Реакции обезвреживания индола и скатола:
Биотрансформация лекарств в печени
Лекарства либо выводятся из организма в неизмененном виде, либо подвергаются химической модификации.
В результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти:
1)инактивация лекарственных в-в, т.е. снижение их фармакологической активности
(фенобарбитал, нитриты, эфедрин и др.)
2)повышение активности лекарственных в-в (ловастатин, метилдофа, норморфин и др.)
3)образование токсических метаболитов
(фенацетин, сульфаниламиды)
Инактивация лекарственных в-в (как и ксенобиотиков) происходит в 1 или в 2 фазы.
Примеры инактивации лекарственных в-в:
Аспирин (ацетилсалициловая кислота) сначала гидролизуется и превращается в салициловую кислоту, которая конъюгирует с УДФ-глюкуронатом:
Сульфаниламиды (альбуцид, сульгин, сульфаметоксазол) инактивируются в результате реакций ацетилирования:
Реакции инактивации аспирина:
Инактивация сульфаниламидов:
Пример повышения активности лекарственных в-в:
Превращение имипрамина в более активное в-во – дезметилимипрамин:
Дозы некоторых лекарств при частом приеме необходимо увеличивать, так как их действие на организм ослабляется.
Это происходит потому, что эти лекарства, как и другие чужеродные соединения, индуцируют синтез ферментов СМО и реакций конъюгации.
На этой особенности основано привыкание к лекарствам и некоторым ядам.
("Эффект Митридата")
Аналогичное действие вызывает и этанол.
Поэтому, в состоянии алкогольного опьянения существенно снижается эффективность многих лекарственных в-в.
Химический канцерогенез
В основе химического канцерогенеза – повреждения ДНК под действием химических канцерогенов.
! Химические канцерогены способствуют превращению протоонкогена в онкоген.
Протоонкоген – ген, содержащий информацию о белке, регулирующем нормальную пролиферацию клеток, и способный в результате изменения структуры превращаться в онкоген.
Известно несколько сотен протоонкогенов, мутации в которых могут привести к превращению нормальной клетки в опухолевую.
Онкоген – ген, экспрессия которого приводит к неконтролируемой пролиферации клеток.
Для превращения протоонгкогена в онкоген требуются определенные изменения в его регуляторной или структурной части.
Многие в-ва, попадающие в организм, являются проканцерогенами.
Они превращаются в канцерогены в ходе «обезвреживания» в печени.
Некоторые химические проканцерогены:
Класс соединений |
Представители |
Источники |
|
|
|
Полициклические |
Бензантрацен, |
Выхлопные газы, продукты |
углеводороды |
метилхолантрен, |
горения, сигаретный дым, |
|
диметилбензантрацен |
коксохимическое |
|
|
производство |
Ароматические |
Метиламинобензол, |
Производство красителей |
амины |
нафтиламин |
|
|
|
|
Диоксины |
Тетрахлорбензодиоксин |
Производство дефолиантов |
|
|
и ростовых веществ, |
|
|
целлюлозно-бумажная |
|
|
промышленность, |
|
|
хлорирование воды, |
|
|
горящие свалки |
Микотоксины |
Афлатоксин В1 |
Плесневые грибы |
|
|
|
Нитрозамины |
Диметилнитрозоамин, |
Образуются при |
|
диэтилнитрозоамин |
употреблении |
|
|
нитратсодержащих |
|
|
продуктов |
Примеры канцерогенных в-в:
1) Ароматические амины.
Используются в производстве анилиновых красителей и резиновой промышленности.
Активный канцероген 2-амино-1-нафтол вызывает рак мочевого пузыря.
2) Полициклические углеводороды (ПУ). Яркий представитель - бензантрацен.
Содержится в выхлопных газах и сигаретном дыме.
Активный канцероген: эпоксид бензантрацена. Может вызвать рак легких, печени и желудка.
Эпоксиды обладают высокой химической активностью.
Они могут участвовать в реакциях неферментативного алкилирования ДНК, РНК и белков, что может способствовать перерождению нормальной клетки в опухолевую.
3) Микотоксины.
Типичные представители: Афлатоксины – метаболиты некоторых видов плесени.
Образуются при неправильном хранении зерна, круп, орехов.
Яркий представитель – Афлатоксин B1:
Активный канцероген Эпоксид Афлатоксина B1 вызывает рак печени.
4) Канцерогены неорганической природы: Нитраты в высокой концентрации.
Нитраты и особенно нитриты – сильные окислители:
Они могут повреждать ДНК, окислять многие гемопротеины (Hb, цитохромы и т.п.).
В организме из HNO2 и вторичных аминов образуются нитрозамины R2N–N=O, которые являются сильными мутагенами, вызывающими алкилирование азотистых оснований ДНК.