецидивы

возбудителям оппортунистических инфекций, ак-

(Gross G., 1996).

туальных для данного больного;

Однако применение альфа-интерферона (3 раза

предупреждает развитие рецидивов оппортунис-

в неделю в течение 4 недель) после удаления всех

тических инфекций.

видимых кондилом СО2-лазером, по данным The

Так, например, после удаления ВПЧ-поражений

Condylomata International Collaborative Study Group

любым деструктивным методом назначение аппли-

(1993), не дает каких-либо положительных резуль-

каций гепона (от 3 до 6 аппликаций через день) на

татов по сравнению с плацебо: полное излечение на-

очаги позволяют ускорить процесс заживления и

ступило у 18%, рецидивы возникли у 35% больных.

снижает уровень рецидивирования. Системно пре-

Сочетание терапии альфа-интерфероном (3—6 кур-

парат применяют по 2 мг перорально 3 раза в неде-

сов по 5 дней с интервалом в 2 недели) с деструктив-

лю. Курс повторяют с интервалом в 1 неделю (Соло-

ными и/или хирургическими методами не предот-

вьев А.М., 2003).

вращает развитие рецидивов, возникших у 50% боль-

Изопринозин (инозин пранобекс) — назначают

ных, несмотря на повышение эффективности лече-

по 50 мг/кг в 3 приема в течение 5 дней, далее с

медицинский

МC

cовет№11-12-2008

трехкратным повторением указанного курса с ин-

72 ч в течение второй недели, курс — 5 инъекций.

тервалами в 1 месяц. Дополнительно к базовой те-

Для ректального применения препарат назначают в

рапии назначается по 1 г 3 раза в сутки в течение

виде суппозиториев с интервалом 24 ч, курс — 5—10

14—28 дней.

суппозиториев. В виде геля для местного и наружно-

Панавир — растительный полисахарид, получен-

го применения панавир наносят тонким слоем на

ный из растения Solanum tuberosum. Относится к

пораженные участки кожи или слизистой без втира-

классу высокомолекулярных гексозных гликозидов

ния 5 раз в сутки. Курс лечения — 4—5, до 10 дней.

сложного строения с молекулярной массой 1000 кД.

Эпиген-интим — препарат растительного про-

После однократной инъекции панавира в 2,7—3 ра-

исхождения, в форме аэрозоля для местного при-

за повышается уровень лейкоцитарного интерфе-

менения. Его основное действующее вещество —

рона, что соответствует воздействию терапевтичес-

глицирризиновая кислота, получаемая из корня со-

ких доз интерферона (Колобухина и соавт., 2005).

лодки. За счет интерфероногенного действия пре-

Панавир, согласно результатам исследований,

парат активирует местный иммунитет, повышая

оказывает цитопротективное действие, существен-

при этом способность тканей к защите от инфек-

но снижает инфекционную активность вирусов, мо-

ций. Ингибируя ДНК и РНК вирусов, глицирризи-

дулирует синтез интерферона и повышает жизне-

новая кислота вызывает их инактивацию, блокиру-

способность инфицированных клеток. В исследова-

ет внедрение активных вирусных частиц через

нии, проведенном Кузнецовой Ю.Н. и соавт. (2005),

мембрану внутрь клетки, нарушает синтез новых

препарат сочетали с деструктивными методами ле-

структурных компонентов вирусов. Основной ме-

чения (криодеструкцией, лазерной вапоризацией).

ханизм противовирусной активности препарата

Панавир назначали по 5 мл 0,004% раствора внутри-

обусловлен тем, что глицирризиновая кислота ин-

венно по 3 инъекции с интервалом 48 ч, затем

гибирует киназу Р, что влечет за собой угнетение

2 инъекции с интервалом 72 ч, курс — 5 инъекций,

фосфорилирования клеточных и кодируемых ви-

а также местно в виде геля на участки поражений,

русом белков в инфицированных клетках и находя-

ежедневно, в течение 10—20 дней в зависимости от

щихся в свободном состоянии.

распространенности процесса. Комбинированное

По данным Черновой Н.И. (2004), применение

использование препарата и деструктивных методов

эпигена в комбинированной терапии аногениталь-

лечения позволило увеличить межрецидивный пе-

ных бородавок позволяет снизить частоту рециди-

риод и снизить количество криотерапевтических

вов. Препарат также обладает противовоспалитель-

процедур.

ным и заживляющим действием, что важно при ле-

При назначении монотерапии панавиром при

чении кондилом деструктивными методами.

клинических проявлениях ВПЧ-инфекции, а также

Установлено, что при периодическом использо-

при субклиническом течении ВПЧ-инфекции отме-

вании эпигена в течение длительного времени у

чалось как исчезновение клинических проявлений,

больных с бессимптомным выделением ВПЧ препа-

так и прекращение выделения ВПЧ. Панавир назна-

рат оказывает профилактическое действие в отно-

чают внутривенно по 200 мкг 3 раза с интервалом

шении клинической манифестации инфекции —

48 ч в течение первой недели и 2 раза с интервалом

при наблюдении в течение 1 года кондиломы по-

медицинский

МC

cовет№11-12-2008

явились у 14,7%, тогда как в контрольной группе это

вращению выделения ВПЧ из очагов поражения.

произошло у 40% больных (Чернова Н.И., 2004).

В перспективе это приведет к использованию им-

Эпиген-интим применяют интравагинально, на-

муномакса не только в лечении остроконечных

ружно и интрауретрально. При наружном примене-

кондилом, но и других клинических проявлений

нии препарат с расстояния 4—5 см путем 1—2 нажа-

ВПЧ-инфекции, например вульгарных бородавок, а

тий клапана наносят на всю пораженную поверх-

также в комплексной терапии ВПЧ-ассоциирован-

ность. Интравагинально препарат впрыскивается

ных заболеваний — неоплазиях шейки матки у жен-

путем 1—2 нажатий при по-

щин. Добавляя иммуномакс

мощи специальной насад-

Назначение интерферонов в

к курсу стандартной тера-

ки. Препарат используют 3

пии при лечении диспла-

комбинации с лазеротерапией

раза в сутки до удаления

зии одним из деструктив-

кондилом, в сочетании с

более эффективно, чем только

ных методов, можно по-

деструкцией — 5 раз в сут-

лазеротерапия: полное исчезно-

пробовать добиться исчез-

ки в течение 10 и более

вение бородавок наблюдается у

новения ВПЧ из гениталь-

дней до заживления;

для

52—81,5% и 19—61% пациен-

ного тракта.

профилактики ближайших

тов, соответственно.

Протефлазид

— жид-

рецидивов — 3 раза в день в

кий спиртовой

экстракт,

течение 1 месяца.

полученный из диких злаковых растений

Иммуномакс — активатор противовирусного им-

Deschampsia caespitosa L. и Calamagrostis epigeios

мунитета — кислый пептидогликан с молекулярной

L. Флавоноиды, подобные кверцетину (рутину),

массой 1000—40000 кДа. Выделяется из растений с

являются основными

биологически активными

использованием биохимических методов, включаю-

веществами протефлазида. Флавоноиды относят-

щих ультрафильтрацию и хроматографию. Сте-

ся к природным фенольным соединениям. Основу

рильный препарат иммуномакс — лиофилизиро-

их молекул составляет флавоновый кислородсо-

ванный порошок по 200 ЕД во флаконах для инъек-

держащий гетероцикл. Отличие флавоноидов, со-

ций — используют в комбинации с любым из дест-

держащихся в протефлазиде, от кверцетина за-

руктивных методов. После удаления остроконеч-

ключается в наличии разных радикалов в арома-

ных кондилом пациентам назначают внутримы-

тической части молекулы. Специфические свой-

шечные инъекции иммуномакса по 200 ед 1 раз в

ства препарата обусловлены тем, что в условиях

сутки на 1-й, 2-й, 3-й, 8-й, 9-й и 10-й дни лечения

организма действует не один флавоноид, а на-

(Перламутров Ю.Н. и соавт., 2003). У 68% больных по

блюдается эффект системы биохимических пре-

окончании лечения наблюдается отсутствие рециди-

вращений с присутствием высокоактивных про-

вирования кондилом, после проведения дополни-

межуточных продуктов-радикалов. Вследствие

тельных сеансов деструкции эффективность лечения

блокирования вирусспецифических ферментов

достигает 98% (при контрольном наблюдении в тече-

(тимединкиназы, ДНК-полимеразы) протефлазид

ние не менее 3 мес) (Перла-

обладает антивирусным действием, является ин-

Основным показанием

мутров Ю.Н. и соавт., 2003).

дуктором синтеза эндогенного α - и γ -ИФН, а так-

В настоящее время ред-

же обладает апоптозомодулирующей и антиокси-

к применению протефлази-

ко можно встретить рабо-

дантной активностью.

да является герпес-вирус-

ты, в которых бы уделялось

Основное показание к применению протефла-

ная инфекция.

внимание выделению ВПЧ

зида — герпес-вирусная инфекция.

из очагов поражений до и

Снизить количество рецидивов на 16—18% по

после лечения. Интересно,

сравнению с контрольной группой позволяет на-

что в ходе проводимой комбинированной терапии

значение курса протефлазида в сочетании с дест-

с применением иммуномакса не было обнаружено

рукцией остроконечных кондилом (Радионов В.Г.

выделения ВПЧ из очагов поражения. При вирусо-

и соавт., 2003; Лессовой В.Н. и соавт., 2006). У 90%

логическом обследовании, проведенном до лече-

больных, получавших протефлазид, и у 57% боль-

ния, в среднем у 70% пациентов выявлялся ВПЧ в

ных, подвергшихся только деструкции кондилом,

очагах поражения. После проведенного комбини-

установлено прекращение выделения вируса из уре-

рованного лечения в ходе контрольного наблюде-

тры у мужчин и цервикального канала у женщин.

ния за больными у 45% наблюдалось прекращение

Протефлазид назначают по схеме: 1-я неделя —

выделения ВПЧ (Перламутров Ю.Н. и соавт., 2003).

по 5 капель 3 раза в сутки; 2—3-я недели — по 10 ка-

Полученные результаты показывают, что терапия,

пель 3 раза в сутки; 4-я неделя — по 8 капель 3 ра-

проведенная иммуномаксом, оказала выраженное

за в сутки; 5—8-я недели — по 10 капель 1 раз в сут-

влияние на противовирусный иммунитет, что при-

ки. Препарат рекомендуют принимать через 1 ч по-

вело к прекращению рецидивов, а также к предот-

сле еды.

медицинский

МC

cовет№11-12-2008

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

фекции, а не с реинфекцией от полового парт-

нера. При отсутствии терапии бородавки могут

Эффективность методов удаления аногени-

разрешаться самостоятельно, оставаться без из-

тальных бородавок и ведения больных с выяв-

менений или прогрессировать. При этом вирус

ленной ВПЧ-инфекцией, по данным разных ав-

может персистировать без каких-либо клиниче-

торов, варьирует от 50 до 94% (Handley J.M., et al.,

ских проявлений.

1994). Частота рецидивов достаточно высока

Помимо удаления очагов при лечении аноге-

при любом способе лечения (Stone K.M., 1995).

нитальных бородавок следует решить следующие

Врач выбирает терапию в зависимости от сопут-

важные задачи (Handley J.M., et al., 1994; Филатен-

ствующих обстоятельств, включая пожелания са-

ков А.Г. и соавт., 1997):

мого больного (ACOG technical bulletin, 1994),

а) выявить и назначить лечение других ИППП у

но в каждом конкретном случае необходимо

больных с аногенитальными бородавками (и их

подбирать наиболее оптимальный метод. Для

половых партнеров);

лечения ВПЧ-инфекции оптимальными являют-

б) провести скрининг на ЦИН женщинам с бо-

ся комбинированные методы терапии, основан-

родавками аногенитальной области;

ные на сочетании деструкции видимых пораже-

в) на ранних стадиях наблюдать за выявленными

ний с назначением активаторов противовирус-

очагами ЦИН для своевременного выявления их

ного иммунитета (интерферонов и их индукто-

прогрессирования и озлокачествления;

ров), т.к. они обладают высокой эффективнос-

г) активно лечить аногенитальные бородавки, не-

тью и имеют низкую частоту возникновения ре-

оплазии на ранних стадиях, протекающих с раз-

цидивов. Проблема возникновения рецидивов не

вернутой клинической картиной, неоплазии на

зависит от выбора терапии (Mayeaux E.J., et al.,

поздних стадиях и плоскоклеточную карциному;

1995). В течение 3 месяцев после лечения уро-

д) рекомендовать больным использовать презер-

вень рецидивирования составляет в среднем

вативы и ограничить случайные половые контак-

25—30%. (Лечение и профилактика проявлений

ты для предотвращения инфицирования (и реин-

папилломавирусной инфекции урогенитального

фицирования) ВПЧ и другими ИППП.

тракта, 1996.) Рецидивы аногенитальных боро-

М

давок чаще всего связаны с реактивацией ин-

C