6 курс / Гастроэнтерология / Гастроэзофагеальная_рефлюксная_болезнь_Шаробаро_В_И_

Действие современных невсасываемых комбинированных антацидов основано на снижении агрессивных свойств не только соляной кислоты, но и других компонентов рефлюктата путём их абсорбции.

Антациды и альгинаты (препараты альгиновой кислоты) можно использовать в качестве симптоматического средства для купирования нечастой изжоги, хотя предпочтение необходимо отдавать приёму ИПП «по требованию». Антациды назначают 3 раза в день через 40-60 мин после еды и на ночь в случае возникновения изжоги и боли за грудиной. Они являются средствами «скорой помощи» при изжоге.

Среди массы безрецептурных антацидов предпочтительны гидроокись алюминия и магния в форме гелей (маалокс, ремагель, фосфалугель и др.) и сосательных таблеток (гелусил, гелусил-лак и др.).

Альгинаты при приеме внутрь быстро образуют альгинатный гелевый барьер на поверхности содержимого желудка, физически препятствующий возникновению ГЭР. Препараты альгиновой кислоты при смешении с соляной кислотой образуют пенную антацидную взвесь, плавающую на поверхности желудка. При возникновении рефлюкса она забрасывается в пищевод, где и оказывает лечебный эффект. В одном из исследований при оценке эффекта однократного приема альгинатов у больных с ГЭРБ показано, что комбинированный препарат, содержащий натрия альгинат, - гевискон купирует изжогу в среднем через 3,3 мин, гевискон форте – чрез 3,6 мин. Исходя из этих данных, можно предположить, что однократный прием альгината может быть использован в качестве быстрого теста для диагностики ГЭРБ, в основе патогенеза которой лежит патологический ГЭР.

При наличии у больных гастритических симптомов целесообразно дополнительно использовать прокинетики и/или ферментные препараты, не содержащие желчные кислоты. Для устранения замедленной моторноэвакуторной функции желудка используют прокинетики. При синдроме тонкокишечной чрезмерной бактериальной пролиферации целесообразно применять про-, преили синбиотические средства.

У беременных, могут быть применены невсасывающиеся антациды (алмагель, фосфалугель, маалокс, гелюсил лак и др.) 3-4 раза в день и обязательно на ночь. В тяжелых случаях антациды сочетаются с прокинетиками.

Особенности терапии при сочетании РЭ и ИБС

Лекарственная терапия данных пациентов не отличается принципиально от стандартов лечения ГЭРБ и предусматривает назначение прокинетиков и ИПП.

Назначение ИПП урежает пароксизмы фибрилляции предсердий вплоть до их купирования в отдельных случаях, уменьшает количество приступов стенокардии, снижение потребности в нитратах в 77,3% случаев.

ЖЕЛЧНЫЙ ИЛИ ДУОДЕНОГАСТРАЛЬНЫЙ РЭ

Терапия желчного рефлюкса, который можно документировать с помощью мультиканальной импеданс-рН-метрии, решается решением трех задач:

40

1.Снижение агрессивности кислотного фактора (с помощью ИПП);

2.Нормализация моторики верхних отделов ЖКТ:

o Итоприда гидрохлорид внутрь по 50 мг (1 таб.) 3 раза/сут до еды,

oДомперидон по 10 мг 4 раза в сутки за 15 мин до еды в течение 4 недель,

oБаклофен (агонист GABAb–рецепторов (гамма-аминомасляной кислоты) начиная с 5 мг 3 раза в день с увеличением дозы до 10 мг 4 раза в день курсом в течение месяца),

oТегасерод (агонист 5НТ4 (гидрокситриптофановых) рецепторов) внутрь, перед едой в дозе 6 мг 2 раза в сутки в течение 4–6 нед.

3.Нейтрализация желчных кислот:

oУрсодезоксихолевая кислота (урсофальк, урсосан по 250-350 мг 4 раза в день),

oАнтацидные препараты, содержащие гидроокись алюминия (маалокс, альмагель и др.) по 15 мл через 1час после еды и перед сном,

o Холестирамин в общепринятых дозировках.

Показания к хирургическому лечению (включает открытую или лапароскопическую фундопликацию):

стриктуры пищевода,

повторные пищеводные кровотечения,

рецидивы аспирационной пневмонии,

пищевод Баррета с дисплазией эпителия высокой степени (из-за опасности малигнизации),

неэффективность адекватой медикаментозной терапии.

При тяжелом течении и наличии противопоказаний к операции (пожилые пациенты с выраженной сердечной, дыхательной, почечной, гепатоцеллюлярной недостаточностью) назначаются антисекреторные препараты и прокинетики на длительное время.

Стандартным хирургическим методом лечения является фундопликация (круговое подшивание дна желудка к пищеводу, впоследствии препятствующее попаданию содержимого из желудка обратно в пищевод). Ученые из AHRQ (Agency for Healthcare Research and Quality, ) изучили эффективность различных методов терапии ГЭРБ. Было обнаружено, что от 10 до 65% пациентов после оперативного вмешательства по поводу ГЭРБ вынуждены принимать медикаменты. С другой стороны, основные цели лечения ГЭРБ (уменьшение симптоматики, заживление слизистой, профилактика развития эрозивного эзофагита, а также предупреждение осложнений - пищевод Баррета, образование стриктур и аденокарциномы пищевода) были достигнуты и у больных, получавших только медикаментозное лечение.

41

14.Рефрактерная ГЭРБ

Определение.

ГЭРБ, резистентная к назначению ИПП, считается в тех случаях, когда сохраняются клинические проявления рефлюкс-эзофагита при лечении ИПП в двойной дозе или их комбинацией с блокаторами Н2-рецепторов гистамина, а при суточном мониторировании не удаётся достичь желаемого рН и купирования симптомов заболевания.

Причины рефрактерности, связанные с пациентами:

-отсутствие приверженности к терапии;

-несоблюдение времени и кратности приема препарата;

-ГПОД;

-состав рефлюктата;

-замедленная моторно-эвакуаторная функция желудка;

-мутации протонной помпы.

Причины рефрактерности, связанные с терапией:

-метаболизм ИПП;

-наличие ночного кислотного прорыва;

-состояние желудочной секреции;

-симптомы ГЭРБ в отсутствии рефлюксов в просвет пищевода, гиперчувствительность пищевода к нормальному содержанию кислоты в его просвете;

-прием генериков с неудовлетворительным качеством.

Распространенность

Сохранение классических симптомов ГЭРБ (изжога и регургитация) после окончания терапии ИПП является распространенным явлением. При режиме приема препарата один раз в день примерно у 20% пациентов, в основном у больных неэрозивной формой заболевания, симптомы сохраняются. Общая частота случаев клинической неэффективности лечения больных ГЭРБ составляет 10-40%.

Более половины пациентов в целях контроля проявлений заболевания принимают дополнительные медикаментозные средства, чаще всего антациды.

42

Отсутствие приверженности к терапии

Слабый комплайенс определяется следующими факторами: знание природы заболевания, желание лечиться, какой препарат принимается, выраженность симптомов, побочные эффекты, количество таблеток в день, дополнительные лекарства, возраст больного, индивидуальные факторы, социальноэкономический статус.

Важно, какой именно препарат принимается. Если побочных эффектов много, комплайенс будет низкий. Чем быстрее действует препарат и исчезают симптомы заболевания, тем комплайенс будет выше. Париет устраняет в первые сутки изжогу у 65% пациентов против 45% при приеме эзомепразола, 33% при приеме лансопразола, 25-32% при приеме омепразола.

Многие пациенты прекращают прием данных препаратов в самые ранние сроки после начала терапии, другие не следуют рекомендациям, определяющим время приема препарата и связь с приемом пищи.

Пероральная биодоступность существенно снижается при приеме ИПП вместе с пищей или антацидами.

Стоимость лечения

Необходимо учитывать денежную сумму, которую больные готовы платить за терапию конкретным лекарственным средством.

Несоблюдение времени и кратности приема препарата

Только 12-46% больных соблюдают оптимальный прием препаратов в соответствии с инструкцией – за 30-60 минут до завтрака. Такой режим приема ИПП обеспечивает максимальный фармакодинамический эффект. ИПП должны активироваться в каналикулах париетальной клетки для последующего связывания с Н+/К+-АТФазой. Поскольку большая часть помп находится в неактивном состоянии в препрандеальном периоде, то рекомендация принимать препарат перед завтраком или ужином обоснована именно на том обстоятельстве, так как прием пищи стимулирует переход помп в активное состояние и их выстраивание в мембрану каналикула париетальной клетки.

Нарушение барьерной функции пищевода вследствие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы

Резистентность к терапии ИПП может быть обусловлена наличием грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. Исследования показали, что у здоровых людей в постпрандиальном периоде в области желудочного пищеводного перехода локализуется резервуар – кислотный карман. У больных ГЭРБ, имеющих ГПОД, во время спонтанных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера кислотный карман мигрирует в грыжевой мешок и таким образом становится источником повторных рефлюксов из резервуара, расположенного выше диафрагмы. Это существенно увеличивает величину кислотной экспозиции в просвете пищевода.

43

Значимым механизмом развития резистентности к терапии ИПП является увеличение числа преходящих расслаблений НПС, сопровождающихся увеличением количества рефлюксов и кислотной экспозиции в пищеводе. Установлено, что, когда кислотный карман локализуется выше диафрагмы при больших ГПОД, 70-80% ПРНПС сопровождаются кислотными рефлюксами. Если он локализуется ниже диафрагмы, то таких эпизодов регистрируется только 7- 20%. ИПП не оказывают влияния на частоту ПРНПС, не ингибируют рефлюкс желудочного содержимого. С терапевтической точки зрения ИПП, редуцируя размер кислотного кармана и соответственно количество кислоты в нем посредством супрессии кислотообразования в желудке, оказывают положительное действие на течение ГЭРБ. Следует помнить, что доза ИПП в случае наличия ГПОД, выявляемой при проведении эндоскопии или рентгеноскопии, должна быть более высокой, чем при отсутствии этой анатомической аномалии, в целях адекватного контроля экспозиции кислоты в просвете пищевода.

Состав рефлюктата

Выявлено две особенности состава рефлюктата у пациентов с рефрактерной формой ГЭРБ. Желчный или смешанный (желчь+кислота) рефлюкс встречается в 62% случаев. Рефлюкс желчи (желчных кислот) усиливает повреждение пищевода, вызванные кислотным рефлюктатом, а также вызывает развитие резистентности к ИПП, что проявляется сохранением симптомов ГЭРБ в отсутствие экспозиции кислоты в пищеводе. У 37% пациентов с НЭРБ, не ответивших на терапию ИПП, персистирующие симптомы ассоциируются с продолжающимися слабокислотными рефлюксами в просвет пищевода. На фоне приема ИПП кислотные рефлюксы исчезают, уступая место слабокислотным. На фоне некислотных рефлюксов (слабокислотных или слабощелочных) присутствуют пищеводные (регургитация) и внепищеводные (кашель) проявления ГЭРБ. У 7-28% пациентов с перстирующими симптомами ГЭРБ, по данным 24хчасовой амбулаторной импеданс-рН-метрии, присутствуют кислотные и в 30-40% случаев – слабокислотные рефлюксы. Имеет значение растяжение стенки пищевода в результате рефлюкса. В качестве классического примера некислотного дуоденогастрального рефлюкса проф. А.А, Шептулин называет рефлюкс-эзофагит после операции гастроэктомии.

Больные, у которых симптомы ГЭРБ (изжога, кашель и др.) обусловлены воздействием слабокислотных рефлюксов, не имеют увеличенного числа эпизодов рефлюксов в связи с гиперчувствительностью пищевода к менее кислому рефлюктату. Рефлюксы могут быть представлены комбинацией газа и жидкости. У больных с нарушением висцерального восприятия и/или увеличением миграции рефлюктата в проксимальном направлении слабокислотные рефлюксы вызывают симптом ГЭРБ как проявление резистентности к терапии ИПП.

Замедленная моторно-эвакуаторная функция желудка

Задержка поражения желудка и более частые рефлюксы в пищевод является самым частым фактором у пациентов с РГЭРБ. Развитию РГЭРБ способствует также замедленная моторно-эвакуаторная функция желудка, наблюдаемая у 40% пациентов с данной патологией. Препараты омепразоловой группы (омепразол, эзомепразол) в дозах 20-40мг существенно замедляют МЭФЖ даже у здоровых, тогда как рабепразол не нарушает указанную функцию. К тому же 8-недельный

44

курс рабепразола (20 мг в день) у пациентов с ГЭРБ значимо повышает концентрацию метаболитов оксида азота, который оказывает прокинетический эффект.

Мутации протонной помпы

Известен факт редкой, специфической резистентности к омепразолу (рН<4 в желудке как минимум в течение 50% времени суток) вследствие развившихся мутаций в 813 и 822 положении цистеина в молекуле Н+/К+-АТФазы.

Способность метаболизировать ИПП

Генетический полиморфизм изофермента 2 С19 системы цитохрома Р450 способствует быстрому или медленному метаболизированию ИПП.

«Ночные кислотные прорывы»

Этим термином называют периоды снижения рН в пищеводе менее 4 ночью длительностью более 1 часа. Ночные кислотные прорывы присутствуют у 10% больных ГЭРБ, леченных ИПП при одно-двукратном приеме в сутки.

Другие заболевания, протекающие с изжогой:

1.При синдроме Золлингера-Эллисона имеется гиперсекреторное состояние, ассоциированное рефрактерными к терапии ИПП рефлюксами.

2.Функциональная изжога. Это состояние характеризуется висцеральной гиперчувствительностью и нарушением модуляции к нормальному содержанию кислоты в просвете пищевода, появлению болевых импульсов в ЦНС с частым развитием психологической коморбидности при отсутствии рефлюксов в просвет пищевода.

Оптимизация лечения больных с РГЭРБ

После выявления причины неэффективности кислотосупрессивной терапии необходимо приступить к её устранению, что возможно за счёт:

-повышения приверженности больных к лечению,

-увеличения дозы ИПП,

-при замедленной моторно-эвакуаторной функции желудка – прокинетики (итоприда гидрохлорид, домперидон, метоклопрамид),

-проведения терапии до достижения клинико-эндоскопической и гистологической ремиссии,

-применения внутривенного способа введения лекарств (например, пантопразола, эзомепразола) (более быстрое достижение антисекреторного эффекта и более высокая концентрация препарата в крови),

-комбинации ИПП и Н2-блокаторов,

45

-снижения частоты возникновения НКП за счёт выбора из ИПП париета или тенатопразола,

-устранения НКП путём дополнения к ИПП Н2-блокатора 3 поколения или прокинетиков, антацидов,

-дифференцированного лечения кислотного, жёлчного и дуоденогастрального рефлюкса,

-применения при повышенной чувствительности слизистой оболочки пищевода – трициклических антидепрессантов или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина,

-создания новых поколений антисекреторных препаратов.

15. Обучение пациента

Больному следует объяснить, что ГЭРБ — хроническое состояние, обычно требующее длительной поддерживающей терапии ингибиторами протонного насоса для профилактики осложнений.

Больному целесообразно соблюдать рекомендации по изменению об¬раза жизни (см. раздел «Немедикаментозное лечение»).

Пациента следует проинформировать о возможных осложнениях ГЭРБ и рекомендовать ему обращаться к врачу при возникновении симптомов осложнений или нетипичного течения заболевания:

-дисфагии или одинофагии;

-кровотечения;

-потери массы тела;

-кашля и приступов удушья;

-боли в грудной клетке;

-частой рвоты.

Пациентам с длительными неконтролируемыми симптомами рефлюкса следует объяснить необходимость эндоскопии для выявления осложнений (таких, как пищевод Баррета), а при наличии осложнений - необходимость периодического проведения ЭГДС с биопсией и гистологическим исследованием.

16.Дальнейшее ведение

Вслучае неэрозивной рефлюксной болезни при полном купировании клинической симптоматики проведение контрольной ЭГДС не обязательно. Наступление ремиссии рефлюкс-эзофагита целесообразно подтвердить эндоскопически.

46

Проведение поддерживающей терапии обязательно, поскольку без неё заболевание рецидивирует у большинства больных в течение ближайше го полугода.

Динамическое наблюдение за больным проводят для мониторинга осложнений, выявления пищевода Баррета и медикаментозного контро¬ля симптомов заболевания. Пациента следует целенаправленно расспрашивать о наличии симпто¬мов, предполагающих развитие осложнений (см. раздел «Обучение паци-ента»). При наличии этих признаков могут потребоваться консультации специалистов и дальнейшие диагностические исследования. Кишечная метаплазия эпителия служит морфологическим субстратом пищевода Баррета, который невозможно клинически отличить от нео¬сложненной ГЭРБ. Факторы риска пищевода Баррета: изжога чаще 2 раз в неделю, мужской пол, длительность симптомов более 5 лет.

При установленном диагнозе пищевода Баррета для выявления дисплазии (потенциально излечимого предракового состояния) и аденокарциномы пищевода следует ежегодно проводить эндоскопические ис¬следования с биопсией на фоне постоянной поддерживающей терапии полной дозой ингибиторов протонной помпы. При выявлении дисплазии низкой степени повторную ЭГДС с биопсией и гистологическим исследованием биоптата проводят через 6 мес. При сохранении дисплазии низкой степени повторные гистологические исследования прово¬дят ежегодно. В случае выявления дисплазии высокой степени результат гистологического исследования оценивают независимо два морфолога. При подтверждении диагноза решают вопрос об эндоскопическом или хирургическом лечении пищевода Баррета.

17. Прогноз

ГЭРБ — хроническое заболевание; у 80% пациентов возникают рецидивы после прекращения приема препаратов. Поэтому большинству пациентов необходимо длительное медикаментозное лечение. Неэрозивная рефлюксная болезнь и легкая степень рефлюкс-эзофагита имеют стабильное течение и благоприятный прогноз. Болезнь не влияет на продолжительность жизни больных, но существенно снижает ее качество в период обострения.

У пациентов с тяжелым эзофагитом могут развиваться осложнения, чаще пищеводные стриктуры или пищевод Баррета. Прогноз ухудшается при большой давности заболевания в сочетании с длительными рецидивами, при осложненных формах ГЭРБ, например, развитии пищевода Баррета из-за повышенного риска карциномы пищевода.

47

Литература

1.Алексеева О.П., Долбин И.В. Коронарный синдром Х — одна из внепищеводных масок гастроэзофагеальной рефлюксной болезни? // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол.— 2003.— № 6.— С. 33—36.

2.Арутюнов А.Г., Бурков С.Г. Гастроэзофагеальная рефлюксная бо-лезнь у пациентов пожилого и старческого возраста // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2005; 1: 31-38.

3.Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Юсупова А.О., Кожевникова М.В. Ишемическая болезнь сердца и рефлюкс-эзофагит: сложности диф-ференциального диагноза и лечения больных // РЖГГК. – 2011; 3: 4-12.

4.Бордин Д.С., Машарова А.А., Кожурина Т.С. Альгинатный тест как критерий диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // приложение Consilium medicum /гастронтерология/ - 2011;1: 5-15.

5.Внутренние болезни: Учебник для мед. вузов. - 3-е изд., испр. и доп./ Под ред. С.И. Рябова. - СПб.: СпецЛит, 2004. - 879 с.

6.Внутренние болезни: Учебник: В 2 т. / Под ред. А.И.Мартынова, Н.А.Мухина,

В.С.Моисеева, А.С.Галявича. В 2 т. 2-е изд, .испр. и доп. - - М.: ГЭОТАР – МЕД., 2006, – 1230 с.

7.Гастроэнтерология: Клинические рекомендации / Под ред. В.Т. Ивашкина. – 2-е изд., испр. и доп. – М.: ГЕОТАР-Медиа, 2009. – 208 с.

8.Голочевская В.C. Пищеводные боли: умеем ли мы их узнавать? // РЖГГК .— 2001.— Т. 16, №3.— С. 43—46.

9.Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология: Учебник для студен¬тов медицинских вузов. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - 768 с.

10.Денисов И.Н., Мовшович Б.Л. Общая врачебная практика: внут-ренние болезни – интернология. Практическое руководство. – М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001. – 496 с.

11.Звенигородская Л. А., Таранченко Ю. В. Особенности течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пожилых больных с сопутствующей ишемической болезнью сердца // Тер. архив. - 2006; 2. (Адрес страницы в Интернете http://www.medlit.ru/medrus/ta/ta060242.htm).

12.Кайбышева В.О., Трухманов А.С., Ивашкин В.Т. Гастроэзофаге-альная рефлюксная болезнь, резистентная к терапии ингибиторами протонной помпы // РЖГГК. - 2011. - Т.21. - №4. - С.4-13.

13.Калинин А.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: Методические указания. - М.: ГИУВ МО РФ, Москва. – 2004. - 40 с.

14.Комаров Ф.И., Осадчук М.А., Осадчук А.М. Практическая гастроэнтерология. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2010. - 480 с.

15.Клинические рекомендации. Стандарты ведения больных. – М.: ГЕОТАРМедиа, 2006. – 928 с.

16.Комаров Ф.И., Осадчук М.А., Осадчук А.М. Практическая гастроэнтерология. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2010. - 480 с.

17.Лазебник Л.Б., Михайлова З.Ф. Особенности фармакотерапии сочетанной патологии у пожилых больных с хронической обструктивной болезнью легких // Consilium medicum.— 2005; 12. (Адрес страницы в Интернете http://www.consiliummedicum.com/media/consilium/05_12/996.shtml).

18.Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В., Мананников И.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: эпидемиология, клинические аспекты, вопросы лечения // Справочник практического врача. - 2005; том 4, №3. (Адрес страницы в Интернете http:www.consilium-medicum.com/media/refer/05_03/23.shtml)

48

19.Левин М.Д., Троян В.В. Нормальная анатомия и физиология пи-щевода в рентгенологическом изображении и ее роль в диагностике гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Медицина. - 2006; 3. (Адрес страницы в Интернете http://medicine.belmapo.edu.by/index.php?go=page&block=3&menu=40)

20.МакНелли П.Р. Секреты гастроэнтерологии : Пер. с англ. - М. - СПб.: ЗАО

“Издательство БИНОМ”, “Невский диалект”, 1998. - 1023 с.

21.Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Н.Г., Белявцева Е.В. Длительная, комбинированная терапия ГЭРБ – путь к поддержанию должного качества жизни и гарантия от осложненного течения заболевания Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2011; 2: 11 -17.

22.Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Аникина Н.Ю. Нарушения мо-торики желудочно-кишечного тракта в терапевтической практике // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2006; 3: 11-14.

23.Осадчук М.А., Осадчук А.М., Балашов Д.В., Кветной И.М. Ре-фрактерная форма гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: клинико-эндоскопические, функциональные и морфологические критерии // РЖГГК. – 2011; 2: 30-36.

24.Пасечников В.Д., Пасечников Д.В., Гогуев Р.К. Рефрактерность к проводимой терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: определение, распространённость, причины, алгоритм диагностики и ведения больных // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2011; 2: 27 -36.

23.Пахомова И.Г. Терапевтические возможности коррекции ос-новных клинических проявлений хронического панкреатита, со-четающегося с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // приложение Consilium medicum /гастронтерология/ - 2011;1: 16-21.

25.Распространенность и клинические аспекты пищевода Баррета в Республике Хакасия / Буторин Н.Н., Ржавичева О.С., Хоменко О.В. и др. - // РЖГГК. – 2010; 5: 16—21.

26.Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Рук.-во для практикующих врачей / В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина и др.; Под общ. ред. В.Т. Ивашкина. - М.: Литтерра, 2003. - 1046 с. - (Рациональная фармакотера¬пия: Сер. рук. для практикующих врачей; Т. 4).

27.Фадеенко Г.Д. Внепищеводные проявления гастроэзофагеаль-ной рефлюксной болезни: как их распознать? // Сучасна гастроентерологія. - 2004; 3: 12—17.

28.Симон А. Патогенетическая роль соляной кислоты при гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни // РЖГГК. - 2008; 2: 55—59.

29.Старостин Б.Д. Оптимизация лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // РЖГГК. - 2007; 4: 4—10.

30.Тинсли Р. Харрисон. Внутренние болезни /Тинсли Р. Харри-сон. В 2 т. – М.:

«Практика», 2002. – 1507 с.

31.Троян В.В. Патогенез гастроэзофагеальной рефлюксной болезни// БМЖ. - 2004; 2 (8) (Адрес страницы в Интернете http://bsmu.by/bmm/02.2004/6.html)

32.Усик С.Ф., Осадчук М.А., Калинин А.В. Клинико-эндоскопические и морфофункциональные показатели в оценке течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в различных возрастных группах // РЖГГК . - 2006; 3: 17-22.

33.Шептулин А.А. Cовременные возможности и перспективы лечения резистентных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // РЖГГК. – 2010; 6: 81-85.

34.Шептулин А.А., Визе-Хрипунова М.А. Гастроэзофагеальная ре-флюксная болезнь и функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта: есть ли какая-то связь? // РЖГГК. - 2010. - Т.20. - №4. - С.44-48.

35.Шептулин А.А., Киприанис В.А. Современные возможности применения

49