6 курс / Гастроэнтерология / Пищевод Баррета

История развития проблемы пищевода Баррета (ПБ) началась с публикации Норманна Баррета (Normann Barrett) в Британском журнале «Хирургия» в 1950 г. В ней приводились результаты наблюдения больных с изъязвлениями слизистой оболочки (СО) пищевода, у которых в дистальных отделах органа вместо плоского эпителия были обнаружены цилиндрические эпителиальные клетки. Ученый был уверен, что описывает у пациентов часть желудка, подтянутую «укороченным» пищеводом из брюшной полости в грудную. Он не обратил внимания на схожесть СО пищевода со слизистой оболочкой кишки, а именно на наличие цилиндрического эпителия с бокаловидными клетками, не поднял также вопрос о возможности интестиналь-

ной метаплазии [31].

Только в 1951 г. Bosher и Taylor описали гетеротопию желудочного эпителия в пищеводе с изъязвлением последнего и образованием стриктур. Год спустя Morson и Belcher указали на метаплазию эпителия пищевода с появлением бокаловидных клеток, характерных для кишки у больных с аденокарциномой пищевода.

В 1953 г. Allison и Johnstone предположили,

что структура, обозначаемая Барретом как часть желудка, на самом деле является пищеводом с участками слизистой оболочки, типичной для желудка, и участками плоского эпителия, свойственного пищеводу. На основании этих заключений через 7 лет Баррет был вынужден пересмотреть свои представления и согласиться, что ранее им был описан дистальный отдел пищевода, который был

выстлан цилиндрическим, а не плоским эпителием как в норме. Несмотря на такое резкое изменение представлений, патологическое состояние до сих пор называют «пищеводом Баррета». Целое десятилетие считалось, что цилиндрический эпителий

впищеводе имеет врожденный генез, и только в 1959 г. Moersch с коллегами доказали приобретенный характер наблюдаемых морфологических изменений, предположив их связь с гастроэзофагеальным рефлюксом.

В1961 г. Hayward обратил внимание на значительную уязвимость плоского эпителия пищевода

вместе его перехода в эпителий желудка. Он писал: «Этот участок не вырабатывает соляную кислоту и пепсин, но должен оставаться резистентным к их воздействию». Затем в течение двух десятилетий было опубликовано большое количество противоречивых материалов по морфологической сущности патологии, известной как «пищевод Баррета». И только Paull в 1976 г. прояснил ситуацию, используя новейшие методы исследования биоптатов СО пищевода. Им были описаны три варианта цилиндрического эпителия

впищеводе: переходный эпителий, который обычно встречается на границе пищевода и желудка, эпителий фундального отдела желудка и специализированный кишечный эпителий по типу интестинальной метаплазии. В 70-х годах твердо установлено, что появление цилиндрического эпителия в пищеводе обусловлено рефлюкс-эзо- фагитом вследствие того, что эта патология часто сочетается с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ).

Согласно последнему консенсусу, нахождение цилиндрического эпителия в пищеводе является основанием для постановки диагноза «пищевод Баррета» [46].

Повышенное внимание к рассматриваемой проблеме в последнее время вызвано несколькими моментами. С одной стороны, возросшим интересом к ГЭРБ – относительно новой нозологии, выделившейся в отдельную форму в конце прошлого столетия, и увеличением ее распространенности в последние два десятилетия. С другой стороны, повышением заболеваемости аденокарциномой пищевода, которая у ряда больных является исходом (осложнением) ПБ [2, 10].

В настоящее время примерно у 5–10% пациентов с ГЭРБ диагностируется пищевод Баррета. Интестинальный вариант метаплазии при ПБ является предопухолевым состоянием и несет в себе угрозу развития дисплазии (неоплазии) и аденокарциномы пищевода. По данным зарубежных источников, доля аденокарциномы составляет около 50% всех злокачественных опухолей пищевода. Заболеваемость ею в развитых странах возросла в последние два десятилетия на 5–10% [16]. Пациенты с ПБ с интестинальной метаплазией имеют 2–25-процентный риск развития дисплазии различной степени тяжести и 2–5-про- центный риск возникновения аденокарциномы пищевода, что в 30–150 раз выше, чем в общей популяции. При наличии тяжелой дисплазии у 40–50% пациентов в течение 5 лет развивается аденокарцинома [22]. Вместе с тем среди всех больных с аденокарциномой пищевода только

10% имеют ПБ [10].

Рост распространенности ПБ зафиксирован во многих регионах мира. Для решения вопроса, связан ли этот рост с истинным увеличением числа больных с метаплазией пищевода или просто улучшилось качество эндоскопической диагностики, в США ретроспективно проанализировано 18 183 эндоскопических исследования, про-

веденных в Temple University Hospital с 1991 по

2000 г. Повторно анализировались и данные гистологических исследований. Распространенность ПБ возросла от 3,22 до 8,28 на 100 эндоскопических исследований (на 257%; р<0,01) и с 0,67 до 2,76 на 100 эндоскопий (на 412%; р<0,01) по результатам гистологических исследований. То есть очевиден истинный рост ПБ, при этом число эндоскопических предположений в отношении наличия интестинальной метаплазии в СО пищевода в 4 раза превышает частоту метаплазии, подтвержденной гистологически [22]. Согласно последнему консенсусу по ГЭРБ, обязательно гистологическое подтверждение диагноза метаплазии [46], поскольку в разных исследованиях от 40 до 70% заключений по результатам эндоскопии не согласуется с гистологическими данными. Предложен даже термин «эндоскопическое

подозрение на ПБ», по сути демонстрирующий необходимость морфологического подтверждения. Требуется множественная биопсия из близко расположенных участков для верификации диаг-

ноза [46].

В последние годы ведется интенсивный поиск факторов риска, способствующих развитию ПБ, неоплазии эпителия и аденокарциномы пищевода.

На сегодняшний день не вызывает сомнения, что ни тяжесть, ни частота изжоги не являются предикторами метаплазии эпителия пищевода,

т. е. ПБ [46].

Вработе австралийских авторов показано, что кислый рефлюкс ассоциирован с повышен-

ным риском ПБ (OR 29,7; 95% CI 12,2–72,6) и ПБ с дисплазией (OR 59,7; 95% CI 18,5–193).

Кфакторам риска относится также курение. Так, сочетание симптомов рефлюкса и курения повышает опасность развития ПБ до 51,4 (95% CI 14,1–188). Люди с ожирением и симптомами рефлюкса имеют более высокий риск ПБ (OR 34,4; 95% CI 6,3–188) по сравнению с теми, у

кого отмечается только рефлюкс (OR 9,3; 95% CI 1,4–62,2) или только ожирение (OR 0,7; 95% CI 0,2–2,4) [42].

Вдругом мета-анализе оценивалась взаимосвязь между ожирением и вариантами течения ГЭРБ (эрозивной рефлюксной болезнью, ПБ),

аденокарциномой пищевода и кардии желудка на основании данных, опубликованных в

1966–2004 гг. в MEDLINE. Выявлена зависи-

мость между массой тела и симптомами ГЭРБ. Установлено, что отношение шансов возникновения аденокарциномы пищевода при ИМТ 25– 30 кг/м2 составляет 1,52 (95% CI 1,147–2,009), а

при ИМТ более 30 кг/м2 возрастает до 2,78 (95% CI 1,850–4,164). Отдельных сведений по ПБ нет. Таким образом, риск появления симптомов ГЭРБ, эрозивного эзофагита и аденокарциномы пищевода прогрессивно повышается по мере увеличения массы тела [14].

Мета-анализ результатов MEDLINE (1966– 2004) и EMBASE (1980–2004) показал, что среди лиц с ГЭРБ и аденокарциномой пищевода преобладают мужчины. Так, соотношение мужчин и женщин при ПБ составляет 1,96/1 (95% CI 1,77, 2,17/1), при эрозивной рефлюксной болез-

ни – 1,57/1 (95% CI 1,40, 1,76/1), неэрозивной рефлюксной болезни – 0,72/1 (95% CI 0,62, 0,84/1). В группе лиц с аденокарциномой также преобладают мужчины, но менее существенно, чем при различных формах ГЭРБ [10].

Кислота как основной компонент гастроэзофагеального рефлюктанта играет немаловажную роль в развитии ПБ и дальнейших изменениях эпителия пищевода. In vitro продемонстрировано, что она стимулирует пролиферацию опухолевых клеток. Пролиферативная активность эпителия возрастает при длительном воздействии кислоты

и при ПБ. Устранение рефлюкса приводит к стабилизации пролиферативной активности эпителия [37]. С помощью пищеводной рН-метрии

вмногократных исследованиях установлено, что пациенты с интестинальной метаплазией имеют более тяжелый и стойкий рефлюкс. Но значимых различий в кислотной экспозиции у больных с рефлюкс-эзофагитом и ПБ не обнаружено. Это является свидетельством того, что в процессах нарушения клеточной дифференцировки, которые обусловливают развитие метаплазии эпителия, помимо кислоты важное значение имеют и другие факторы, которые до конца не ясны. Но очевидно, что к ним относятся как генетические факторы, так и факторы внешней среды [14].

Недавние исследования показали, что у пациентов с ПБ плоский эпителий имеет особенности регенерации. Вероятно, это связано с активностью внеклеточной регуляторной киназы – фермента, вовлеченного в процессы клеточной пролиферации. Выявлено снижение его содержания

вплоском эпителии у больных ГЭРБ без ПБ. Воздействие кислоты по-разному меняет активность фермента у пациентов с ГЭРБ в зависимости от наличия или отсутствия ПБ. Возможно, что индивидуумы с высоким уровнем внеклеточной регуляторной киназы при недостатке активации пролиферации в ответ на воздействие кислоты имеют предрасположенность к рубцеванию через интестинальную метаплазию, а не через регенерацию плоского эпителия. Выявленные иммунологические изменения у больных с ПБ заставляют предполагать роль иммунных изменений в развитии данной патологии [5].

Важны поиски маркеров для идентификации пациентов с ГЭРБ, склонных к развитию ПБ. Они позволят сформировать группу больных, которую целесообразно активно наблюдать и проводить интенсивную терапию, направленную на профилактику возникновения интестинальной метаплазии.

Среди пациентов с ГЭРБ и ПБ с интестинальной метаплазией частота аденокарциномы пищевода составляет 0,4% в год, в то время как у лиц без интестинальной метаплазии – 0,07% [45]. Факторами риска развития аденокарциномы являются: частота и продолжительность изжоги

– тяжелый гастроэзофагеальный рефлюкс [46], мужской пол, ожирение у пациентов с ГЭРБ [19, 36], а также курение – риск увеличивается в 2,2 раза (для плоскоклеточной карциномы, кроме того, алкоголь) [12, 39]. Влияние ожирения, вероятно, связано с большей частотой гастроэзофагеального рефлюкса у тучных лиц. При тяжелой степени ожирения риск аденокарциномы возрастает в 7 раз (по сведениям, полученным в США) и в 7,6 раза (по эпидемиологическим данным, полученным в Швеции) [39]. Помимо вышеназванных факторов, в консенсусе по ГЭРБ,

опубликованном в 2006 г., зафиксировано положение, что опасность возникновения аденокарциномы выше при наличии кишечной метаплазии протяженностью более 3 см. В 3/4 случаев протяженность интестинальной метаплазии составляет менее 3 см, т. е. в этой группе пациентов риск неоплазии – аденокарциномы минимален. Следовательно, ПБ с большой протяженностью кишечной метаплазии – самый значимый идентифицируемый фактор риска аденокарциномы пищевода [46].

Патогенез рака при ПБ – мультифакторный. Рефлюкс важен в развитии метаплазии, но его значение в процессе канцерогенеза до конца не выяснено. Существенную роль могут играть питание, образ жизни, нитраты. Рефлюкс стимулирует явления воспаления, в частности, повышает активность фермента циклооксигеназы (ЦОГ), которая способствует опухолевому росту [8, 9].

В целом морфологическими маркерами озлокачествления являются усиление пролиферации и снижение апоптоза. Одним из факторов данных изменений является лептин сыворотки крови. Известно, что лептин вызывает повышение массы тела и ожирение. Существуют данные, что он стимулирует пролиферацию и усиливает воздействие кислоты на эпителий при ПБ. В исследованиях его уровень оценивался различными методами, в том числе иммунохимическим. Выявлено, что лептин индуцирует дозозависимое увеличение пролиферации (до 65% от исходной), для подавления которой применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП),

например селективные ингибиторы ЦОГ-2 – NS-398 и целекоксиб. Лептин повышает уровень простагландина Е-2 и mRNA, активируемых ЦОГ-2. Воздействие кислоты увеличивает пролиферацию на 23%, а в сочетании с лептином

– на 65%. И лептин, и кислота проявляют себя как синергисты, подавляя апоптоз. Таким образом, лептин и кислота увеличивают пролиферацию, ингибируют апоптоз и, вероятно, являются важными звеньями патогенеза аденокарциномы пищевода [32].

С развитием рака пищевода при ПБ ассо-

циированы также молекулярные аномалии [8]:

изменения структуры генов, генной экспрессии, структуры белков, нарушения альтерации генов супрессоров опухоли, среди которых к наиболее ранним отклонениям относят изменения со стороны р53 и р16. Геномная нестабильность ведет к кумуляции генных ошибок и отсюда к генерации клонов трансформированных мутированных клеток [25]. Канцерогенез при ПБ связан с аккумуляцией ДНК аномалий, которые усиливают сигналы, стимулирующие рост клеток, не воспринимают ростингибирующие сигналы, позволяют избегать апоптоза, способствуют репликации без

ограничений, ангиогенезу, инвазии и пролиферации любой другой локализации [43].

При наличии дисплазии высокой степени и аденокарциномы пищевода установлена также значительная редукция экспрессии дисмутазы супероксида марганца MnSOD. Этот фермент относят к одному из факторов защиты от оксида-

тивного стресса [20]. Орнитин декарбоксилаза

(еще один фермент, являющийся важным для клеточной пролиферации и дифференцировки) повышен в ткани полипов и раковых опухолей толстой кишки, в интестинально метаплазированном эпителии. Подавление этого фермента соединением с α-дифлюорметилорнитином снижает клеточную прогрессию [21, 39].

У пациентов с ПБ в участках интестинальной метаплазии при неоплазии и аденокарциноме нарушена экспрессия CDX2 mRNA и CDX2 протеина по сравнению с нормальным плоским эпителием. В противоположность данной ситуации экспрессия PITX1 mRNA при ПБ и ПБ, ассоциированном с аденокарциномой, уменьшена. Возможно, что это демонстрирует участие вышеперечисленных генов в развитии метаплазии – дисплазии – аденокарциномы пищевода [30].

Нарушение одного из компонентов комплекса межклеточной адгезии (P120-catenin – компо-

нент E-cadherin-catenin) ассоциировано с образованием злокачественных опухолей. Выявлено изменение его нормальной экспрессии в 20% случаев при ПБ, в 68% – в опухолевой ткани пищевода и в 85% – в метастазах в лимфатические узлы [48].

Некоторые молекулярные аномалии, ассоциированные с ПБ, могут служить маркерами риска развития дисплазии и прогноза – ответа на терапию при злокачественном поражении пищевода, поскольку на сегодняшний день ясно, что одних гистологических маркеров ПБ недостаточно для оценки опасности возникновения аденокарциномы. Так, выявлено, что полиплоидия эпителия ПБ – независимый фактор риска аденокарциномы. Избыточная экспрессия cyclin D1 коррелирует с уровнем выживаемости при ПБ. C-erbB2- положительные пациенты имеют худший прогноз выживаемости при наличии аденокарциномы. Экспрессия p53 связана с высоким риском ее развития. Избыточная экспрессия ядерного фактора kappaB обратно коррелирует с хорошим ответом на химио- и лучевую терапию у таких пациентов. При наличии избыточной экспрессии СОХ2 отмечается худшая выживаемость. Повышение уровня E-cadherin ассоциировано с уменьшением показателя выживаемости больных с аденокарциномой пищевода при проведении химиотерапии [28].

При ПБ на фоне признаков хронического воспаления более чем в 50% случаев найдены Mott клетки – плазматические клетки с иммуноглобулинами, известные как тельца Russell.

Подобные клетки не обнаруживаются в других органах и тканях. Поэтому складывается впечатление, что они имеют отношение именно к ПБ. Включение иммуноглобулинов предполагает нарушение путей транспортировки протеина в плазматических клетках [40].

Клинические проявления ГЭРБ практически не определяются морфологическими изменениями СО пищевода. Качество жизни больных при наличии симптомов существенно снижается, но зависимости от наличия интестинальной метаплазии и эрозивного поражения пищевода нет. Качество жизни выше у пациентов, регулярно получающих медикаментозную терапию [17].

Интересные результаты приводятся учеными Великобритании. После приема пищи содержимое желудка становится гипертоничным, соответственно кислым и гипертоничным становится содержимое гастроэзофагеального рефлюктанта. Целью исследования было изучить симптомы после введения кислого и гипертонического раствора в желудок больным с различными вариантами ГЭРБ и ПБ. В просвет пищевода вводились вода, гипертонический раствор соли с осмолярностью 1030 mOsm/kg, кислый раствор с pH 1 и 2,5 и кислая гипертоническая жидкость с pH 1 и 2,5. Выявлялись особенности реагирования СО пищевода в зависимости от характера имеющихся изменений. Так, при ГЭРБ с ПБ выявлена меньшая чувствительность пищевода к кислоте и большая чувствительность к гипертоническому раствору по сравнению с ГЭРБ без ПБ. Частота появления тошноты при ПБ выше после любых воздействий [15]. ПБ превалирует у асимптомных пациентов с ГЭРБ в большей степени, чем предполагали ранее [42].

В настоящее время для обнаружения ПБ применяются высокочувствительные эндоско-

пические технологии: эндоскопия с высоким разрешением (до 1 млн пикселей) в комбинации с хромоэндоскопией, флуоресцентная эндоскопия, узкоспектральная эндоскопия [24, 27].

Хромоэзофагогастроскопия может проводиться с метиленовым синим, который активно абсорбируется кишечным эпителием, «прокрашивая» таким образом участки кишечной (интестинальной) метаплазии. Но абсорбция уменьшается при наличии неоплазии даже на ранних стадиях. Кроме того, требуется большое количество воды для отмывания (помощник при проведении исследования), и результат должен быть оценен специалистом сразу. Наконец, показано, что сочетание метиленового синего и белого света вызывает генетические повреждения при ПБ. Все это ограничивает возможности применения метиленового синего в диагностических целях. Другой краситель – индигокармин абсорбируется не так активно, лучше контрастирует впадины и складки (отчетливее определяется рельеф), но

нию с медикаментозной терапией. В Швеции в ходе когортного контролируемого исследования эффективности профилактики аденокарциномы пищевода путем антирефлюксных хирургических вмешательств, проведенного на протяжении 32 лет, установлено следующее. На фоне медикаментозной антирефлюксной терапии 35 274 мужчин относительный риск развития аденокарциномы составил 6,3 (95% CI 4,5–8,7), в то время как для 6406 мужчин, перенесших фундопликацию,

– 14,1 (95% CI 8,0–22,8). То есть в этом исследо-

вании не выявлено преимущественного канцеропротективного эффекта хирургических антирефлюксных вмешательств [39]. В другом исследовании проспективно наблюдали 101 пациента, 43 из которых получали лекарственную терапию, а 58 подверглись антирефлюксному хирургическому вмешательству. Различий между указанными группами по предупреждению прогрессирования интестинальной метаплазии в дисплазию и аденокарциному не установлено. Но у ряда больных антирефлюксные хирургические вмешательства более полно контролировали кислые и билиопанкреатические рефлюксы в пищевод [35].

Не обнаружено различий в эффективности хирургического и терапевтического лечения больных с ПБ для предупреждения неоплазии – аденокарциномы и на основании данных, опубликованных в MEDLINE. Анализ результатов с 1966 по 2001 г. показал, что после хирургических антирефлюксных операций риск аденокарциномы пищевода – 3,8/1000 пациентов в год, а у получавших медикаментозную терапию – 5,3/1000, различия недостоверны (р=0,29). Нет разницы и при наблюдении больных в течение 5 лет: 3,8/1000 в год после хирургических вмешательств против 4,2/1000 в год на фоне медикаментозной терапии (p=0,33) [11].

В большинстве случаев антирефлюксные хирургические вмешательства не приводят к полной отмене антисекреторных средств и не обеспечивают полного предупреждения развития аденокарциномы у больных с ГЭРБ и ПБ [45].

К методам терапии интестинальной метапла-

зии относят эндоскопическую абляцию, фотодинамическую терапию, лазерную терапию, мультиполярную электрокоагуляцию, аргон-плаз- менную коагуляцию, эндоскопическую резекцию слизистой оболочки пищевода, радиочастотную абляцию, криотерапию. Риск, ассоциированный с абляцией, меньше риска прогрессирования ПБ в аденокарциному пищевода [23, 38, 49].

Фотодинамическая терапия с порифимером натрия по сравнению с омепразолом более эффективна для абляции дисплазии тяжелой степени у пациентов с ПБ и для уменьшения частоты возникновения аденокарциномы [33, 49].

Повышенная экспрессия СОХ2 при интестинальной метаплазии эпителия СО пищевода,

неоплазии и аденокарциноме является основанием для назначения ингибиторов данного фермента – НПВП. У лиц, применяющих НПВП, реже встречаются анеуплоидия (OR 0,25 [0,12–0,54]) и тетраплоидия (OR 0,44 [0,22–0,87]). Поэтому НПВП могут быть использованы как эффективная хемопрофилактика, уменьшающая риск неопластических изменений у рассматриваемой категории больных [47]. Попытки селективного ингибирования СОХ2 применяются in vivo и in vitro. Препараты, селективно ингибирующие СОХ2, уменьшают пролиферацию и усиливают апоптоз in vitro в комбинации культуры ткани из диспластически измененного и неизмененного эпителия при ПБ и в клетках аденокарциномы пищевода. В экспериментальной модели ПБ показано, что селективное ингибирование СОХ2 уменьшает риск развития интестинальной метаплазии, неоплазии и аденокарциномы, в том числе через индукцию апоптоза. При этом достоверных различий в отношении риска формирования опухоли при лечении селективными и неселективными НПВП не выявлено. Таким образом, НПВП могут быть использованы для подавления неоплазии и опухолевой прогрессии у рассматриваемой категории пациентов [34]. В настоящее время в Великобритании оценена эффективность применения в этих целях комбинации аспирина с ИПП [39].

Стратегия превенции злокачественного процесса при ПБ, возможно, заключается в ингибировании основного для клеточной прогрессии

фермента – орнитин декарбоксилазы, уровень которой повышен и при интестинальной метапла-

зии [39].

Не выявлено влияния 36-месячного примене-

ния низкожировой диеты, высокого содержания фруктов и овощей на биомаркеры клеточной пролиферации, длину сегмента и потребность в лекарственных препаратах для купирования развития неоплазии при ПБ [26]. В ходе эпидемиологических исследований установлено, что употребление фруктов и овощей обладает протективным эффектом в отношении развития аденокарциномы пищевода. В то же время в ряде исследований показано, что содержащиеся в зелени нитраты (NO3-), концентрация которых значительно выросла после Второй мировой войны из-за широкого применения удобрений, абсорбируются, концентрируются в слюне и секретируются в полость рта, где бактерии редуцируют нитраты в нитриты (NO2-). Проглоченные нитриты контактируют с соляной кислотой, в том числе в области пищеводно-желудочного перехода, там и происходит образование различных соединений, включая токсичный оксид азота (NO). Оксид азота в высоких концентрациях обладает генотоксичным эффектом и может участвовать в канцерогенезе. Вероятно, что именно это соединение, воздей-

ствуя на СО в области пищеводно-желудочного перехода, вызывает процессы клеточной трансформации. Но при наличии подобных данных все же не кажется разумным сокращать потребление салатов и другой зелени из-за установленного в отдельных исследованиях повышенного риска образования нитратов. Тем более что эпидемиологические исследования говорят о протективном эффекте фруктов и овощей в отношении канцерогенеза [39].

Несмотря на большое количество исследований, на сегодняшний день не предложено ни одного доказанного метода, достоверно уменьшающего опасность возникновения аденокарциномы пищевода при ПБ, и нет тенденций к снижению числа таких заболеваний [41]. Для того чтобы уменьшить риск аденокарциномы вдвое (т. е. с 0,5 до 0,25% в год), необходимо пролечить 400 больных с ПБ, что предупредит 1 случай рака в год. Естественно, лечение должно быть приемлемым, недорогим и безопасным [39]. Рандомизированные исследования по предотвращению аденокарциномы пищевода провести сложно, так как заболеваемость ПБ невысока и составляет около 0,5% в год, а частота малигнизации – 1 случай на 200 человек. Поэтому трудно набрать достаточное количество людей за короткий срок для проспективного наблюдения. Есть и деонтологические проблемы: если пациентам не сказать, что у них предраковое заболевание, то многих нелегко будет уговорить на регулярные обследования [44].

Для уменьшения смертности от аденокарциномы у пациентов с ГЭРБ необходимо рано выявлять ПБ, чтобы систематически проводить эндоскопию с целью своевременной диагностики неоплазии (дисплазии) и ранних, потенциально курабельных стадий опухоли. В решении этих вопросов на первый план выходят проблемы скрининга ПБ в популяции.

СкринингПБ–непростаязадача.Большинство гастроэнтерологов рекомендуют регулярное эндоскопическое обследование, особенно пациентов с ГЭРБ, для раннего распознавания ПБ. Но на земле 60 млн людей с ГЭРБ и проводить их скрининг нереально и дорого. Безусловно, скринингу надо подвергать лиц с длительно протекающей

Список литературы

1.Белоус Т.А. Пищевод Баррета: морфологические основы развития // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2002. – Т. 12, № 5. – С. 62–66.

2.Годжелло Э.А., Галлингер Ю.И. Пищевод Баррета и аденокарционома пищевода: эндоскопическая диагностика и лечение // Рос. онкол. журн. – 2000. – № 6.

– С. 50–52.

3.Кардашева С.С., Коган Е.А., Ивашкин В.Т. и др. Развитие дисплазии и рака при эзофагите и пищеводе Баррета: клинико-морфологические параллели // Рос.

ГЭРБ. Однако не ясно, при какой длительности процесса – месяцы, десятилетия? Доказано, что аденокарцинома Баррета чаще встречается у белых мужчин, но всех ли их нужно подвергать обследованию? Следующие факторы риска позволяют сузить популяцию для скрининга: принадлежность к белой расе, возраст старше 50 лет, изжога, существующая более 5 лет [44]. Канадской ассоциацией гастроэнтерологов принято для выявления ПБ проводить эндоскопический скрининг лицам, страдающим ГЭРБ не менее 10

лет [8].

Хотя в целом эндоскопическое исследование относится к довольно безопасным методам диагностики, но и оно имеет риск осложнений, в основном у пожилых людей, которые при ПБ составляют большинство. Для скрининга более всего подходят современные технологии: узкоспектральная эндоскопия и эндоскопия с высоким разрешением. Однако эти технологии дорогостоящие, широко не распространены, и в реальной практике используется обычная эндоскопия. Предпринимаются попытки найти косвенные маркеры ПБ, такие как некоторые биохимические изменения, но до их обнаружения пока далеко.

Цели мониторинга больных с ПБ следующие

[44]:

–выявление пациентов с высоким риском развития аденокарциномы;

–динамическое наблюдение, позволяющее надежно и своевременно обнаруживать неоплазию (дисплазию);

–лечение неоплазии (дисплазии), что предупредит ее дальнейшее развитие, заболеваемость и летальность от аденокарциномы пищевода.

В настоящее время нет единых рекомендаций по скринингу и мониторингу ПБ. Американская коллегия гастроэнтерологов внесла предложение:

пациенты с ПБ должны наблюдаться 1 раз в 3 года вместо предыдущей рекомендации – 1 раз в 2 года. При выявлении легкой степени дисплазии рекомендована ежегодная эндоскопия с биопсией. При тяжелой дисплазии решается вопрос об активной тактике ведения пациентов с проведением эндоскопического исследования 1 раз в

3–6 мес [44].

журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2006.

– Т. 16, № 3. – С. 4–11.

4.Кашин С.В., Иванников И.О. Пищевод Баррета: принципы эндоскопической диагностики и медикаментозной терапии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол – 2006. – Т. 16, № 6. – С. 73–77.

5.Липатова Т.Е., Осадчук М.А. Иммунологические аспекты формирования гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и пищевода Баррета // Эксп. клин. гастроэнтерол. – 2006. – № 2. – С. 36–40.

6.Трухманов А.С. Пищевод Баррета: эпидемиология, патогенез, клиническое течение и профилактика //

Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.

–2002. – Т. 12, № 5. – С. 52–62.

7.Abdalla S.I., Lao-Sirieix P., Novelli M.R. et al. Gastrin-induced cyclooxygenase-2 expression in Barrett’s carcinogenesis // Clin. Cancer Res. – 2004. – Vol. 10.

–Р. 4784–4792.

8.Armstrong D., Marshall J.K., Chiba N. Canadian Association of Gastroenterology GERD Consensus Group. Canadian Consensus Conference on the management of gastroesophageal reflux disease in adults – update 2004 // Can. J. Gastroenterol. – 2005. – Vol. 19, N 1.

–Р. 15–35.

9.Buttar N.S., Wang K.K. Mechanisms of disease: Carcinogenesis in Barrett’s esophagus // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. – 2004. – Vol. 1, N 2.

–Р. 106–112.

10.Cook M.B., Wild C.P., Forman D. A systematic review and meta-analysis of the sex ratio for Barrett’s esophagus, erosive reflux disease, and nonerosive reflux disease // Am. J. Epidemiol. – 2005. – Vol. 11. – Р. 1050–1061.

11.Corey K.E., Schmitz S.M., Shaheen N.J. Does a surgical antireflux procedure decrease the incidence of esophageal adenocarcinoma in Barrett’s esophagus? A metaanalysis // Am. J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 98, N 11. – Р. 2390–2394.

12.Crew K.D., Neugut A.I. Epidemiology of upper gastrointestinal malignancies // Semin. Oncol. – 2004.

–Vol. 31. – Р. 450–464.

13.El Serag H.B., Aguirre T.V., Davis S. et al. Proton pump inhibitors are associated with reduced incidence of dysplasia in Barrett’s esophagus // Am. J. Gastroenterol.

–2004. – Vol. 99. – Р. 1877–1883.

14.Fitzgerald R.C. Barrett’s esophagus and esophageal adenocarcinoma: how does acid interfere with cell proliferation and differentiation? // Gut. – 2005. – Vol. 54 (suppl. 1). – Р. 21–26.

15.Fletcher J., Gillen D., Wirz A., McColl K.E. Barrett’s esophagus evokes a quantitatively and qualitatively altered response to both acid and hypertonic solutions // Am. J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 98, N 7.

–Р. 1480–1486.

16.Gerson L.B., Triadafilopoulos G. Screening for esophageal adenocarcinoma: an evidence-based approach // Am. J. Med. – 2002. – N 6. – Р. 499–505.

17.Gerson L.B., Ullah N., Hastie T. Patient-derived health state utilities for gastroesophageal reflux disease // Am. J. Gastroenterol. – 2005. – N 3. – Р. 534–536.

18.Guda N.M., Partington S., Vakil N. Interand intraobserver variability in the measurement of length at endoscopy: Implications for the measurement of Barrett’s esophagus // Gastrointest. Endosc. – 2004. – Vol. 59, N 6. – Р. 655–658.

19.Hampel H., Abraham N.S., El-Serag H.B. Meta-analy- sis: obesity and the risk for gastroesophageal reflux disease and its complications // Ann. Intern. Med. – 2005.

–Vol. 143, N 3. – Р. 199–211.

20.Hermann B., Li Y., Ray M.B. et al. Association of manganese superoxide dismutase expression with progression of carcinogenesis in Barrett esophagus // Arch. Surg.

–2005. – Vol. 140, N 12. – Р. 1204–1209.

21.Hixson L.J., Garewal H.S., McGee D.L. et al. Ornithine decarboxylase and polyamines in colorectal neoplasia and mucosa // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. – 1993. – Vol. 2. – Р. 369–374.

22.Irani S., Parkman H.P., Thomas R. Increased Barrett’s esophagus for the decade between 1991 and 2000 at a single university medical center // Dig. Dis. Sci. – 2005.

–N 11. – Р. 2141–2146.

23.Johnston M.H. Technology insight: ablative techniques

– Vol. 2, N 7. – Р. 323–330.

24.Kara M.A., Peters F.P., Rosmolen W.D. et al. Highresolution endoscopy plus chromoendoscopy or nar- row-band imaging in Barrett’s esophagus: a prospective

randomized crossover study // Endoscopy. – 2005.

–Vol. 37, N 10. – Р. 929–936.

25.Koppert L.B., Wijnhoven B.P., van Dekken H. The molecular biology of esophageal adenocarcinoma // J. Surg. Oncol. – 2005. – Vol. 92, N 3. – Р. 169–190.

26.Kristal A.R., Blount P.L. Low-fat, high fruit and vegetable diets and weight loss do not affect biomarkers of cellular proliferation in Barrett esophagus // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. – 2005. – Vol. 14, N 10.

–Р. 2377–2383.

27.Kuipers E.J., Haringsma J. Diagnostic and therapeutic endoscopy // J. Surg. Oncol. – 2005. – Vol. 92, N 3.

–Р. 203–209.

28.Kyrgidis A., Kountouras J., Zavos C., Chatzopoulos D.

New molecular concepts of Barrett’s esophagus: clinical implications and biomarkers // J. Surg. Res. – 2005.

–Vol. 125, N 15 (suppl. 2). – Р. 189–212.

29.Lanas A. Potent gastric acid inhibition in the management of Barrett’s esophagus // Drugs. – 2005. – Vol. 65 (suppl. 1). – Р. 75–82.

30.Lord R.V., Brabender J., Wickramasinghe K. et al. Increased CDX2 and decreased PITX1 homeobox gene expression in Barrett’s esophagus and Barrett’s-associated adenocarcinoma // Surgery. – 2005. – Vol. 138, N 5.

–Р. 924–931.

31.Modlin I.M., Sachs G. Acid related diseases. – Schnetz­ tor – Verlag GmbH D-konstanz. – 362 p.

32.Ogunwobi O. Leptin enchances the cell proliferative and anti-apoptotic actions of acid in Barrett’s adenocarcinoma\\ 13 UEGW. – p. 6.

33.Overholt B.F., Lightdale C.J., Wang K.K.

International Photodynamic Group for High-Grade Dysplasia in Barrett’s Esophagus. Photodynamic therapy with porfimer sodium for ablation of highgrade dysplasia in Barrett’s esophagus: international, partially blinded, randomized phase III trial //

Gastrointest. Endosc. – 2005. – Vol. 62, N 4.

– Р. 488–498.

34.Oyama K., Fujimura T., Ninomiya I. et al. A COX-2 inhibitorpreventstheesophagealinflammation-metaplasia-

adenocarcinoma sequence in rats // Carcinogenesis.

–2005. – Vol. 26. – Р. 565–570.

35.Parrilla P., Martinez de Haro L.F., Ortiz A. Longterm results of a randomized prospective study comparing medical and surgical treatment of Barrett’s esophagus // Ann. Surg. – 2003. – Vol. 237, N 3. – Р. 291–298.

36.Pera M., Manterola C., Vidal O., Grande L. Epidemio­ logy of esophageal adenocarcinoma // J. Surg. Oncol.

–2005. – Vol. 92, N 3. – Р. 151–159.

37.Peters F.T., Ganesh S., Kuipers E.J. Effect of elimi­ nation of acid reflux on epithelial cell proliferative activity of Barrett esophagus // Scand. J. Gastroenterol.

–2000. – Vol. 35, N 12. – Р. 1238–1244.

38.Ragunath K., Krasner N., Raman V.S. Endoscopic ablation of dysplastic Barrett’s esophagus comparing

argon plasma coagulation and photodynamic therapy: a randomized prospective trial assessing efficacy and cost-effectiveness // Scand. J. Gastroenterol. – 2005.

–Vol. 40, N 7. – Р. 750–758.

39.Rhonda F. Souza, Stuart J. Spechler. Concepts in the prevention of adenocarcinoma of the distal esophagus and proximal stomach // CA Cancer J. Clin. – 2005.

–Vol. 55. – Р. 334–351.

40.Rubio C.A. Mott cell (Russell bodies) Barrett’s esophagitis // In Vivo. – 2005. – Vol. 19, N 6. – Р. 1097–1100.

41.Sampliner R.E. Managing Barrett’s esophagus: what is new in 2005? // Dis. Esophagus. – 2005. – Vol. 18, N 1. – Р. 17–20.

42.Smith K.J., O’Brien S.M. Interactions // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. – 2005. – Vol. 14, N 11 (pt 1). – Р. 2481–2486.

43.Spechler S.J. Barrett’s esophagus: a molecular perspective // Curr. Gastroenterol. Rep. – 2005. – Vol. 7, N 3.

–Р. 177–181.

44.Spechler S.J. Screening and surveillance of Barrett’s

esophagus // Gastroenterol. Hepatol. – 2005. – Vol. 1, N 2. – P. 91–93.

45.Spechler S.J., Lee E., Ahnen D. Long-term outcome of medical and surgical therapies for gastroesophageal reflux disease: follow-up of a randomized controlled trial // JAMA. – 2001. – Vol. 285, N 18. – Р. 2331–2338.

46.Vakil N., van Zanten S., Kahrilas P. et al. Global Con­ sensus Group The Montreal Definition and Classification of Gastroesophageal Reflux Disease: A global evidencebased consensus // Am. J. Gastroenterology. – 2006.

–Vol. 101. – Р. 1900–1920.

47.Vaughan T.L., Dong L.M., Blount P.L. Non-steroidal

anti-inflammatory drugs and risk of neoplastic progression in Barrett’s esophagus: a prospective study // Lancet Oncol. – 2005. – Vol. 6, N 12. – Р. 945–952.

48.Wijnhoven B.P., Pignatelli M., Dinjens W.N., Tila­ nus H.W. Reduced p120ctn expression correlates with poor survival in patients with adenocarcinoma of the gastroesophageal junction // J. Surg. Oncol. – 2005.

–Vol. 92, N 2. – Р. 116–123.

49.Wolfsen H.C. Endoprevention of esophageal cancer: endoscopic ablation of Barrett’s metaplasia and dysplasia // Expert Rev. Med. Dev. – 2005. – Vol. 2, N 6.

–Р. 713–723.