6 курс / Гастроэнтерология / Диссертация_Оценка_динамики_патологического_процесса_и_эффективность

мере снижения уровня pH в нижней части пищевода с 3,5 до 2,6 отмечается трансформация катаральных изменений в эрозивные. Предпринятая нами попытка выделить какие-либо патогномоничные симптомы или значимые диагностические критерии, позволяющие убедительно дифференцировать характер поражения слизистой оболочки пищевода, на увенчались успехом. Дифференциация может быть достигнута только при использовании эндоскопических и морфологических методов исследования. Морфологически катаральный эзофагит проявляется отеком, лимфоплазмацитарной инфильтрацией, реже полнокровием слизистой оболочки пищевода, стазом крови в сосудах, расширением венул, гиперплазией базальной зоны. Специфическими признаками эрозивного эзофагита служат полнокровие, атрофические изменения, истончение эпителиального слоя, нарушение слоистости эпителия, полиморфные лимфоплазмоцитарные инфильтраты в толще эпителия и в субэпителиальном слое, выраженный отек. Морфологическое исследование слизистой оболочки дистального отдела пищевода демонстрирует выраженные процессы замещения нормального плоского эпителия цилиндрическим (32,7% больных катаральным и 48,5% больных эрозивным эзофагитом). Клинико-эндоскопические и морфологические исследования дают основание высказать мнение о наличии хронического гастрита у абсолютного большинства пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. При этом если у пациентов с катаральным эзофагитом преобладает поверхностный гастрит, то у больных эрозивным эзофагитом доминирует смешанный, что позволяет утверждать о нарастании изменений в пищеводе по мере формирования атрофических процессов в слизистой оболочке желудка. При гистобактериоскопическом исследовании экспансию Helicobacter pylori в слизистой оболочке антрального отдела желудка определяли у 75% больных катаральным и у 80% больных эрозивным эзофагитом. Наличие хеликобактерного гастрита практически у 80% больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью свидетельствует об участии Helicobacter pylori в

формировании моторно-эвакуаторных нарушений верхнего отдела пищеварительного тракта.

Вместе с тем микробная экспансия в дистальном отделе пищевода. независимо от глубины поражения этого отдела, определялась не более чем у 16% больных. Во всех случаях у данного контингента больных отмечалось сочетанное поражение Helicobacter pylori слизистой оболочки нижней части пищевода и астрального отдела желудка. В подавляющем числе случаев Helicobacter pylori со слизистой оболочки пищевода были выделены только у больных с цилиндрической метаплазией слизистой пищевода. Вероятно, частота выявления хеликобактериоза в пищеводе обусловлена как выраженностью гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori, так и наличием метаплазии пищеводного эпителия.

Оценивая степень микробной экспансии у пациентов с различными вариантами течения заболевания, мы пришли к заключению, что III степень обсеменения Helicobacter pylori достоверно чаще встречается при эрозивной форме эзофагита. Это может служить аргументом для утверждения об определенной зависимости формирования эрозивного эзофагита от степени микробного обсеменения Helicobacter pylori.

В связи с этим вышеназванные данные позволяют предполагать, что гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь может протекать как с микробной экспансией пищевода, так и без нее. Формирование гастроэзофагеального рефлюкса, безусловно, можно связать с длительным характером нарушений нейрогуморальной регуляции, возникающей на фоне хронического гастрита, иди

наследственной предрасположенности к гиперплазии нейроэндокринных клеток в антропилородуоденальной зоне [Зверков И.В. с соавт., 1996; Lenmann F.S., et al., 1996;PeruaD.A., 1997].

В ходе исследований последних лет продемонстрирована роль нарушений процессов клеточного обновления в формировании и прогрессировании патологии желудочно-кишечного тракта.

Проведенные исследования показали, что для гастроэзофагеальной рефлюксной болезни характерны изменения пролиферативной активности и

13 жизнеспособности эпителиоцитов пищевода. Так, у пациентов с катаральным

эзофагитом имеет место повышение индекса PCNA (IPCNA) эпителиоцитов пищевода при нормальном числе индекса апоптозов (Iapopt)- При эрозивном эзофагите процессы клеточного обновления демонстрируют достоверное снижение пролиферативной способности и увеличение процента гибели клеток в форме апоптоза по сравнению со значениями в контрольной группе и группе пациентов с катаральным рефлюкс-эзофагитом (табл.1).

Таблица 1

Клеточное обновление эпителиоцитов пищевода при различных формах рефлюкс-эзофагита

Примечание: * - показатели имеют достоверное различие со значениями в группе больных хроническим диффузным гастритом (р<0,05); # показатели имеют достоверное различие со значениями у пациентов с эрозивным рефлюксэзофагитом (р<0,05).

Снижение пролиферативной активности и нарастание числа апоптозов характерны только для больных эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Следовательно, IPCNA И Iаpopt могут быть морфологическими маркерами эрозивного эзофагита и использоваться для прогнозирования эрозивного поражения пищевода.

В свою очередь, контаминация Helicobacter pylori в пищеводе сопровождается возрастанием апоптознои активности в эпителии пищевода, что подтверждается прямой корреляцией между степенью обсеменения Helicobacter pylori в нижней части пищевода и апопотозным индексом (r - 0,587 при р<0,05).

Выявленные нарушения клеточного обновления способствуют тому, что клетки ускоренно перемешаются иг генеративной зоны и не претерпев полноценной дифференциации оказываются в тех местах, где обычно располагаются зрелые специализированные эпителициты Результатом этого может стать ослабление Функциональной способности клеток

С' одной стороны, чрезмерный апоптоз при наличии цилиндрической метаплазии у больных рефлюкс-эзофагитом может служить протективным фактором против избыточной меточной пролиферации, роста ткани и опухолевого процесса Однако вследствие увеличения числа апоптозов при снижении активности пролиферативных процессов возможны атрофические изменения и хронизация эрозий слизистой оболочки пищевода.

Недушим фактором в возникновении тастроээофагеальной рефлюксной болезни выступает первичная или вторичная слабость нижнего пищеводного сфинктера. Одним из наиболее важных механизмов, способствующих снижению тонуса нижнего пищеводного сфинктера, является хронический гастрит, преимущественно хеликобактерной природы. В результате длительной кислотно' панической агрессии нарушаются соотношения между пролиферацией клеток и их гибелью в форме апоптоза, плоский пищеводный эпителий трансформируется в цилиндрический, тем самым создаются условия для контаминации слизистой оболочки пищевода Helicobacter pylori, который, в свою очередь, усугубляет изменения процессов клеточного обновления. Укапанные факторы, с одной

стороны, свидетельствую о сложных эндогенных механизмах развития заболевания, а с другой - открывают новые возможности коррекции развития патологических процессов в пищеводе.

С этих позиций особое значение в оценке эффективности применения лазеротерапии в лечении больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью приобретает изучение динамики процессов клеточного обновления эпителиоцитов

пищевода и хеликобактерной экспансии.

Анализ клинических, данных, и эндоскопической картины показал, что ори применение в комплексном лечении больных эрозивным рефлюкс-эзофагитом чрескожной лазеротерапии способствует полной ликвидации болевого и

15

диспептического синдромов в более короткие сроки, чем при медикаментозном лечении данного контингента больных (р<0,05). У пациентов с эрозивным эзофагитом чрескожная лазеротерапия приводит к сокращению сроков эпителизации эрозий пищевода.

Применение чрескожной лазеротерапии в комплексном лечении больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью позволяет достичь ликвидации кислотно-пептической агрессии в пищеводе, тогда как через месяц после медикаментозного лечения показатели внутрипищеводного рН у больных эрозивным эзофагитом не превышали 4,0.

Отмечено, что при сочетании медикаментозной терапии с воздействием лазерным излучением регрессия воспалительных изменений я улучшение микроциркуляции в дистальном отделе пищевода наступают достоверно чаще, чем только при медикаментозном лечении (р<0,05).

У больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, получавших чрескожное лазерное воздействие, не наблюдалось нарастания склеротических изменений в слизистой оболочке пищевода (р>0,05 по сравнению с показателями до лечения), тогда как при лекарственной терапии данного контингента больных достоверно увеличивались фиброзные изменения (р<0,05 по сравнению с показателями до лечения).

Эффективность проводимой антибактериальной терапии в сочетании с лазерным воздействием у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью несколько выше, чем при традиционном подходе к тактике ведения данного контингента больных. Так, в результате применения двух антибактериальных средств и чрескожной лазеротерапии эрадикация в нижнем отделе пищевода была Достигнута у 93,3% больных катаральным и у 92,1% - эрозивным эзофагитом, в в антральном отделе желудка - у 86,7 и 86,8% пациентов соответственно. При медикаментозном лечении больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью эрадикация наблюдалась в пищеводе в 86,4 и 86,7%, в антральном отделе желудка- в 68,2 и 86,7% случаев соответственно у больных катаральным и эрозивным эзофагитом.

В процессе исследования достоверных различий между сравниваемыми группами больных по степени обсеменения Helicobacter pylori после

проведенной терапии не обнаружено.

По результатам морфометрического анализа, проведенного в динамике, у больных катаральным эзофагитом через две недели с начала терапии наблюдалось повышение пролиферативной активности эпителиоцитов пищевода по сравнению со значениями как до лечения, так и в группе больных хроническим диффузным гастритом, а через месяц индекс PCNA соответствовал показателям в контрольной группе (табл.2).

Таблица 2

Динамика клеточного обновления эпителиоцитов пищевода при катаральном эзофагите

Примечание: * - показатели имеют достоверное различие со значениями в группе больных хроническим диффузным гастритом (р<0,05); " - показатели имеют достоверные различия со значениями до лечения (р<0,05).

В группе больных катаральным эзофагитом, получавших только медикаментозную терапию, пролиферативные процессы протекали менее интенсивно и длительнее по времени - через месяц после начала терапии

17

пролиферативная активность клеток несколько превосходила значения в контрольной группе.

При эрозивном эзофагите через две недели с начала лазеротерапии наблюдалось возрастание апоптозов в среднем на 15%, что компенсировалось увеличением пролиферативной активности в среднем на 20% по сравнению с показателями до лечения. Через месяц, после применения чрескожной лазеротерапии процессы клеточного обновления в пищеводе полностью восстанавливались, а индексы PCNA и апоптоза соответствовали аналогичным показателя* в группе пациентов с хроническим диффузным гастритом (табл. 3).

Таблица 3

Динамика клеточного обновления эпителиоцитов пищевода при эрозивном ээофагите

Примечание: * - показатели имеют достоверное различие со значениями в группе больных хроническим диффузным гастритом (р<0,05); # - показатели имеют достоверные различия со значениями до лечения (р<0,05).

Hа фоне медикаментозной терапии в процессах клеточного обновления происходи» иная динамика. Через две недели от начала терапии констатировали некоторое нарастание пролиферации (в среднем на 8%) и недостоверное снижение

числа апоптозов по сравнению с показателями до лечения. Однако восстановления процессов клеточного обновления не происходило: на протяжении месяца наблюдения у больных этой группы сохранялись статистически значимое снижение пролиферативных процессов (р<0,02, по сравнению со значениями у больных хроническим диффузным гастритом). Важно отметить, что у больных эрозивным рефлюкс-эзофагитом после проведенного медикаментозного лечения на протяжении всего периода наблюдения сохранялась активация процессов апоптоза.

Усиление признаков эпителизации при использовании лазеротерапии обнаруживалось и при электронно-микроскопическом исследовании: увеличивалось число кератосом в клетках, цистерн шероховатого эндоплазматического ретикулума и рибосом на них, регистрировались активация базальных клеток, рост числа дифференцированных клеток в шиповатом слое.

Репаративная регенерация дефекта при прочих равных условиях зависит от соотношения между новообразованием клеток и их гибелью [Moss S.F., Wright N.A.. 1996; Coates P. et al., 1996]. Нормализация процессов клеточного обновления после лазеротерапии обусловливает усиление эпителизации, что находит отражение в динамике клинической картины заболевания: сокращении сроков заживления эрозий у этих пациентов и более продолжительной ремиссии заболевания.

Снижение пролиферативной активности клеток в условиях повышения числа апоптозов ведет к более длительному заживлению эрозивных дефектов, подтверждением чему служат выявленная нами обратная зависимость между

длительностью эпителизации эрозий пищевода и IPCNA (r = - 0,647) и прямая корреляция с Iарор( (г= 0,533) в группе лиц, получавших медикаментозную терапию.

Наличие активности воспалительного процесса, недостаточной и неполноценной регенераторной активности эпителия пищевода создает условия для развития рецидива эрозивного рефлюкс-эзофагита. Так, в группе больных эрозивным рефлюкс-эзофагитом, получавших лекарственную терапию в течение гада, в 43,3% случаев отмечалось его рецидивирование. После комплексного лечения больных эрозивным эзофагитом с применением чрескожной

лазеротерапии рецидив заболевания развился только у 5 пациентов (13,2 %) (р<0.05).

Таким образом, выраженный терапевтический эффект лазерного излучения базируется на нивелировании основных патогенетических звеньев гастроэзофагеального рефлюкса. При воздействии гелий-неонового лазера ликвидируется кислотно-пептическая агрессия в пищеводе, восстанавливается тканевой гомеостаз, уменьшается бактериальная экспансия Helicobacter pylori. Вышеперечисленные факторы обусловливают регрессию воспалительных изменений в дистальном отделе пищевода, сокращение сроков заживления эрозивных дефектов, предупреждают рецидивы заболевания.

ВЫВОДЫ 1. Фаза обострения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

характеризуется нарушением клеточного обновления эпителиоцитов пищевода. Повышение пролиферативной активности при нормальных показателях апоптоза характерно для катарального эзофагита, а снижение процессов пролиферации в сочетании с активацией апоптоза - для эрозивного эзофагита.

2. Возникновение и течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни определяются снижением внутрипищеводной рН и тесно связаны с хеликобактерным гастритом. Хеликобактерная экспансия дистального отдела пищевода при гастроэзофагеальной рефлюксе чаще вторична, что подтверждается наличием обсеменения Helicobacter pylori только на фоне метаплазии плоского пищеводного эпителия в цилиндрический.

3.Инвазия Helicobacter pylori в дистальном отделе пищевода, способствуя нарушению процессов клеточного обновления с нарастанием апоптоза, усугубляет воспалительно-деструктивные изменения в данном отделе пищеварительного тракта - по мере увеличения микробной экспансии (III степень обсеменения) отмечается формирование эрозивного эзофагита.

4.Чрескожная лазеротерапия имеет высокую эффективность в лечении больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, так как позволяет в

20

достоверно более короткие сроки, чем при применении медикаментозной терапии, достичь клинико-эндоскопической ремиссии и уменьшить частоту рецидивов заболевания.

5. Использование в лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью чрескожной лазеротерапии позволяет ликвидировать воспалительнодеструктивные изменения в дистальном отделе пищевода, достоверно, по сравнению с результатами лекарственной терапии уменьшить склеротические изменения, явления метаплазии эпителия и способствует восстановлению процессов клеточного обновления эпителиоцитов пищевода.

6. Сроки эпителизации эрозивных дефектов пищевода зависят от активности процессов клеточного обновления эпителиоцитов пищевода. Это подтверждается прямой корреляцией между длительностью заживления эрозий пищевода с апоптозным индексом (г-0.533) и обратной зависимостью - с содержанием ядерного антигена пролиферирующих клеток (г= -0,647).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс обследования больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью следует включать изучение процессов пролиферации и апоптоза эпителиоцитов пищевода. Эти показатели, наряду с клинико-эндоскопическими данными, позволяют не только диагностировать заболевание, но и при снижении пролиферативной активности в сочетании с нарастанием числа апоптозов эпителиоцитов пищевода - прогнозировать развитие эрозивной формы рефлюксной болезни.

2.Применение чрескожной лазеротерапии у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью обеспечивает регрессию воспалительно-деструктивных процессов в нижней часта пищевода, уменьшение метаплазии эпителия, склеротических изменений, полное восстановление процессов клеточного обновления эпителиоцитов пищевода.

3.Результаты исследования ядерного антигена пролиферирующих клеток и апоптоза эпителиоцитов пищевода в совокупности с эндоскопическими и