Содержание
1. Основные сведения об источниках и экскреции аммиака из организма
2. Механизм токсического действия аммиака
3. Связывание (обезвреживание) аммиака
4. Орнитиновый цикл
5. Гипераммониемия: причины и проявления
ИНТЕНСИВ: МЕТАБОЛИЗМ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ
ВЕБИНАР 4: Метаболизм аммиака
1
Основные сведения об источниках и экскреции аммиака из организма.
Источники аммиака в организме
Дезаминирование |
Дезаминирование |
Дезаминирование |
Гниение белков |
||
аминокислот |
биогенных аминов |
нуклеотидов |
образуется в результате |
||
|
|
|
|
||
катаболизм аминокислот |
происходит при участии |
|
действия бактериальных |
||
|
моноаминоксидаз и |
|
ферментов на пищевые |
||
|
диаминоксидаз с |
|
белки и затем поступает в |
||
|
образованием |
|
кровь воротной вены. В |
||
|
соответствующих |
|
печени задерживается |
||
|
альдегидов, а затем кислот |
|
большее количество |
||
|
|
|
|
аммиака, поэтому его |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
концентрация в крови |
|
|
Где? |
|
|||
|
|
воротной вены больше, чем в |
|||
|
|
|
|
||
|
микросомы печени |
|
общем кровотоке |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Где? |
|
|
|
|
|
в кишечнике |
|
2
Концентрация аммиака в плазме в норме – 0,4-0,7 мг/л (25-40 мкмоль/л).
Повышение концентрации аммиака в плазме выше нормы – гипераммониемия.
В жидкой среде (плазма крови) до 99% аммиака протонируется и превращается в катион аммония NH4+
Невозможность проникновения NH4+ в клетки, так как цитоплазматическая мембрана для него практически не проницаема
Основные источники аммиака в организме.
|
Источник |
|
|
Процесс |
|
|
Фермент |
|
|
Локализация процесса |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Непрямое дезаминирование (основной путь |
|
|
Аминотрансферазы (ПФ) |
|
|
Все ткани |
|
|
|
|
|
дезаминирования аминокислот) |
|
|
Глутаматдегидрогеназа (NAD+) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Аминокислоты |
|
|
Окислительное дезаминирования глутамата |
|
Глутаматдегидрогеназа (NAD+) |
|
Все ткани |
|||
|
|
|
|
Неокислительное дезаминирование |
|
|
Гистидаза, серин-, |
|
|
Преимущественно печень |
|
|
|
|
|
гистидина, серина и треонина |
|
|
треониндегидратазы (ПФ) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Биогенные амины |
|
|
Окислительное дезаминирование |
|
|
Аминооксидазы (FAD) |
|
|
Все ткани |
|
|
|
|
(путь инактивации биогенных аминов) |
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
АМФ |
|
|
Гидролитическое дезаминирование |
|
|
АМФ-дезаминаза |
|
|
Интенсивно работающие |
|
|
|
|
|
|
|
|
мышцы |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Аммиак выводится почками в виде конечных продуктов азотистого обмена
мочевина |
аммонийные соли |
синтезируется в печени |
образуются в почках |
3
Механизм токсического действия аммиака.
1
Проникновения аммиака через цитоплазматическую мембрану клеток
Проникновение в митохондрии
Сдвиг глутаматдегидрогеназной реакции в сторону образования глутамата
Снижение концентрации а-кетоглутарата
Недостаточность а-кетоглутарата |
Угнетение трансаминирования аминокислот |
Снижение активности ЦТК |
Угнетение процесса синтеза из аминокислот |
|
нейромедиаторов (ацетилхолина, дофамина и т.д.) |
Гипоэнергетическое состояние |
|
Ускорение реакции синтеза оксалоацетата из |
|
пирувата (пируваткарбоксилазная реакция) |
|
Интенсивное потребление СО2 и АТФ в клетке |
|
Усугубление гипоэнергетического состояния |
|
4
2
Гипераммониемия
Сдвиг рН плазмы в щелочную сторону
Развитие алкалоза
Увеличение сродства гемоглобина к О2
Гипоксия тканей, накопление СО2
Гипоэнергетическое состояние (в первую очередь страдает нервная система)
5
3
Гипераммониемия
Стимуляция синтеза глутамина из глутамата в нервной ткани (глутаминсинтетазная реакция)
Накопление глутамина в цитоплазме клеток нейроглии
Повышение осмотического давления цитоплазмы
Набухание астроцитов
Развитие отека головного мозга
4
Гипераммониемия
Стимуляция синтеза глутамина из глутамата в нервной ткани (глутаминсинтетазная реакция)
Снижение концентрации глутамата (важный медиатор ЦНС)
6
5
Гипераммониемия
Стимуляция синтеза глутамина из глутамата в нервной ткани (глутаминсинтетазная реакция)
Угнетение синтеза ГАМК
Нарушение проведения нервных импульсов
6
Гипераммониемия
Нарушение трансмембранного переноса одновалентных катионов Na+ и К+ за счет конкуренции с ними за ионные каналы
Нарушение проведения нервных импульсов
|
Симптомы гипераммониемии |
||
• |
тремор |
• |
головокружение |
• |
нечленораздельная речь |
• |
судорожные припадки |
• |
тошнота |
• |
потеря сознания |
• |
в тяжелых случаях – кома |
• |
рвота |
с летальным исходом
7
Связывание (обезвреживание) аммиака.
Реакции обезвреживания аммиака – реакции, в результате которых происходит связывание аммиака с образованием нетоксичных соединений, которые выводятся из организма с мочой.
Орнитиновый цикл и образование аммонийных солей в почках – вторичное (окончательное) обезвреживание аммиака, идущее с образованием продуктов, выделяющихся из организма с мочой, остальное – первичное (временное) устранение аммиака.
Реакции обезвреживания аммиака
синтез глутамина под действием глутаминсинтетазы универсальная реакция обезвреживания аммиака
синтез аспарагина под действием аспарагинсинтетазы
глюкозо-аланиновый цикл
синтез мочевины
орнитиновый цикл
восстановительное аминирование а-кетоглутарата под действием глутаматдегидрогеназы
Синтез глутамина под действием глутаминсинтетазы
Синтез глутамина под действием глутаминситетазы – основная реакция обезвреживания аммиака, протекающая во всех тканях организма.
8
Аллостерические
ингибиторы глутаминсинтетазы
•АМФ
•глюкозо-6-фосфат
•глицин
•аланин
•гистидин
мышцы
Локализация глутаминсинтетазы |
Кофактор глутаминсинтетазы |
митохондрии клеток |
ионы Mg2+ |
Основные ткани-поставщики глутамина: |
|
мозг |
печень |
После синтеза глутамина, под действием глутаминсинтетазы, происходит его транспорт в:
почки клетки кишечника
9
Метаболизм глутамина в клетках кишечника
Гидролиз глутамина под действием глутаминазы
Образование NH3 и глутамата
NH3 |
глутамат |
5% удаляется в составе фекалий, 5% с кровью |
трансаминирование глутамата с пируватом |
воротной вены транспортируется в печень, 90% с |
под действием АЛТ |
кровотоком доставляется в почки и экскретируется с |
|
мочой в виде аммонийных солей |
образование аланина |
|
|
|
транспорт аланина с кровью воротной вены в печень |
|
метаболизм аланина в печени |