2 курс / Биохимия / Повышение АЛТ АСТ 2017 AAFP

УМЕРЕННОЕ ПОВЫШЕНИЕ УРОВНЕЙ ПЕЧЕНОЧНЫХ ТРАНСАМИНАЗ: ПРИЧИНЫ И ПЛАН ОБСЛЕДОВАНИЯ

Mildly Elevated Liver Transaminase Levels: Causes and Evaluation

Robert C. Oh, MD, MPH, Martin Army Community Hospital, Fort Benning, Georgia; Thomas R. Hustead, MD, Hardin Memorial Health, Elizabethtown, Kentucky; Syed M. Ali, MD, Fort Belvoir Community Hospital, Fort Belvoir, Virginia; Matthew W. Pantsari, MD, Gastroenterology Consultants of Augusta, Augusta, Georgia

Am Fam Physician. 2017 Dec 1; 96 (11) : 709-715 http://www.aafp.org/afp/2017/1201/p709.html

Врачи первичной медицинской помощи часто сталкиваются с умеренным повышением (менее чем в пять раз выше нормы) уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы. Уровень трансаминаз повышен приблизительно у 10% населения США. Подход к диагностике заболеваний, вызывающих бессимптомное повышение трансаминаз, основанный на их распространенности, помогает врачам выявлять частые и серьезные заболевания печени. Самыми частыми причинами повышения уровня трансаминаз являются неалкогольная жировая болезнь печени и алкогольная болезнь печени. Менее распространены лекарственное поражение печени, гепатит В и С и наследственный гемохроматоз. Редкими причинами являются дефицит альфа1антитрипсина, аутоиммунный гепатит и болезнь Вильсона. Внепеченочные патологические процессы, такие как заболевания щитовидной железы, целиакия, гемолиз и заболевания мышц также ассоциируются с умеренным повышением уровня трансаминаз. В план первичной диагностики должно быть включено обследование для обнаружения метаболического синдрома и резистентности к инсулину (т.е. окружность талии, артериальное давление, уровень липидов натощак и глюкозы крови или НА1С); общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов; определение уровня альбумина, железа, железосвязывающей способности сыворотки и уровня ферритина в сыворотке; определение антител к гепатиту С и поверхностного антигена гепатита В. Шкала фиброза неалкогольной жировой болезни печени и индекс «Алкогольная болезнь печени/неалкогольная жировая болезнь печени» могут оказаться полезными при обследовании пациентов с умеренно повышенными уровнями трансаминаз. Если результаты обследования соответствуют неалкогольной жировой болезни печени и не настораживают в отношении других возможных причин, адекватным является пробный курс корректировки образа жизни пациента. Если, несмотря на изменение образа жизни, повышение уровней трансаминаз сохраняется, необходимо провести УЗИ печени и провести следующий этап диагностики для обнаружения редких заболеваний.

Умеренным считается бессимптомное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) менее чем в пять раз превышающее верхнее значение нормы. Пациенты с таким повышением часто попадают в поле зрения врачей первичной помощи. Повышение уровня трансаминаз встречается приблизительно у 10% населения, при этом только у 5% пациентов с таким повышением имеются серьезные заболевания печени.1,2 Понимание эпидемиологии заболеваний, вызывающих бессимптомное повышение трансаминаз, помогает выработать правильный план обследования.3-6 Повышение

1

уровня трансаминаз более чем в пять раз требует немедленного обследования6, описание которого выходит за рамки данной статьи.

ЧТО НОВОГО В ДАННОЙ СТАТЬЕ

Шкала фиброза НАЖБП* представляет собой калькулятор, использующий клинические данные для прогнозирования риска и осложнений, связанных с патологией печени, а также смерти в случае прогрессирования заболевания. Пациентов с высоким результатом по шкале фиброза НАЖБП, повышенным риском прогрессирования или сопутствующим хроническим заболеванием печени необходимо направлять на консультацию к гастроэнтерологу.

В продолжавшемся два года проспективном исследовании (Великобритания), включавшем приблизительно 1300 амбулаторных пациентов с патологическими уровнями трансаминаз, после исключения пациентов с жировой болезнью печени (38% пациентов), серьезное заболевание печени было обнаружено у менее чем 5% пациентов, и только у 17 пациентов (1,3%) было тяжелое заболевание печени, требующее экстренного вмешательства.

* НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени

Практические рекомендации

А = последовательное, хорошего качества ориентированное на пациента доказательство; В = непоследовательное или ограниченного качества ориентированное на пациента доказательство; С = консенсус, ориентированное на течение заболевание доказательство, мнение экспертов или серия случаев. Более полная информация о системе рейтинга доказательств SORT на сайте http://www.aafp.org/afpsort.

Причины повышения уровней печеночных трансаминаз

При разрушении печеночных клеток высвобождаются АЛТ и АСТ. Обычно повышение уровня АЛТ более специфично для поражения печени, а повышение АСТ может иметь в

2

НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени.

* - определение уровня антинуклеарных антител проводится часто, хотя обладает невысокой чувствительностью и специфичностью.

Адаптировано с разрешения из Oh RC, Hustead TR. Causes and evaluation of mildly elevated liver transaminase levels. Am Fam Physician. 2011;84(9):1004.

ЧАСТО ВСТРЕЧАЮЩИЕСЯ ПРИЧИНЫ ПЕЧЕНОЧНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Неалкогольная жировая болезнь печени. В систематическом обзоре было обнаружено, что НАЖБП является самой частой причиной бессимптомного повышения уровней трансаминаз (25% - 51% пациентов с повышенным уровнем АЛТ или АСТ, в зависимости от исследуемой популяции).1,10 НАЖБП подразделяется на два подтипа. К первому относится неалкогольная жировая печень, называемая печеночным стеатозом без воспаления. Второй, более тяжелый подтип, представляет собой неалкогольный стеатогепатит, для которого характерны поражение гепатоцитов с баллонной дистрофией, воспаление и, в случаях тяжелого течения заболевания, фиброз.10 Обычно неалкогольная жировая болезнь печени является доброкачественным процессом и успешно лечится с помощью изменения образа жизни (Таблица 211-14), в то время как у пациентов с неалкогольным воспалительным процессом в печени (стеатогепатитом) повышен риск прогрессирования в цирроз или гепатоцеллюлярную карциному. Распространенность стеатогепатита во взрослой популяции составляет приблизительно 3-5%.10

4

Таким образом врач сталкивается со сложной задачей выявить пациентов с НАЖБП, у которых повышен риск прогрессирования заболевания.

Так как существует связь между метаболическим синдромом и НАЖБП, второе состояние надо заподозрить в первую очередь у пациентов с большой окружностью талии, повышенным артериальным давлением, высоким уровнем триглицеридов в сыворотке, низким уровнем липопротеинов высокой плотности и/или резистентностью к инсулину.11 Сахарный диабет 2 типа является независимым фактором риска развития НАЖБП и повышает риск возникновения неалкогольного стеатогепатита.15 У пациентов без серьезного алкогольного анамнеза (ежедневное употребление менее 30 г для мужчин и менее 20 г для женщин; 14 грамм алкоголя эквиваленты одной стандартной дозе: 12 унций пива [5% алкоголя], 5 унций вина [12% алкоголя] или 1,5 унции 40% алкогольного напитка)16 и без подтвержденных первичных или сопутствующих заболеваний печени ожирение печени, обнаруженное с помощью визуализирующего метода, убедительно говорит в пользу НАЖБП. УЗИ является предпочтительным визуализирующим методом первичной диагностики ожирения печени,6,11,17 но с помощью этого метода невозможно отличить НАЖБП от неалкогольного стеатогепатита.

Таблица 2. Изменение образа жизни пациентов с НАЖБП

НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени * - средняя активность упражнений: от трех до шести метаболических эквивалента упражнений

(например, медленный бег, быстрая ходьба, работа в саду); энергичные упражнения: более шести метаболических эквивалентов упражнений (например, бег, быстрая езда на велосипеде, быстрое плавание).

† - 14 грамм алкоголя эквиваленты одной стандартной дозе: 12 унций пива (5% алкоголя), 5 унций вина (12% алкоголя) или 1,5 унции 40% алкогольного напитка.

Информация из ссылок 11-14

5

Принимая во внимание вариабельность прогноза НАЖБП, очень важно своевременно выявить пациентов с повышенным риском тяжелого варианта течения заболевания. Было продемонстрировано, что фибротические изменения ткани печени являются самыми надежными признаками, предсказывающими прогрессирование заболевания.18 Фиброз чаще встречается у пациентов старше 50 лет.15 Разработаны несколько клинических тестов, помогающих идентифицировать пациентов с фиброзом, не прибегая к биопсии печени. В шкале диагностики фиброза при НАЖБП (Таблица 3) используются клинические данные, помогающие предсказать риск осложнений, связанных с поражением печени, и смерти в случае прогрессирования заболевания.19 Пациенты с большим количеством баллов по шкале фиброза НАЖБП, повышенным риском прогрессирования или сопутствующим хроническим заболеванием печени должны быть направлены на консультацию к гастроэнтерологу.10 Вибрационная контролируемая транзиентная эластография является неинвазивным методом оценки фиброза печени и помогает идентифицировать пациентов, нуждающихся в биопсии печени. Однако использование этого метода может быть ограничено квалификацией проводящего процедуру специалиста и быть малоинформативным у пациентов с повышенным индексом массы тела.20

Алкогольная болезнь печени. Избыточное употребление алкоголя является самой важной причиной связанных с патологией печени смертей в западных странах.21 Алкогольная болезнь печени и НАЖБП имеют много общего в клинических проявлениях и гистопатологии.22 Если по данным анамнеза невозможно четко отличить эти заболевания, то это можно сделать с помощью индекса Алкогольная болезнь печени/НАЖБП (Таблица 3). Данный индекс отличает указанные заболевания на основании уровней АЛТ, АСТ, среднего объема эритроцита (MCV) роста, веса, пола пациента. Отношение правдоподобия положительного результата [LR+] этого

6

индекса составляет 12, отношение правдоподобия отрицательного результата [LR-] = 0,07, и он был валидизирован в нескольких разнородных популяциях.22-24

НЕЧАСТЫЕ ПРИЧИНЫ ПЕЧЕНОЧНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Индуцированное лекарствами поражение печени. Истинная частота вызванной лекарствами патологии печени неизвестна и, вероятно, регистрируются не все случаи ее возникновения. Предположительно эта патология возникает в 19,1 случаях на 100 000 человек в год.25 Для выявления индуцированного лекарствами поражения печени требуется собрать информацию обо всех принимаемых пациентом лекарствах, назначенных врачом или приобретенных пациентом без рецепта, включая биологически активные добавки. Применение биологически активных добавок постоянно растет, и в настоящее время эти вещества являются причиной 9% всех индуцированных лекарствами поражений печени.25 Другим препаратом, часто вызывающим поражение печени при использовании в терапевтических дозах, является ацетаминофен (парацетамол).26,27 Лекарственные средства, прием которых часто ассоциируется с патологией печени, перечислены в Таблице 4.25,28 Национальный Институт диабета, заболеваний пищеварительной системы и почек совместно с Национальной медицинской библиотекой разработали специальный ресурс для сбора клинической информации об индуцированной лекарствами патологии печени – Liver-Tox (http://www.livertox.nih.gov).

Таблица 4. Препараты часто вызывающие повышение уровней печеночных трансаминаз

Поражения печени, вызванные приемом статинов, встречаются редко.29 Основываясь на недостатке доказательств связи статинов с повышением уровней трансаминаз, Американская администрация по контролю качества продуктов питания и лекарств (U.S. Food

7

and Drug Administration) рекомендует измерять уровень АЛТ и АСТ только перед началом терапии статинами и не рекомендует рутинный мониторинг за состоянием печени у принимающих статины пациентов.29 Однако врачи должны оценить необходимость обследования таких пациентов, если имеется подозрение в отношении индуцированного лекарствами поражения печени или других заболеваний этого органа. Безопасность статинов также была продемонстрирована у пациентов со стабильно протекающими хроническими заболеваниями печени, такими как НАЖБП и гепатит С.25

Вирусный гепатит. Гепатиты В и С являются одной из причин умеренного повышения уровня трансаминаз.1 В Соединенных Штатах приблизительно 3,5 миллиона человек страдают хроническим гепатитом С и почти 2,2 миллиона гепатитом В.30 Рабочая группа по профилактике заболеваний (U.S. Preventive Services Task Force) рекомендует проведение скрининга поверхностного антигена гепатита В и антител к вирусу гепатита С у пациентов из групп высокого риска.31,32

Наследственный гемохроматоз. Наследственный гемохроматоз является аутосомно рецессивным наследуемым заболеванием, приводящим к увеличению всасывания железа в кишечнике и выделению тканевыми макрофагами. Классическая мутация, ответственная за развитие этого заболевания, часто встречается у выходцев из стран кавказского региона, проживающих в странах северной Европы – у одного из 150-250 человек. Тяжелая перегрузка железом при наследственном гемохроматозе фенотипически проявляется не более чем у 10% пациентов с соответствующим генотипом.33,34

Легкое, бессимптомное повышение уровня печеночных ферментов может возникать потому, что железо само по себе не вызывает выраженного воспалительного ответа в печени. Для исключения наследственного гемохроматоза в качестве причины повышения уровня трансаминаз проводится определение степени насыщения трансферрина и уровня ферритина. Насыщение трансферрина более 45% и уровень ферритина более 250-300 нг/мл у мужчин или более 200 нг/мл у женщин являются показаниями для генетического исследования HFE-гена.33 Более высокие пороговые значения для трансферрина (более 60% у мужчин и более 50% у женщин) указывают на наличие наследственного гемохроматоза с 95% точностью.35 В 80-85% случаев за возникновение гемохроматоза отвечает гомозиготная мутация C282Y.33

РЕДКИЕ СЛУЧАИ

Дефицит альфа1-антитрипсина. Дефицит альфа1-антитрипсина генетически обусловленная аномалия, являющаяся причиной хронических заболеваний легких и печени. Встречается приблизительно у одного из 3 000-5 000 человек, из них диагностируется только в 10% случаев.36 Отложение в печени патологического протеина альфа1-антитрипсина вызывает прогрессирующее поражение гепатоцитов. Хотя известны более 100 вариантов мутации гена альфа1-антитрипсина, более чем в 95% случаев клинические проявления этой мутации бывают у ZZ гомозиготных носителей. В этом случае речь идет о так называемом PiZZ генотипе.37,38 Дефицит альфа1-антрипсина следует заподозрить у пациентов с рано возникшей эмфиземой, повышенным уровнем печеночных ферментов или при выявлении клинических признаков заболевания печени неустановленной этиологии. Диагностика должна начинаться с

8

определения уровня альфа1-антитрипсина в сыворотке. Если его концентрация значительно снижена, следует продолжить обследование, определив фенотип протеина или генотип для обнаружения PiZZ-варианта.36

Аутоиммунной гепатит. Распространенность аутоиммунного гепатита составляет 1117 случаев на 100 000 человек.39 Это заболевание встречается чаще у молодых женщин и сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями. Гипергаммаглобулинемия часто обнаруживается у пациентов с аутоиммунным гепатитом, концентрация общего иммуноглобулина G в таких случаях обычно увеличивается в 1,2-3 раза выше нормы.40 Поэтому электрофорез белков сыворотки является высокочувствительным методом диагностики аутоимунного гепатита, исключающего это заболевание при нормальном результате. Широко назначаемый анализ для обнаружения антинуклеарных антител обладает более низкими чувствительностью и специфичностью.41 Кроме этого лабораторные тесты могут включать в себя антитела к гладкой мускулатуре и антитела 1 типа к микросомам печени/почек.39

Болезнь Вильсона. Это заболевание является редким наследственным заболеванием, наследуемым аутосомно рецессивно, которое встречается у одного человека на 30 000 населения и проявляется неэффективным метаболизмом меди. Обычно это заболевание возникает у восточных европейцев моложе 35 летнего возраста.42 О болезни Вильсона заставляют задуматься кольца Кайзера-Фляйшера (отложения меди вокруг роговой оболочки) и нейропсихиатрические симптомы. Лабораторное обследование должно начинаться с определения концентрации церулоплазмина в сыворотке.42 Если уровень церулоплазмина низкий, то следующий этап обследования должен включать в себя определение концентрации меди в суточной моче, генетическое исследование и биопсию печени.

Внепеченочные причины. Некоторые внепеченочные заболевания, проявляющиеся бессимптомным повышением трансаминаз, могут быть выявлены на основании клинической картины.6 Например, известна связь повышения уровня трансаминаз с заболеваниями щитовидной железы и целиакией.4 Если имеет место соответствующая клиническая картина, то можно предположить наличие гемолиза или интенсивной физической нагрузки.7 Рабдомиолиз и полимиозит являются маловероятными причинами, однако несмотря на это у пациентов с сильными мышечными болями нужно определить концентрацию в крови креатинкиназы и альдолазы.

РЕКОМЕНДУЕМЫЙ ПЛАН ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ

В Великобритании провели большое проспективное двухлетнее исследование для установления причин патологического изменения уровня трансаминаз и печеночных проб, в которое вошли почти 1300 амбулаторных пациентов.43 Каждому участнику исследования проводилось лабораторное обследование и УЗИ печени. После исключения НАЖБП (обнаружена у 38% обследованных), серьезная патология печени была выявлена менее чем у 5% пациентов. Только у 17 (1,3%) из 1 300 пациентов имелась требовавшая экстренного вмешательства серьезная патология печени: 13 случаев вирусного гепатита (1%) и четыре случая наследственного гемохроматоза (0,3%). Обращало на себя внимание, что повторное проведение лабораторного анализа было нецелесообразным, так как в 84% случаев в

9

проведенном через один месяц анализе результаты оставались патологическими, а в 75% случаев результаты оставались патологическими через два года. На основании результатов этого исследования и с учетом действующих Руководств был сформирован алгоритм обследования пациентов с умеренно повышенными уровнями трансаминаз в условиях первичной медицинской помощи (Рисунок 1).3-6,43

Бессимптомное, умеренное (менее чем в пять раз выше нормы) повышение АЛТ и АСТ. Изучение анамнеза и врачебный осмотр направлены на поиск частых (НАЖБП, алкогольная болезнь печени) и нечастных причин (вызванная лекарствами патология печени, вирусный гепатит, наследственный гемохроматоз).

Лабораторное обследование (например, уровень липидов натощак, уровень глюкозы [или А1С], поверхностный антиген гепатита В и антитела к гепатиту С, уровень железа в сыворотке, общая железосвязывающая способность сыворотки, уровень ферритина, уровень альбумина, клеточный состав крови, включая подсчет тромбоцитов).

Изменение образа жизни (Таблица 2)

Рисунок 1. Алгоритм ведения пациентов с умеренно повышенными уровнями печеночных трансаминаз. Информация из ссылок 3-6 и 43

10